楊倩倩,劉德成,關(guān) 微,劉 懿

0 引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)是目前全球最主要的致盲性眼病之一[1]。其中濕性ARMD是以脈絡(luò)膜新生血管的形成為主要病理特征[2-3]。目前臨床上將抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物作為治療濕性ARMD的一線藥物[4],但仍有一部分患者多次抗VEGF重復(fù)注射同一類藥物治療后,反應(yīng)不佳,出現(xiàn)視力喪失[5],即難治性ARMD。我們2018-06/2020-05對(duì)雷珠單抗治療ARMD應(yīng)答不良的患者轉(zhuǎn)換用藥,阿柏西普玻璃體內(nèi)注射及曲安奈德筋膜下注射聯(lián)合治療濕性ARMD,其安全性和療效臨床分析,報(bào)告如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象難治性ARMD 60例60眼均為玻璃體注射雷珠單抗注射液后治療效果不佳者(治療效果不佳的指標(biāo):初始治療無(wú)應(yīng)答或反應(yīng)差,初始治療有效停藥后復(fù)發(fā),或者開(kāi)始治療有效維持期間又反復(fù),開(kāi)始治療無(wú)應(yīng)答是經(jīng)過(guò)3針雷珠單抗治療后,OCT上皮視網(wǎng)膜滲出液無(wú)明顯吸收,最佳矯正視力(BCVA)無(wú)改變。開(kāi)始反應(yīng)較差者是視網(wǎng)膜滲出液與BCVA均暫時(shí)改善,但最后滲出液未完全吸收,BCVA無(wú)明顯提高,還有部分患者經(jīng)過(guò)雷珠單抗治療后視網(wǎng)膜下滲出液吸收,BCVA明顯提高,中斷治療后或維持治療期間病情又復(fù)發(fā))。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥50歲;(2)OCT顯示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜層間囊樣水腫或視網(wǎng)膜下積液等ARMD表現(xiàn);(3)病史≥6mo且1mo內(nèi)未接受抗VEGF藥物治療;(4)前6mo內(nèi)玻璃體注射雷珠單抗注射液治療≥4次;(5)抗VEGF治療期間持續(xù)性存在黃斑囊樣水腫和(或)視網(wǎng)膜下積液。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往就診史不詳;(2)屈光介質(zhì)不清晰,影響眼底檢查者;(3)患者伴有視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病視網(wǎng)膜病變或其他原因所致的視力下降的疾病;(4)治療前6mo內(nèi)或治療后隨訪期間接受眼底視網(wǎng)膜光凝治療者;(5)臨床病歷資料不完整者;(6)腎功能異常者。按單雙日就診分組:阿柏西普對(duì)照組及阿柏西普聯(lián)合曲安奈德觀察組各30例30眼。其中男28例28眼,女32例32眼;年齡51～76(平均65.25±9.48)歲,平均病史10.12±4.42a。兩組患者性別、年齡、眼壓、治療前BCVA(LogMAR)、黃斑中心凹厚度(CMT)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,經(jīng)鄭州市第七人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),所有患者均獲知情同意并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

表1 兩組濕性年齡相關(guān)性黃斑變性患者基本情況

1.2 方法

1.2.1 觀察組治療方法后部眼球筋膜下注射曲安奈德聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射阿柏西普,常規(guī)皮膚消毒后,鹽酸丙美卡因滴眼液滴眼3次后,在顳下方穹窿部結(jié)膜下做小切口,約1mm,暴露出鞏膜。用自備弧形沖洗針緊貼鞏膜壁進(jìn)入眼球筋膜下約16mm處,將去除賦形劑的40mg/mL曲安奈德緩慢注射。而后用5%聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊消毒后進(jìn)行3次皮膚消毒,然后用5%聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊消毒。有晶狀體眼注射部位在角膜緣后3.5～4.0mm,無(wú)晶狀體眼或人工晶狀體眼注射部位在角膜緣后3.0～3.5mm。注入深度至5～6mm,注入0.05mL阿柏西普后。無(wú)菌棉簽按壓30s,涂抗生素眼膏,遮蓋無(wú)菌敷料。術(shù)后左氧氟沙星滴眼液滴眼1～2wk。術(shù)后每日行裂隙燈檢查觀察前房情況及眼壓測(cè)量。

1.2.2 對(duì)照組治療方法對(duì)照組玻璃體注射阿柏西普方法同觀察組玻璃體注藥部分。

1.2.3 觀察指標(biāo)兩組患者藥物注射前和分別給予單純阿柏西普眼內(nèi)注射和阿柏西普聯(lián)合曲安奈德筋膜下注射3次后1、3、6mo檢查BCVA(LogMAR)、CMT、眼壓測(cè)量。

2 結(jié)果

2.1BCVA 兩組治療前后各時(shí)間點(diǎn)BCVA比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=7976.93、F組間=314.51、F時(shí)間×組間=358.15,均P=0.0001)。兩組治療后各時(shí)間點(diǎn)BCVA均較治療前明顯提高,且觀察組效果優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)BCVA比較

2.2CMT 兩組治療前后各時(shí)間點(diǎn)CMT比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=2913.38、F組間=118.22、F時(shí)間×組間=65.56,均P=0.0001)。治療后1、3、6mo,對(duì)照組和觀察組CMT值均低于治療前,且觀察組效果優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表3)。

表3 兩組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)CMT的比較

2.3 眼壓兩組治療前后各時(shí)間點(diǎn)眼壓比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=2913.38、F組間=118.22、F時(shí)間×組間=880.21,均P=0.0001)。治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組眼壓比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4。治療后1mo,觀察組眼壓較治療前有明顯升高,且仍在正常范圍內(nèi)。

表4 兩組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)眼壓的比較

3 討論

濕性ARMD又稱新生血管性ARMD,其發(fā)病機(jī)制是在VEGF的參與下,黃斑區(qū)出現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管,而后突破玻璃膜,引起視網(wǎng)膜出血、滲出,最終導(dǎo)致黃斑中央視力喪失[6]。治療方法主要包括抗VEGF藥物玻璃體內(nèi)注射、視網(wǎng)膜激光光凝、光動(dòng)療法(PDT)等,其中抗VEGF藥物雷珠單抗是一線治療方案[7]。雷珠單抗是由VEGF-A異構(gòu)體抗體片段與單克隆抗體結(jié)合形成的血管生成抑制劑,通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂使VEGF失活,有減少新生血管滲漏、減輕黃斑水腫、改善視力等作用,在治療濕性ARMD方面取得了顯著療效[8]。然而,仍有部分患者在長(zhǎng)期使用雷珠單抗治療后效果不佳,這可能與耐藥現(xiàn)象和快速抗藥有關(guān),耐藥現(xiàn)象可能是患眼內(nèi)VEGF及其受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)變化、表達(dá)增加或脈絡(luò)膜新生血管生長(zhǎng)刺激物向其他生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)移[9],快速抗藥反應(yīng)是指短期內(nèi)使用同種藥物后,對(duì)藥物的反應(yīng)敏感性急劇降低,其可以發(fā)生在初始劑量之后[10]。對(duì)于這類對(duì)雷珠單抗應(yīng)答不良的難治型濕性ARMD患者,我們通常轉(zhuǎn)換用阿柏西普眼內(nèi)注射液,與雷珠單抗相比,阿柏西普不僅有更高的親和力和更長(zhǎng)的半衰期,還可靶向作用于VEGF其他家族成員,抑制新生血管的同時(shí)還抑制炎癥反應(yīng)。這種特性產(chǎn)生的效果,表現(xiàn)出治療濕性ARMD的優(yōu)勢(shì)。使CMT下降,而且使血管走形趨于正常形態(tài),減少缺血性改變[11]。

本研究中,對(duì)照組單純以阿柏西普眼內(nèi)注射液玻璃內(nèi)注射治療,觀察組以阿柏西普玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合曲安奈德筋膜下注射治療,兩組患者BCVA均較治療前明顯提高,且觀察組的聯(lián)合治療方案較對(duì)照組治療視力提高更快,治療后不同時(shí)點(diǎn)BCVA差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組在治療后1、6mo時(shí)患者BCVA最佳,治療后3mo稍差,但仍較治療前好轉(zhuǎn)。兩組治療后1、3、6mo CMT均明顯下降,兩組各時(shí)間點(diǎn)CMT均低于治療前,兩組同時(shí)間點(diǎn)對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后各時(shí)間點(diǎn)眼壓均有升高,但觀察組聯(lián)合治療方案升高范圍較對(duì)照組稍高,但均在正常范圍內(nèi),組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

阿柏西普玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合曲安奈德眼球筋膜下注射有效提高視力,降低濕性ARMD患者的CMT,緩解炎癥反應(yīng)程度,改善視覺(jué)功能,且未造成明顯的眼壓波動(dòng)[12],總體而言,相比于單純阿柏西普玻璃體腔注射,阿柏西普玻璃體腔注射聯(lián)合曲安奈德筋膜下注射的臨床效果更優(yōu),阿柏西普抑制新生血管,曲安奈德抗炎,穩(wěn)定血管屏障,降低毛細(xì)血管通透性,且研究表明,曲安奈德經(jīng)后筋膜囊注射可在玻璃體內(nèi)達(dá)到較高的藥物濃度[13],且并發(fā)癥少。兩者聯(lián)合用藥后通過(guò)不同作用機(jī)制在改善濕性ARMD中起到了協(xié)同作用[14]。一方面能減少注藥次數(shù),另一方面減少激素引發(fā)的并發(fā)癥。

所以,阿柏西普玻璃體內(nèi)注射聯(lián)合曲安奈德眼球筋膜下注射,是治療雷珠單抗治療應(yīng)答不佳的難治性ARMD患者的有效手段之一。