崔 焱，劉 鍇，李 麗，王 萍**

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院機構(gòu)辦公室，北京 100050；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心，北京 100050；3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院實驗與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，北京 100050

干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞，能夠參與組織器官的細(xì)胞替代和修復(fù)再生，為疑難疾病的有效治療帶來了希望。針對干細(xì)胞研究與臨床應(yīng)用，美國采取分級管理的模式，歐盟采用認(rèn)證方式許可上市，日本按照再生醫(yī)學(xué)管理。我國借鑒了各國干細(xì)胞臨床研究的管理經(jīng)驗，在原國家衛(wèi)生和計劃生育委員會、原國家食品藥品監(jiān)督管理總局聯(lián)合發(fā)布的 《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》[1]和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》[2]的指導(dǎo)下，采用雙軌制進行管理——干細(xì)胞制劑既可以作為新藥通過國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心按新藥審批，也可以通過醫(yī)療機構(gòu)在國家衛(wèi)生健康委員會進行機構(gòu)備案與項目備案開展臨床研究[3]。

按照備案制開展干細(xì)胞臨床研究時，醫(yī)療機構(gòu)作為責(zé)任主體承擔(dān)著保證細(xì)胞制劑質(zhì)量、保護受試者權(quán)益的責(zé)任。不同于上海東方醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院等具備完善的臨床級干細(xì)胞制備、研究和應(yīng)用的機構(gòu)，一般醫(yī)療機構(gòu)通常并不具備臨床級干細(xì)胞的制備能力，需要與干細(xì)胞制備機構(gòu)合作，這就要求醫(yī)療機構(gòu)必須從干細(xì)胞制劑制備、臨床前研究、臨床研究三個層面進行管理。筆者在與干細(xì)胞制備機構(gòu)合作、干細(xì)胞臨床研究項目審查過程中，發(fā)現(xiàn)這些層面存在著指南/要求相對寬泛和一些關(guān)鍵內(nèi)容無據(jù)可依的矛盾、基礎(chǔ)研究迅速發(fā)展和臨床研究相對滯后的矛盾，以及需要單位間、單位內(nèi)部部門間通力合作與管理協(xié)調(diào)措施相對落后的矛盾，嚴(yán)重影響了醫(yī)療機構(gòu)干細(xì)胞研究項目的推進。

1 干細(xì)胞制劑制備存在的問題與建議

由于醫(yī)療機構(gòu)通常不具備制備臨床級干細(xì)胞生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice，GMP）環(huán)境、專用儀器設(shè)備和專業(yè)制劑制備人員，醫(yī)療機構(gòu)必須與制劑制備機構(gòu)合作，由后者提供經(jīng)過工藝驗證、符合標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞制劑。目前這方面主要存在三個問題：干細(xì)胞制劑制備機構(gòu)很多，但產(chǎn)品質(zhì)量良莠不齊；干細(xì)胞制劑功能關(guān)鍵指標(biāo)的質(zhì)量差異可能會影響干細(xì)胞的臨床治療效果的評估；干細(xì)胞制劑輸注前，醫(yī)療機構(gòu)對制劑進行質(zhì)量復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)無據(jù)可依。

1.1 干細(xì)胞制劑制備機構(gòu)選擇的困境

解決干細(xì)胞制劑制備機構(gòu)選擇困境最好的辦法是建立國家干細(xì)胞資源庫[4]，按照《干細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理自律規(guī)范》（2016）[5]、《干細(xì)胞通用要求》（2020）[6]等行業(yè)規(guī)范的要求提供標(biāo)準(zhǔn)化制備的、質(zhì)量合格的干細(xì)胞制劑。目前在北京和上海已有國家干細(xì)胞資源庫，但合作機制不暢通，滿足不了全國性臨床研究需求。建議國家制定合理的干細(xì)胞發(fā)展規(guī)劃，加大公益性干細(xì)胞資源庫的投入力度，提高干細(xì)胞制劑生產(chǎn)能力，加強與醫(yī)療機構(gòu)臨床合作。同時，建立省級或區(qū)域性公益性干細(xì)胞制備示范機構(gòu)，供干細(xì)胞研發(fā)企業(yè)參照，并定期對干細(xì)胞制備單位和企業(yè)進行檢查與評估。

1.2 干細(xì)胞制劑質(zhì)量差異影響療效評估

2019 年頒布的《干細(xì)胞制劑制備與質(zhì)檢行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[7]及2022 年在第三屆中國干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新平臺（干細(xì)胞創(chuàng)新平臺）大會發(fā)布的一系列干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，都對干細(xì)胞質(zhì)檢的關(guān)鍵質(zhì)量屬性指標(biāo)、技術(shù)要求、檢驗方法進行了規(guī)定。比如，《人間充質(zhì)干細(xì)胞團體標(biāo)準(zhǔn)》[8]中明確指出了細(xì)胞存活率、表面標(biāo)志物陽性率等指標(biāo)的具體范圍，但諸如細(xì)胞因子分泌水平、免疫細(xì)胞抑制率等關(guān)鍵指標(biāo)尚無明確規(guī)定。建議行業(yè)協(xié)會進一步細(xì)化干細(xì)胞關(guān)鍵質(zhì)量評價指標(biāo)的要求；同時建議建立區(qū)域性干細(xì)胞質(zhì)量檢測機構(gòu)和動態(tài)干細(xì)胞質(zhì)檢與室間質(zhì)評制度，以保證質(zhì)量檢測與放行檢驗的可靠性。

1.3 干細(xì)胞制劑質(zhì)量復(fù)核無據(jù)可依

依據(jù)北京市衛(wèi)健委2017 年頒布的 《醫(yī)療機構(gòu)合作開展干細(xì)胞臨床研究干細(xì)胞制劑院內(nèi)質(zhì)量管理指南》[9]的規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)在給患者使用干細(xì)胞制劑前，需要進行確證檢驗，具體的檢驗項目可根據(jù)具體情況制定，但至少需要包括細(xì)胞計數(shù)和細(xì)胞存活率檢測。然而該指南并未明確規(guī)定細(xì)胞計數(shù)和細(xì)胞存活率的合格范圍，導(dǎo)致醫(yī)療機構(gòu)在制定干細(xì)胞質(zhì)量復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)時無據(jù)可依。2019 年頒布的《干細(xì)胞制劑制備與質(zhì)檢行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[7]要求對每批干細(xì)胞產(chǎn)品留樣與必要時進行質(zhì)量復(fù)核檢驗，但也未規(guī)定具體項目和指標(biāo)。建議團體標(biāo)準(zhǔn)或指南對醫(yī)療機構(gòu)復(fù)核時干細(xì)胞制劑的細(xì)胞數(shù)與細(xì)胞存活率等關(guān)鍵指標(biāo)的合格范圍進行規(guī)定，對于誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞來源細(xì)胞和人胚來源干細(xì)胞還需要對終末功能細(xì)胞的合格比例進行規(guī)定。

2 干細(xì)胞臨床前研究存在的問題與建議

醫(yī)療機構(gòu)進行干細(xì)胞項目備案時，需要從藥代動力學(xué)、安全性和有效性評價三方面提供干細(xì)胞制劑治療適應(yīng)證的臨床前研究報告。這方面存在的問題包括臨床研究的適應(yīng)證選擇的困難、醫(yī)療機構(gòu)未獨立開展臨床前研究和大動物臨床前研究經(jīng)驗不足難于開展[3]等問題。

2.1 干細(xì)胞臨床研究適應(yīng)證選擇的困難

盡管理論上干細(xì)胞是一種全能性細(xì)胞，但外源輸入后這些細(xì)胞是否能夠發(fā)揮疾病治療效果還與其在體內(nèi)的組織分布、存活時間、組織整合等因素密切相關(guān)。建議針對目前沒有有效干預(yù)措施的、難治性的疾病，著重從干細(xì)胞的特性是否契合疾病發(fā)病機制的角度選擇適應(yīng)證。比如，利用誘導(dǎo)型胚胎干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞來源細(xì)胞的組織替代功能治療遺傳代謝性疾??；利用間充質(zhì)干細(xì)胞的促進損傷修復(fù)功能治療器官衰老或衰竭性疾??；利用間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制功能治療自身免疫性疾病等。

2.2 未獨立開展臨床前研究

一些醫(yī)療機構(gòu)為了項目快速推進，直接使用制劑制備機構(gòu)的臨床前研究數(shù)據(jù)或者委托第三方開展臨床前研究，在模型制備、結(jié)果評價等方面存在一些問題。建議醫(yī)療機構(gòu)利用自己學(xué)科的優(yōu)勢與既往在適應(yīng)證相關(guān)動物模型和體外細(xì)胞模型方面積累的研究經(jīng)驗，由醫(yī)療機構(gòu)人員采用擬用于臨床研究的干細(xì)胞制劑針對適應(yīng)證獨立開展臨床前研究，積累第一手的臨床前實驗數(shù)據(jù)。

2.3 大動物臨床前研究經(jīng)驗不足難于開展

一般醫(yī)療機構(gòu)的臨床前研究多在大鼠、小鼠疾病模型中開展，缺少狗、豬、猴等大動物疾病模型制備的研究經(jīng)驗和研究經(jīng)費。建議醫(yī)療機構(gòu)、制劑制備單位與專門的大動物研究機構(gòu)合作，共同討論和開展針對特定適應(yīng)證的大動物臨床前研究。建議國家設(shè)置干細(xì)胞制備、治療的研究項目，方便聯(lián)合解決干細(xì)胞臨床前研究中的關(guān)鍵問題。

3 干細(xì)胞臨床研究存在的問題與建議

依據(jù)《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》（2015）規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)作為責(zé)任主體開展干細(xì)胞臨床研究時，需要任命干細(xì)胞質(zhì)量授權(quán)人，建立干細(xì)胞臨床研究的組織管理體系和項目運行管理體系，對項目全過程進行質(zhì)量控制與運行管理，以保證研究質(zhì)量、預(yù)防風(fēng)險。在具體執(zhí)行過程中，存在臨床研究主體責(zé)任不明確[10]、干細(xì)胞質(zhì)量授權(quán)人制度落實不到位、干細(xì)胞學(xué)術(shù)審查與倫理審查經(jīng)驗不足、多數(shù)臨床研究尚處于Ⅰ/Ⅱ期階段因而臨床轉(zhuǎn)化尚需時日等問題。

3.1 干細(xì)胞臨床研究主體責(zé)任不明確

按照備案制開展干細(xì)胞臨床研究時，醫(yī)療機構(gòu)本應(yīng)作為責(zé)任主體，承擔(dān)發(fā)起、開展臨床研究，并提供研究經(jīng)費的任務(wù)[11]，但目前一些項目的研究經(jīng)費仍來源于干細(xì)胞制備機構(gòu)，嚴(yán)重影響了醫(yī)療研究機構(gòu)的主體地位。建議國家建立公益性干細(xì)胞資源庫為醫(yī)療機構(gòu)提供符合標(biāo)準(zhǔn)的干細(xì)胞制劑的同時，建立固定的成果分享模式，既可以保護干細(xì)胞資源庫、醫(yī)療機構(gòu)雙方的利益，也能夠避免公司因逐利可能對研究產(chǎn)生影響。如果短期內(nèi)無法實現(xiàn)，建議政府在備案干細(xì)胞臨床研究項目的同時匹配臨床研究經(jīng)費，以保護醫(yī)療機構(gòu)在項目中的貢獻與權(quán)益。

3.2 干細(xì)胞質(zhì)量授權(quán)人制度落實不到位

質(zhì)量授權(quán)人承擔(dān)著對醫(yī)療機構(gòu)開展的干細(xì)胞臨床研究項目從發(fā)起、立項審查、登記備案、項目實施到項目終止的全過程進行質(zhì)量控制與運行管理的任務(wù)，承擔(dān)著對每批次干細(xì)胞制劑進行制備記錄與放行檢驗材料的審核任務(wù)，承擔(dān)著醫(yī)療機構(gòu)對每批次干細(xì)胞制劑進行質(zhì)量復(fù)核檢驗報告的審核任務(wù)，未經(jīng)質(zhì)量授權(quán)人簽批的干細(xì)胞不能應(yīng)用于臨床。但很多醫(yī)療機構(gòu)對此不夠重視，相關(guān)的流程（尤其是干細(xì)胞制劑放行管理制度）不完善甚至缺失，增加了臨床研究的風(fēng)險。建議醫(yī)療機構(gòu)充分認(rèn)識到質(zhì)量授權(quán)人制度的重要性，完善醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)干細(xì)胞制劑放行管理制度，以保障干細(xì)胞臨床研究能夠安全、合規(guī)地開展。

3.3 醫(yī)療機構(gòu)干細(xì)胞學(xué)術(shù)審查水平有待提高

國家和省級的干細(xì)胞審查非常專業(yè)、權(quán)威，但醫(yī)療機構(gòu)的干細(xì)胞學(xué)術(shù)委員會尚存在干細(xì)胞制劑制備與臨床研究審核經(jīng)驗不足的問題。建議醫(yī)療機構(gòu)的干細(xì)胞學(xué)術(shù)委員會委員包括國內(nèi)或地區(qū)干細(xì)胞制劑制備專家、干細(xì)胞臨床研究專家和疾病適應(yīng)證相關(guān)的臨床專家，共同依據(jù)臨床前動物實驗、細(xì)胞水平的體外實驗以及既往發(fā)表的同類干細(xì)胞制劑人體研究數(shù)據(jù)，充分預(yù)測和評估干細(xì)胞制劑針對適應(yīng)證的療效和安全性，重點預(yù)測不良反應(yīng)的類型、分布、發(fā)生率等，以給出專業(yè)的修改建議。

3.4 醫(yī)療機構(gòu)干細(xì)胞倫理審查經(jīng)驗不足

干細(xì)胞作為新的疾病治療方法，對醫(yī)療機構(gòu)倫理委員會的審查能力提出了更高的要求，需要依據(jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布的《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設(shè)指南（2020 版）》[12]附則六“干細(xì)胞臨床研究倫理審查”和中國細(xì)胞生物學(xué)會2022 年發(fā)布的《人干細(xì)胞研究倫理審查技術(shù)規(guī)范》[13]開展倫理審查。建議倫理委員會中包括干細(xì)胞研究專家、臨床研究設(shè)計專家、統(tǒng)計學(xué)專家，乃至不懂干細(xì)胞的人員和律師等，就是否采用了合理有效的研究設(shè)計，如以最低的受試者數(shù)量來解答科學(xué)問題、可選擇的替代治療方式、風(fēng)險告知內(nèi)容、風(fēng)險處置措施、受試者保護等方面進行評估并給出專業(yè)的修改建議。

3.5 多數(shù)臨床研究尚處于Ⅰ/Ⅱ期階段，臨床轉(zhuǎn)化尚需時日

截至目前，在國家衛(wèi)生健康委員會備案的Ⅰ/Ⅱ期干細(xì)胞臨床研究項目已有一百余項，阻礙干細(xì)胞成藥與臨床推廣應(yīng)用的關(guān)鍵是人體藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)不足影響后續(xù)療效評估與臨床轉(zhuǎn)化的問題。對于通過組織替代發(fā)揮治療作用的干細(xì)胞(如誘導(dǎo)型胚胎干細(xì)胞或胚胎干細(xì)胞衍生的功能細(xì)胞)，建議在遵循《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理條例（征求意見稿）》[14]的基礎(chǔ)上，探索新的、可行的移植細(xì)胞無害化標(biāo)記與動態(tài)示蹤技術(shù)，在不影響干細(xì)胞功能的情況下追蹤其體內(nèi)分布、存活與定植。針對短期通過抑制炎癥、促進損傷修復(fù)而發(fā)揮作用的干細(xì)胞(如間充質(zhì)干細(xì)胞)，由于其主要通過分泌細(xì)胞因子或外泌體發(fā)揮疾病治療作用，建議探索移植干細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子、外泌體的示蹤技術(shù)，進而明確其靶向目標(biāo)器官、發(fā)揮治療作用的藥代動力學(xué)特點。

3.6 缺少專職干細(xì)胞臨床研究團隊與相關(guān)技能培訓(xùn)

目前醫(yī)療機構(gòu)干細(xì)胞臨床研究團隊多基于已有的藥物臨床研究團隊，但干細(xì)胞作為活細(xì)胞藥物不同于傳統(tǒng)藥物，使用前的質(zhì)量復(fù)核、操作流程及后續(xù)隨訪均需持續(xù)優(yōu)化。建議依據(jù)《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》與《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）》[15]建立專職的干細(xì)胞臨床研究團隊，對開展干細(xì)胞臨床研究人員進行資質(zhì)培訓(xùn)、技能培訓(xùn)、業(yè)務(wù)培訓(xùn)與倫理培訓(xùn)；規(guī)范制定臨床研究手冊，明確臨床研究人員的分工與協(xié)作機制；在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部統(tǒng)籌協(xié)調(diào)、提供配套檢驗與服務(wù)措施，并鼓勵開展多中心干細(xì)胞臨床研究等。

醫(yī)療機構(gòu)開展干細(xì)胞臨床研究可以借鑒上海東方醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院等建立生產(chǎn)、研究、應(yīng)用一體化的協(xié)同創(chuàng)新模式。在不具備臨床級干細(xì)胞制備能力的情況下，醫(yī)療機構(gòu)可以借鑒中南大學(xué)湘雅醫(yī)院、北京同仁醫(yī)院等與國家級、省部級干細(xì)胞庫優(yōu)勢互補、合作共贏的模式。為了更好地滿足醫(yī)療機構(gòu)對干細(xì)胞的臨床研究需求，需要國家加大公益性干細(xì)胞資源庫的投入力度，行業(yè)協(xié)會細(xì)化不同類型干細(xì)胞關(guān)鍵質(zhì)量評價指標(biāo)的要求，醫(yī)療機構(gòu)定期更新知識儲備與管理政策、健全評價機構(gòu)與制度，以達(dá)到有序開展干細(xì)胞臨床研究規(guī)范和降低臨床研究風(fēng)險的目的。