程 雨, 丁紅忠

牙周病(periodontal disease,PD)是最常見的非傳染性慢性炎癥性疾病之一,人群患病率為45%～50%[1]。PD通常表現(xiàn)為牙槽骨吸收和結(jié)締組織附著喪失,以慢性牙周炎(chronic periodontitis,CP)為最常見類型,可發(fā)生于任何年齡階段。菌斑微生物是PD的始動因子。PD的發(fā)生、發(fā)展不僅與菌斑、牙結(jié)石等口腔局部危險因素有關(guān),也與糖尿病、心血管疾病、慢性腎病等全身系統(tǒng)性疾病存在關(guān)聯(lián)[2]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD),即冠心病,是指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞,導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟病[3],嚴重危害人類健康。Dietrich等[2]分析了牙周炎與CHD的關(guān)聯(lián)性,結(jié)果顯示,與牙周健康者相比,牙周炎患者發(fā)生冠狀動脈事件的風(fēng)險增加,牙周炎的發(fā)生可提高心血管病患者的病死率。皮質(zhì)醇(cortisol)也稱為氫化可的松,由于其與應(yīng)激高度相關(guān),因此也被稱為應(yīng)激激素,是下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸的終端產(chǎn)物[4],同時也負反饋調(diào)節(jié)HPA軸活性。皮質(zhì)醇是衡量HPA軸對壓力適應(yīng)能力的可靠指標,常被用作評估心理壓力的生物標志物[5]。有研究表明,HPA軸的變化反映了炎癥反應(yīng)和抗炎反應(yīng)的平衡關(guān)系,可能與牙周組織損傷具有關(guān)聯(lián)性[6]。皮質(zhì)醇水平增高不僅促進了動脈粥樣硬化的發(fā)生、進展,也可能影響斑塊破裂、血栓閉塞和其他血管損傷后的預(yù)后[7]。鑒此,本研究旨在分析唾液皮質(zhì)醇與CHD的關(guān)聯(lián)性。現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇2021年12月至2022年2月因胸痛、胸悶癥狀于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院心血管內(nèi)科就診的可疑CHD患者89例,所有患者接受冠脈造影檢查,既往未接受過PD治療。根據(jù)冠脈造影檢查及CHD診斷標準[8-9]將患者分為CHD組(冠狀動脈堵塞≥50%,44例)和非CHD組(冠狀動脈堵塞<50%,45例)。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批(KYXM-202112-007),研究對象知情同意參與。

表1 兩組一般資料比較

1.2納入與排除標準 納入標準:(1)首次經(jīng)冠狀動脈造影明確診斷CHD發(fā)生情況;(2)未接受過PD相關(guān)治療;(3)檢查依從性好,能配合樣本采集和完成研究相關(guān)檢查。排除標準:(1)有精神疾病病史;(2)有長期使用抗血小板相關(guān)藥物史;(3)存在牙齦活動性出血;(4)妊娠婦女,或正接受口服避孕藥物;(5)在接受免疫調(diào)節(jié)藥物、抗腫瘤藥物、鉀拮抗劑或抗驚厥藥物治療者。

1.3牙周檢查 由同一名經(jīng)過規(guī)范化培訓(xùn)的專業(yè)人員對研究對象進行牙周檢查,應(yīng)用牙周探針對目標牙(16、11、26、31、36、46)的6個位點(頰側(cè)遠中、頰側(cè)中央、頰側(cè)近中、舌側(cè)近中、舌側(cè)中央、舌側(cè)遠中)進行檢查并記錄。若目標牙位缺失,則以鄰近牙替代。檢查指標[10]:(1)牙石指數(shù)(calculus index,CI),檢查目標牙頰、舌側(cè)兩個牙面,評價標準:0,無牙石;1,齦上牙石覆蓋牙面不超過1/3;2,齦上結(jié)石覆蓋牙面介于1/3～2/3之間,或在牙頸部有斑點狀齦下牙石;3,齦上牙石超過牙面2/3,或牙頸部齦下牙石連續(xù)成片。(2)探診出血指數(shù)(bleeding index,BI),牙周探診探入齦溝或牙周袋內(nèi),觀察牙齦出血情況,評價標準:0,牙齦健康無出血;1,牙齦顏色有炎癥性改變,探診不出血;2,探診點狀出血;3,探診后出血沿齦緣擴散;4,出血流滿并溢出齦溝;5,自動出血。(3)牙周探診深度(periodontal depth,PD),即齦緣至袋底的距離,每個牙測6個位點,全口取所有位點均值。(4)附著喪失(attachment loss,AL),可反映牙周支持組織破壞的程度,以釉牙骨質(zhì)界至袋底的距離表示,每個牙齒測6個位點,全口取所有位點均值。受試者均填寫口腔健康影響情況量表14(Oral Health Impact Profile-14,OHIP-14)[11],自測口腔健康對日常生活的影響程度,得分越高提示口腔健康對日常生活的影響程度越大。

1.4唾液皮質(zhì)醇檢測[12]于早晨7:00～8:00采集唾液標本,采集前受試者不刷牙、不進食,清水漱口后等待5 min,然后舌下含棉卷5 min以刺激唾液分泌,使用唾液收集器收集唾液2 ml,將標本轉(zhuǎn)移至離心管內(nèi),3 000 r/min離心15 min,取上清液1 ml,標本于-80 ℃保存?zhèn)錂z。檢測前1 h于室溫下解凍標本,再次離心取上清液,通過酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法測定人唾液皮質(zhì)醇水平,試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司。

2 結(jié)果

2.1兩組牙周參數(shù)及OHIP-14評分比較 CHD組PD、AL水平以及OHIP-14評分高于非CHD組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組牙周參數(shù)及OHIP-14評分比較[M(P25,P75)]

2.2兩組唾液皮質(zhì)醇水平比較 CHD組唾液皮質(zhì)醇水平為(9.75±1.63)nmol/L,非CHD組為(7.41±1.22)nmol/L,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=8.286,P<0.001)。

2.3影響CHD發(fā)生的二元logistic回歸分析結(jié)果 以CHD發(fā)生情況為因變量(有=1,無=0),以PD、AL、OHIP-14評分、唾液皮質(zhì)醇水平為自變量納入二元logistic回歸模型,分析結(jié)果顯示較高的唾液皮質(zhì)醇、AL水平和OHIP-14評分是促進CHD發(fā)生的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響CHD發(fā)生的二元logistic回歸分析結(jié)果

2.4唾液皮質(zhì)醇對CHD的診斷效能分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示,唾液皮質(zhì)醇具有診斷CHD的應(yīng)用價值[AUC(95%CI)=0.893(0.830～0.956),P<0.001],最佳截斷值為7.38 nmol/L,其對應(yīng)的靈敏度為100.00%,特異度為62.20%。見圖1。

圖1 唾液皮質(zhì)醇診斷CHD的ROC曲線圖

3 討論

3.1皮質(zhì)醇的分泌遵循晝夜節(jié)律性變化,在晨起30～45 min內(nèi)處于最高峰,然后迅速下降,故本研究選擇在患者晨起后進行標本收集。雌激素分泌過量可導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平升高,故本研究排除了服用避孕藥及妊娠女性[13]。急性和慢性應(yīng)激也可能導(dǎo)致HPA軸晝夜節(jié)律失調(diào),影響HPA軸負反饋[14]。本研究結(jié)果顯示,CHD組皮質(zhì)醇水平顯著高于非CHD組,CHD組PD、AL以及OHIP-14評分也顯著高于非CHD組。研究表明,OHIP-14評分信度高、效度可靠、性質(zhì)穩(wěn)定,可有效評價人群生存質(zhì)量、主觀感受、臨床客觀指標之間的相關(guān)性,得分越高提示口腔健康對個人生活質(zhì)量的負面影響越大[15-16]。PD、AL是常用的牙周臨床指標參數(shù),代表了PD的進展和嚴重程度。一般以全口AL>3 mm診斷為PD。本研究中,CHD組的臨床AL為5.00(4.00～5.00)mm,顯著高于非CHD組的4.00(4.00～5.00)mm。皮質(zhì)醇水平可評估心理壓力和應(yīng)激狀態(tài),研究表明,心理壓力、皮質(zhì)醇水平和牙周袋深度呈正相關(guān)[17]。長期激活壓力反應(yīng)系統(tǒng)以及長期暴露于高水平的皮質(zhì)醇可能對人體健康有害,增加牙周炎的患病風(fēng)險[18]。

3.2本研究logistic回歸分析結(jié)果顯示,較高的唾液皮質(zhì)醇、AL水平以及OHIP-14評分是促進CHD發(fā)生的獨立危險因素,進一步提示唾液皮質(zhì)醇、AL水平與CHD的發(fā)生、發(fā)展具有關(guān)聯(lián)性,其可能的原因有:(1)皮質(zhì)醇在細胞內(nèi)與糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合,起到調(diào)節(jié)能量代謝,維持心血管穩(wěn)態(tài)和抗炎作用。皮質(zhì)醇水平升高也對心血管系統(tǒng)有直接影響,包括血管收縮力增加,血管生成受到抑制,血小板活化增加導(dǎo)致血栓形成等[19]。慢性皮質(zhì)醇水平增高與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展具有關(guān)聯(lián)性,其機制較為復(fù)雜[20]。皮質(zhì)醇過量可影響血漿脂蛋白代謝,導(dǎo)致膽固醇和甘油三酯水平升高;也可有胰島素抵抗,激活肝臟內(nèi)糖異生,導(dǎo)致高血糖;對血壓也有不良影響,可通過糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)鈉潴留、血漿容量擴張和抑制血管擴張激素造成血壓升高;此外,糖皮質(zhì)激素參與維持血管張力,以及調(diào)節(jié)血管閉塞的炎癥、增殖和重塑反應(yīng),導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展。(2)AL是臨床評價CP治療效果的常用指標,反映了牙周組織破壞的嚴重程度。多項研究表明,PD可能是CHD發(fā)生、發(fā)展的促進因素,PD的致病菌群可誘導(dǎo)動脈粥樣硬化形成[21]。PD患者處于一種長期慢性感染狀態(tài),牙周袋內(nèi)含大量造成慢性感染的病原微生物,而毒素和降解產(chǎn)物加重了全身炎癥負擔并進入血液循環(huán),導(dǎo)致局部和全身炎癥反應(yīng),加速動脈粥樣硬化進展,增加CHD的發(fā)生風(fēng)險[22]。

3.3皮質(zhì)醇的檢測有多種方法,臨床以血液檢查應(yīng)用較為廣泛。本研究結(jié)果提示,唾液皮質(zhì)醇檢測具有診斷CHD的臨床應(yīng)用價值。唾液檢測方法較血漿檢測有一定的優(yōu)勢,可通過無創(chuàng)方式獲取標本,患者接受程度更好。人體每天分泌的唾液量為1 000～1 500 ml,刺激腺體可能獲得更多的唾液量,且唾液成分的濃度變化差異不大[23]。皮質(zhì)醇通過擴散運動進入唾液,且其水平與唾液流速無關(guān),可較好地反映血液游離皮質(zhì)醇水平,與血漿皮質(zhì)醇水平呈正相關(guān)[24]。有研究顯示,血漿皮質(zhì)醇水平約為唾液皮質(zhì)醇水平的20倍[23]。為提高研究結(jié)果的準確性,本研究嚴格排除牙齦活動性出血的患者。唾液皮質(zhì)醇的檢測可為未來臨床檢驗方法提供新的思路,具有較好的臨床應(yīng)用價值。

綜上所述,與非CHD患者相比,CHD患者的唾液皮質(zhì)醇水平更高,牙周情況更差;較高水平的唾液皮質(zhì)醇、AL水平是促進CHD發(fā)生的獨立危險因素。通過唾液皮質(zhì)醇檢測篩查CHD的發(fā)生具有較好的臨床應(yīng)用潛力,但本研究結(jié)論尚需進一步通過大樣本量的前瞻性研究加以驗證。