谷志明,蘭長駿,鐘維琪,周桂梅,廖 萱

0 引言

近年來,近視已經(jīng)成為了嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題?，F(xiàn)階段研究表明,近距離用眼時(shí)間增長、戶外活動減少以及受教育程度提高等均與近視形成和發(fā)展密切相關(guān)[1-2],同時(shí)也鑒定出多個近視相關(guān)易感基因[3],提示環(huán)境和遺傳因素共同作用促進(jìn)近視發(fā)生發(fā)展,但其病因仍未闡明。近視引起的眼軸增長和眼球結(jié)構(gòu)改變增加了黃斑變性、視網(wǎng)膜脫離、白內(nèi)障及青光眼等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),甚至造成不可逆的視覺損害[4]。因此,延緩近視進(jìn)展,并抑制眼軸增長引起的相關(guān)并發(fā)癥則尤為重要[5]。研究發(fā)現(xiàn)同樣波長的光線可以對動物的屈光狀態(tài)產(chǎn)生不同影響。具有較長波長的紅光可以導(dǎo)致豚鼠出現(xiàn)近視,然而紅光可以抑制靈長類動物的眼球發(fā)育,使用紅光對靈長類動物進(jìn)行干預(yù)后,其近視屈光度及眼軸長度(AL)增速明顯放緩,表現(xiàn)出一定的近視控制作用[6-7]?；诩t光可以抑制靈長類動物近視發(fā)展,部分學(xué)者進(jìn)行了紅光控制近視的臨床研究。已有部分臨床研究對使用低能量紅光控制近視的效果進(jìn)行了初步探索,但各研究樣本量少,且隨訪周期不一致。因此本文擬對目前已發(fā)表的關(guān)于紅光控制近視進(jìn)展相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析,以期為臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 檢索策略檢索的中英文數(shù)據(jù)庫分別為Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫;檢索時(shí)間為建庫至2023-01;檢索內(nèi)容為所有使用紅光干預(yù)近視進(jìn)展的相關(guān)研究。僅納入中文及英文文獻(xiàn)。英文檢索關(guān)鍵詞包括Myopia、Red light、Randomized controlled trials(RCT)的主題詞、副主題詞及自由詞。中文檢索關(guān)鍵詞包括近視、紅光、隨機(jī)對照試驗(yàn)的主題詞及自由詞。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT);(2)研究對象年齡<18歲;(3)干預(yù)措施為波長650±10nm的紅光;(4)以脈絡(luò)膜厚度(ChT)和等效球鏡度(SE)及AL作為結(jié)局指標(biāo),且基線數(shù)據(jù)及終點(diǎn)的變化值完整;(5)隨訪周期≥3mo。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)非中英文文獻(xiàn);(2)結(jié)局指標(biāo)與研究目的不符的文獻(xiàn);(3)無法有效提取數(shù)據(jù)和獲取原文的文獻(xiàn);(4)會議報(bào)告文獻(xiàn);(5)同一研究數(shù)據(jù)的二次分析文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)篩選流程兩位獨(dú)立的研究人員按照制定的檢索策略分別進(jìn)行檢索,文獻(xiàn)檢索完畢后進(jìn)行匯總,根據(jù)文獻(xiàn)題目及摘要剔除重復(fù)文獻(xiàn)、會議論文、病例報(bào)告、綜述等在研究目的之外的文獻(xiàn)。通過全文閱讀剩余文獻(xiàn),嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行二次篩選。最終匯總兩名研究人員所篩文獻(xiàn)并進(jìn)行交叉比較,以確定最終納入Meta分析的文獻(xiàn)。若所納入文獻(xiàn)存在較大異質(zhì)性,則交由第三位研究人員確定是否繼續(xù)保留該文獻(xiàn)。

1.2.2 文獻(xiàn)基本信息提取提取文獻(xiàn)作者、國家及地區(qū)、出版年份、研究類型、研究對象年齡、樣本量、干預(yù)措施、研究時(shí)長、基線ChT、SE及AL、干預(yù)后的ChT、SE及AL相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)分別從隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性研究報(bào)告及發(fā)表偏倚等方面,并按照《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價(jià)手冊》所提供的方法對即將納入分析的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)及質(zhì)量評價(jià)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:從文獻(xiàn)中提取出來的ChT、SE及AL數(shù)據(jù)使用Revman5.4軟件完成分析,統(tǒng)計(jì)效能通過計(jì)算加權(quán)均數(shù)差(weighted mean differences,WMD)和95%CI來確定,檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。通過Q統(tǒng)計(jì)量及I2值來判斷各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性;若P>0.05或I2<50%表明各研究間異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若P<0.05或I2>50%表明各研究間異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。使用逐一剔除法對納入分析的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。檢測發(fā)表偏倚的Egger檢驗(yàn)使用STATA12.0軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果在8個數(shù)據(jù)庫中,共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)392篇,其中中文文獻(xiàn)164篇,英文文獻(xiàn)228篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后,中文文獻(xiàn)剩余76篇,英文文獻(xiàn)剩余115篇。再閱讀標(biāo)題和摘要,排除綜述、會議論文、病例報(bào)告等無關(guān)文獻(xiàn)155篇;閱讀文獻(xiàn)全文,發(fā)現(xiàn)研究對象及研究目的與本次Meta分析不相符的文獻(xiàn)21篇、同一課題組數(shù)據(jù)二次分析文獻(xiàn)1篇、干預(yù)措施不符的文獻(xiàn)2篇、隨訪周期不符的文獻(xiàn)1篇以及非RCT研究3篇并予以排除,最終納入8篇文獻(xiàn),其中英文文獻(xiàn)5篇,中文文獻(xiàn)3篇。篩選步驟見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖。

2.2 納入研究基本特征及文獻(xiàn)偏倚質(zhì)量評價(jià)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共有8篇[10-17],均為RCT。研究基本特征見表1。納入的所有研究中,有7篇文獻(xiàn)[10-16]提供了ChT和SE的基線及終點(diǎn)數(shù)據(jù)或變化差值,8項(xiàng)研究[10-17]提供了完整的AL基線及終點(diǎn)值;因此本研究以干預(yù)前后的ChT、SE和AL變化差值作為分析對象。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)圖結(jié)果顯示,盡管8項(xiàng)研究[10-17]均是RCT且研究的主要結(jié)局指標(biāo)報(bào)道完整,但不同研究過程中的盲法實(shí)施均有所差異,且部分研究沒有詳細(xì)描述失訪病例對結(jié)論的影響,由此可能出現(xiàn)選擇性報(bào)道結(jié)果并導(dǎo)致偏倚風(fēng)險(xiǎn)增加(圖2)。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)圖 A:偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖;B:偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分圖。

表1 研究基本特征

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1 紅光干預(yù)前后對ChT的影響納入的研究中,7項(xiàng)研究[10-16]報(bào)道了紅光干預(yù)近視前后的ChT基線、終值或變化值,本研究根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較強(qiáng)(P<0.001,I2=93%),因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果表明紅光干預(yù)可以有效增加ChT,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=37.81,95%CI：21.55～54.07,P<0.001)。但用于分析ChT變化的各項(xiàng)研究異質(zhì)性較強(qiáng),逐一剔除文獻(xiàn)后異質(zhì)性仍然較高,可能是由于各項(xiàng)研究間基線數(shù)據(jù)及隨訪周期不一致,導(dǎo)致測量的ChT變化值差異較大所致,見圖3。

圖3 紅光干預(yù)后的ChT變化。

2.3.2 紅光干預(yù)前后對SE的影響有7項(xiàng)研究[10-11,13-17]報(bào)道了紅光干預(yù)近視前后的SE基線、終值或變化值,因此納入分析。合并結(jié)果顯示各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較強(qiáng),因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析(P<0.001,I2=84%)。造成SE存在較強(qiáng)異質(zhì)性的原因可能是各研究間納入的屈光度范圍差異較大所致。Meta分析結(jié)果表明對照組的SE進(jìn)展速度較快,紅光可以有效抑制近視SE增加,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=0.58,95%CI：0.46～0.71,P<0.001),見圖4。

圖4 紅光干預(yù)后的SE變化。

2.3.3 紅光干預(yù)前后對AL的影響納入的研究中,8項(xiàng)研究[10-17]報(bào)道了紅光干預(yù)近視前后的AL,我們根據(jù)終點(diǎn)和基線數(shù)據(jù)計(jì)算紅光干預(yù)前后的AL變化差值并對其進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示存在較強(qiáng)的異質(zhì)性(P<0.001,I2=85%),因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果表明紅光干預(yù)可以有效抑制AL增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.31,95%CI：-0.39～-0.24,P<0.001),見圖5。

圖5 紅光干預(yù)后的AL變化。

2.4 敏感性分析對納入本研究的8篇文獻(xiàn)[10-17]中ChT、SE及AL的變化差值進(jìn)行敏感性分析。使用逐一剔除法對比剔除前的研究結(jié)果顯示ChT變化差值的合并效應(yīng)量異質(zhì)性變化較為穩(wěn)定。而SE與AL的合并效應(yīng)量在剔除Lei Tian[16]的文章后,異質(zhì)性明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001,表2)。

2.5 不同結(jié)局指標(biāo)的發(fā)表偏倚利用STATA12.0軟件進(jìn)行Egger檢驗(yàn)對ChT、SE和AL變化差值的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,紅光干預(yù)前后的ChT和SE的變化差值均不存在發(fā)表偏倚(ChT:t=0.74,P=0.494;SE:t=0.87,P=0.413);而AL的變化差值存在發(fā)表偏倚(t=-2.41,P=0.042),造成發(fā)表偏倚的原因可能與納入研究的基線AL及樣本量差異較大有關(guān)(圖6)。

圖6 Egger檢驗(yàn)圖 A:ChT;B:SE;C:AL。

3 討論

目前臨床近視防控手段主要包括角膜塑形鏡為代表的光學(xué)矯正以及阿托品眼液為代表的藥物治療等。角膜塑形鏡是采用逆幾何設(shè)計(jì)的硬性角膜接觸鏡,通過機(jī)械作用減少角膜中央上皮細(xì)胞層厚度使角膜曲率變平,暫時(shí)性降低部分近視屈光度以滿足日間視力需求,并形成周邊視網(wǎng)膜近視性離焦而延緩AL增長[18]。但因其直接與角膜表面接觸,容易引起角膜機(jī)械性損傷并增加感染的風(fēng)險(xiǎn),長時(shí)間使用可能引起角膜知覺減退等不良反應(yīng),且由于其制作材料的特殊性會影響配戴舒適度,導(dǎo)致部分兒童依從性不良,致使其應(yīng)用受到嚴(yán)格限制[19-22]。阿托品可與眼部的乙酰膽堿受體、毒蕈堿受體及多種生長因子受體結(jié)合,改善脈絡(luò)膜血流供應(yīng),緩解鞏膜缺氧,促進(jìn)鞏膜膠原纖維形成,以及視網(wǎng)膜多巴胺分泌,從而抑制AL增長和近視進(jìn)展[23-25]。然而阿托品控制近視的功效與其濃度正相關(guān),濃度提高增加了瞳孔散大、視近模糊、調(diào)節(jié)集合力及立體視覺降低等不良反應(yīng)的出現(xiàn),而停藥后近視反彈明顯[26-27]。盡管低濃度阿托品可在一定程度上避免這些不良反應(yīng),但近視年齡、初始近視度數(shù)以及父母遺傳等因素均會導(dǎo)致其療效降低[28-30]。因此,更加安全有效的近視防控手段仍然值得探索。

光照作為一種低成本且有效的近視防控手段受到關(guān)注。研究表明,戶外活動時(shí)間減少所致光照時(shí)間不足是引起學(xué)齡期兒童出現(xiàn)近視的主要原因,延長戶外活動時(shí)間可以調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜多巴胺信號傳導(dǎo),還可以促使脈絡(luò)膜增厚而影響兒童的近視易感性,從而減緩近視進(jìn)展。而較長時(shí)間內(nèi)暴露于暗光環(huán)境下的兒童近視比例高于接受戶外明光刺激的兒童,進(jìn)一步說明光照對抑制近視的發(fā)展有重要影響[2,31-35]。Zhang等[35]在總結(jié)光照與近視的關(guān)系后發(fā)現(xiàn),增加光照強(qiáng)度及延長光照時(shí)間是減少近視發(fā)生的有效手段。除光照強(qiáng)度及光照時(shí)間外,光線波長、光照節(jié)律和頻率均能影響眼球屈光發(fā)育[36]。研究發(fā)現(xiàn),620nm波長紅光促進(jìn)小雞視網(wǎng)膜的多巴胺分泌增加[37],飼養(yǎng)于624±10nm紅光環(huán)境中的樹鼩屈光狀態(tài)呈遠(yuǎn)視,且AL增速減緩[38],使用630nm波長紅光對靈長類動物進(jìn)行干預(yù)后,其近視屈光度及AL增速明顯放緩[6,39],提示長波長紅光可能在抑制近視進(jìn)展和延緩眼球近視化過程中扮演了一定角色。部分學(xué)者進(jìn)行了650nm波長低強(qiáng)度紅光控制近視的臨床研究,但樣本量較小且應(yīng)用效果不一。因此,本文擬對已發(fā)表的紅光控制近視的相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析,了解低能量紅光對近視患者ChT、SE和AL的影響及控制近視的效果。合并研究數(shù)據(jù)后的結(jié)果表明低能量紅光可明顯增加近視兒童ChT,并能抑制近視SE及AL增長,且差異分別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),提示低能量紅光可在一定程度上延緩近視發(fā)展。一項(xiàng)RCT結(jié)果顯示,重復(fù)低水平紅光控制近視的效果優(yōu)于0.01%低濃度阿托品,提示其可能具有更佳的近視控制功效[40]。有研究觀察到應(yīng)用重復(fù)低能量紅光減緩近視屈光度進(jìn)展可能與其短時(shí)快速的增加脈絡(luò)膜血流供應(yīng)有關(guān)[41];需要注意的是,重復(fù)低能量紅光還可出現(xiàn)AL縮短等現(xiàn)象[42],但其具體機(jī)制仍需要更多探索。另有研究報(bào)道停止使用紅光干預(yù)近視后,短期內(nèi)可以出現(xiàn)ChT變薄、SE和AL均明顯增加等近視反彈變化[14-15]。由于紅光用于近視防控剛剛興起,其長期療效,不良反應(yīng)和潛在風(fēng)險(xiǎn)仍有待深入研究。

本研究仍存在一定的局限性:(1)目前有關(guān)紅光干預(yù)與近視相關(guān)的臨床研究較少,且臨床研究均集中于中國境內(nèi),一定程度上可能影響結(jié)論的準(zhǔn)確性;(2)納入的各項(xiàng)研究樣本量、基線數(shù)據(jù)以及隨訪周期的差異可能造成結(jié)果偏倚;(3)雖然納入研究均為RCT,部分研究結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差直接呈現(xiàn),另一部分研究結(jié)論以中位數(shù)和四分位間距呈現(xiàn),統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性可能導(dǎo)致結(jié)論的異質(zhì)性增大。

綜上所述,現(xiàn)有研究證據(jù)支持低能量紅光可抑制近視SE增加,并且通過促進(jìn)脈絡(luò)膜變厚而抑制AL過快生長,從而一定程度上控制近視,但其在更長時(shí)間的療效及不良反應(yīng)方面缺乏足夠證據(jù)?，F(xiàn)階段將紅光應(yīng)用于近視防控需嚴(yán)格遵循相關(guān)指南及專家共識[43-44];目前市場上紅光產(chǎn)品層出不窮,國家有關(guān)部門應(yīng)出臺相關(guān)法規(guī)對其生產(chǎn)、銷售及使用進(jìn)行積極監(jiān)管,以利于將其更好地投入臨床應(yīng)用。同時(shí),后續(xù)還需要設(shè)計(jì)嚴(yán)格的樣本量大且隨訪周期長的隨機(jī)對照試驗(yàn),對其控制近視的長期效果及不良反應(yīng)等進(jìn)行全面的綜合評價(jià),充分避免目前存在的局限性,才能為近視防控提供更有意義的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。