祖 雪,代光政,林鐵柱

0 引言

糖尿病(diabetesmellitus, DM)是一種全球廣泛流行的慢性代謝性疾病,2021年全球患病率為10.5%[1],在我國(guó)高達(dá)12.4%[2]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是DM的主要并發(fā)癥之一,是工作人群視力喪失的主要原因。2020年,全球DR的患病數(shù)量約為1.031億,預(yù)計(jì)到2045年將增至1.605億[3]。增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)是DR的終晚期病變,占DM人群的6%,DR人群的17%[4]。玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy, PPV)是治療PDR的主要方法,可以清除玻璃體積血、解除視網(wǎng)膜增殖牽拉而使視網(wǎng)膜復(fù)位,從而維持和提高視力[5]。新生血管性青光眼(neovascular glaucoma,NVG)是PDR患者PPV術(shù)后常見(jiàn)的一種嚴(yán)重并發(fā)癥,難治且失明幾率極高[6-7]。在既往的研究報(bào)道中,PDR患者PPV術(shù)后NVG發(fā)生率為6%～23.6%[8-12]。本研究將進(jìn)一步評(píng)估PPV治療PDR后NVG發(fā)生的累積風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)分析其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象回顧性研究。收集2015-10/2020-09在沈陽(yáng)何氏眼科醫(yī)院行23G PPV治療的PDR患者151例169眼。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)初次PPV手術(shù);(2)PPV術(shù)后隨訪至少12mo或在術(shù)后12mo內(nèi)發(fā)生NVG。(3)PDR行PPV干預(yù)的適應(yīng)證符合《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014)》[13]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)病歷資料不完整;(2)既往青光眼病史,或基線眼壓(intraocular pressure, IOP)>21mmHg;(3)除PDR外無(wú)其他玻璃體視網(wǎng)膜疾病;(4)術(shù)后視網(wǎng)膜未解剖復(fù)位。NVG的診斷標(biāo)準(zhǔn)為虹膜和/或房角明確可見(jiàn)新生血管且IOP>21mmHg[14]。本研究符合《赫爾辛基宣言》并獲得沈陽(yáng)何氏眼科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法在PPV術(shù)前共有61眼3～5d行玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factors, VEGF)藥物(雷珠單抗或康柏西普)0.5mL,伴有虹膜紅變的患者術(shù)前均行玻璃體腔注射抗VEGF藥物[15]。常規(guī)消毒鋪單后,使用鹽酸奧布卡因滴眼液行表面麻醉,2%利多卡因和0.5%布比卡因等比混合4mL行球后麻醉。開(kāi)眼瞼后,常規(guī)經(jīng)睫狀體平坦部做23G鞏膜三通道套管切口,固定灌流管,打開(kāi)灌流液,行中軸部玻璃體切割,制作后玻璃體脫離,切除周邊部玻璃體,若存在纖維血管膜則行分離切除,切除牽拉,眼內(nèi)行視網(wǎng)膜激光光凝,術(shù)者根據(jù)患者眼底狀態(tài)自行決定玻璃體腔填充物(硅油、C2F6、平衡液),7-0可吸收縫線間斷縫合鞏膜切口3針,結(jié)膜下妥布霉素注射液2mL,紗布包蓋術(shù)眼。根據(jù)眼內(nèi)填充物指導(dǎo)患者術(shù)后體位(硅油、C2F6填充保持面下位,平衡液填充保持面上位)。共有133眼術(shù)中聯(lián)合行白內(nèi)障手術(shù),PPV前先行白內(nèi)障超聲乳化并人工晶狀體植入術(shù),過(guò)程包括制作角膜主側(cè)切口,前房?jī)?nèi)注入黏彈劑,環(huán)形撕囊,水分離分層,超聲乳化吸除晶狀體,I/A吸除皮質(zhì),再次注入黏彈劑,植入人工晶狀體,密閉角膜切口。共有18眼在術(shù)中密閉手術(shù)切口后行玻璃體腔注射雷珠單抗或康柏西普0.5mL。術(shù)后常規(guī)使用氧氟沙星滴眼液(qid,7d)、醋酸潑尼松滴眼液(q4h,7d;qid,7d;bid,7d;q.d,7d)對(duì)術(shù)眼進(jìn)行抗感染及抗炎治療[15]。所有手術(shù)均由3位有熟練PPV手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的高年資醫(yī)生完成。

2 結(jié)果

2.1 納入患者一般資料納入患者151例均為2型糖尿病,其中男89例99眼,女62例70眼,年齡24～76(平均51.7±11.4)歲,平均隨訪時(shí)間18.07±12.55(1～79)mo。隨訪期間發(fā)生NVG 30眼(17.8%),術(shù)后NVG平均發(fā)生時(shí)間為6.27±4.01(1～17)mo;未發(fā)生NVG 139眼(82.2%)。

2.2 兩組患者臨床資料比較NVG組患者的術(shù)前及終末BCVA(LogMAR)顯著差于非NVG組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.83±0.60vs1.58±0.58,P=0.038;1.96±0.83vs0.79±0.65,P<0.001)。NVG組術(shù)前有虹膜紅變、對(duì)側(cè)眼有NVG及術(shù)中硅油填充眼數(shù)均多于非NVG組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(13.3%vs2.2%,P=0.020;10%vs0.7%,P=0.018;83.3%vs55.4%,P=0.010)。NVG組術(shù)中視網(wǎng)膜激光數(shù)量明顯少于非NVG組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(696±389vs986±479發(fā),P=0.002),見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.3 多因素邏輯回歸分析PPV治療PDR后NVG發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素多因素邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn):術(shù)前BCVA(LogMAR)(OR=3.077,95%CI：1.203～7.869,P=0.019)、術(shù)前對(duì)側(cè)眼發(fā)生NVG(OR=22.108,95%CI：1.562～312.861,P=0.022)、術(shù)前虹膜紅變(OR=7.897,95%CI：1.313～47.498,P=0.024)是術(shù)后NVG發(fā)生的危險(xiǎn)因素;術(shù)中視網(wǎng)膜激光數(shù)量(OR=0.772,95%CI：0.666～0.893,P=0.001)是術(shù)后NVG發(fā)生的保護(hù)因素(表2)。

表2 多因素邏輯回歸分析PPV治療PDR后NVG發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因素

2.4 建立預(yù)測(cè)模型根據(jù)多因素邏輯回歸分析建立預(yù)測(cè)模型,繪制Nomogram曲線顯示模型的預(yù)測(cè)效果(圖1A)。通過(guò)校準(zhǔn)圖以及ROC曲線預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性,繪制決策曲線評(píng)價(jià)模型的臨床效益。校準(zhǔn)圖顯示實(shí)際曲線與理想的預(yù)測(cè)效能基本一致(圖1B);模型預(yù)測(cè)效能較好(AUC=0.864,圖1C);決策曲線分析顯示當(dāng)閾值概率為0～75%時(shí)具有良好的臨床實(shí)用性(圖1D)。

圖1 建立預(yù)測(cè)模型 A:Nomogram圖;B:校準(zhǔn)圖;C: ROC曲線;D:決策曲線。

2.5PPV治療PDR后發(fā)生NVG的累積風(fēng)險(xiǎn)比Kaplan-Meier生存分析曲線顯示50%的NVG發(fā)生在PPV術(shù)后5mo內(nèi),術(shù)后3、6、12mo NVG發(fā)生的累積風(fēng)險(xiǎn)比分別為4.8%、12.6%和18.1%(圖2)。

圖2 Kaplan-Meier生存分析曲線分析NVG發(fā)生的累積風(fēng)險(xiǎn)比。

2.6 兩組患者治療前后BCVA比較NVG組患末次隨訪時(shí)BCVA(LogMAR)較術(shù)前輕度降低,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.96±0.83vs1.83±0.60,t=0.69,P=0.49);非NVG組患者末次隨訪時(shí)BCVA(LogMAR)較術(shù)前明顯提高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.79±0.65vs1.58±0.58,t=10.72,P<0.001)。

3 討論

在本研究平均隨訪時(shí)間18.07±12.55(1～79)mo的觀察中,PDR行PPV治療后NVG的發(fā)生率為17.8%,與既往的一些研究結(jié)果一致[9-13]。在Kwon等[16]研究中,NVG的平均發(fā)生時(shí)間為PPV術(shù)后5.8±6.9mo,73.3%的NVG發(fā)生在PPV術(shù)后6mo內(nèi)。蓋春柳等[17]研究中,71.4%患者NVG發(fā)生在PPV術(shù)后3～6mo。在本研究中,NVG的平均發(fā)生時(shí)間為6.27±4.01(1～17)mo,50%患者NVG發(fā)生在術(shù)后5mo內(nèi),與之前所報(bào)道的研究結(jié)果一致。此外,本研究通過(guò)Kaplan-Meier生存曲線分析發(fā)現(xiàn),NVG在PPV術(shù)后3、6、12mo發(fā)生的累積風(fēng)險(xiǎn)比逐漸升高(分別為4.8%、12.6%和18.1%),故建議PPV治療PDR后至少密切隨訪1a,前6mo尤為重要。

隨著玻璃體切割微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展,PPV治療PDR的有效性已經(jīng)得到證實(shí),術(shù)后平均視力可明顯提高[15]。但在本研究中,PPV術(shù)后發(fā)生NVG的PDR眼終末平均BCVA輕度下降,這說(shuō)明NVG會(huì)對(duì)視功能產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p傷。關(guān)于NVG的危險(xiǎn)因素,本研究在多因素回歸分析中發(fā)現(xiàn),術(shù)前BCVA差、存在虹膜紅變和對(duì)側(cè)眼發(fā)生NVG是NVG發(fā)生的危險(xiǎn)因素,尤其術(shù)前對(duì)側(cè)眼NVG的危險(xiǎn)系數(shù)高達(dá)22倍,而術(shù)前虹膜紅變的危險(xiǎn)系數(shù)達(dá)7倍。術(shù)前視力更差的PDR眼一般病情更重一些,而既往研究表明PDR的進(jìn)程與眼內(nèi)VEGF濃度呈正相關(guān)[18],眼內(nèi)VEGF濃度的增加會(huì)加劇NVG發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[19]。虹膜紅變常提示眼前部缺血缺氧嚴(yán)重及眼內(nèi)VEGF濃度較高,新生血管已經(jīng)向房角蔓延,手術(shù)導(dǎo)致的眼內(nèi)炎癥介質(zhì)及VEGF釋放會(huì)加速這一進(jìn)程[20]。陶勇等[21]也發(fā)現(xiàn)術(shù)前虹膜紅變是術(shù)后NVG的危險(xiǎn)因素。對(duì)于術(shù)前虹膜紅變的患者,本研究在術(shù)前均進(jìn)行抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療,盡管其可以在短期內(nèi)快速消退新生血管,但是在長(zhǎng)期觀察中,并不能減少NVG的發(fā)生。一眼發(fā)生NVG提示其眼內(nèi)高度缺血缺氧及VEGF濃度升高,基于雙眼病理生理的高度趨同性,這也奠定了另一眼的發(fā)病基礎(chǔ)。

外周血的炎癥標(biāo)志物包括白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL),而中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、單核細(xì)胞/高密度脂蛋白比值(monocyte to high-density lipoprotein ratio, MHR)和血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio, PLR)常被用于炎癥性/血栓性相關(guān)疾病的標(biāo)記物[22-23]。Zhang等[24]發(fā)現(xiàn)NLR升高增加了視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)NVG的風(fēng)險(xiǎn)。在我們之前的研究也發(fā)現(xiàn)NLR、PLR及MHR與視網(wǎng)膜靜脈/動(dòng)脈阻塞高度相關(guān),是潛在的生物標(biāo)記物[25]。本研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PDR患者的術(shù)前NLR、PLR及MHR與PPV術(shù)后NVG的發(fā)生相關(guān),說(shuō)明相對(duì)于VEGF,炎癥在其中可能不占主導(dǎo)作用,但尚需進(jìn)一步研究。

視網(wǎng)膜激光光凝是治療重度NPDR及PDR的重要手段[26]。視網(wǎng)膜激光的光熱效應(yīng)通過(guò)破壞缺血區(qū)域的視網(wǎng)膜色素上皮及光感受器而降低視網(wǎng)膜的氧消耗,同時(shí)促進(jìn)了脈絡(luò)膜的氧供,減輕了視網(wǎng)膜的缺氧狀態(tài),從而抑制了VEGF的產(chǎn)生[27]。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)術(shù)中充分的視網(wǎng)膜激光光凝可以降低術(shù)后NVG的發(fā)生,每增加100發(fā)激光,可將風(fēng)險(xiǎn)降低約30%。

本研究有一些局限性:(1)單中心的回顧性研究設(shè)計(jì)可能會(huì)存在一定的樣本選擇偏倚,同時(shí)缺乏視網(wǎng)膜脫離范圍、虹膜及房角新生血管累積范圍的準(zhǔn)確評(píng)估資料,患者術(shù)后沒(méi)有常規(guī)行熒光造影檢查進(jìn)行缺血程度評(píng)估;(2)偏小的樣本量可能導(dǎo)致結(jié)果有一定的偏差。但本研究在PDR眼PPV術(shù)后的長(zhǎng)期隨訪中描述了NVG的發(fā)生率及累積風(fēng)險(xiǎn)比,同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了相關(guān)的危險(xiǎn)因素(術(shù)前BCVA較差、虹膜紅變、對(duì)側(cè)眼發(fā)生NVG)及保護(hù)因素(充足的視網(wǎng)膜激光光凝)。最后,建議PDR行PPV治療后需密切隨訪1a以觀察NVG的發(fā)生。