孫磊 李梅

骨骼不僅具有支撐身體的重要作用,還完成運(yùn)動(dòng)、貯備礦鹽、造血、保護(hù)內(nèi)臟器官、調(diào)節(jié)能量代謝等重要功能[1]。骨組織主要由骨基質(zhì)和多種細(xì)胞構(gòu)成,前者主要為鈣、磷、鎂等礦物質(zhì)和Ⅰ型膠原等蛋白質(zhì),后者包括成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、襯細(xì)胞和骨細(xì)胞等。骨骼不停進(jìn)行著時(shí)空耦聯(lián)的骨吸收和骨形成的動(dòng)態(tài)過(guò)程,即骨重建過(guò)程,以修復(fù)和更新骨骼;骨重建過(guò)程和骨骼細(xì)胞的活性受遺傳、環(huán)境、衰老、內(nèi)分泌激素和力學(xué)因素的復(fù)雜調(diào)控[2]。

遺傳性骨病是一大類引起骨骼發(fā)育、生長(zhǎng)異?；蚬侵亟ㄊШ獾膹?fù)雜多樣疾病[3]。早在上世紀(jì)60年代,遺傳性骨病被認(rèn)為是一組具有臨床和遺傳異質(zhì)性的疾病,當(dāng)時(shí)稱為“骨骼內(nèi)在疾病”。直至上世紀(jì)70年代,McKusick及Scott教授聯(lián)合放射學(xué)、臨床遺傳學(xué)和兒科專家,對(duì)遺傳性骨骼疾病、相關(guān)綜合征進(jìn)行了命名與分類。遺傳性骨病種類繁多,目前采用二代測(cè)序技術(shù),已發(fā)現(xiàn)有400多種基因突變導(dǎo)致的400多種遺傳性骨病[4]。其中,遺傳性代謝性骨病主要包括骨骼礦化不足性疾病、骨基質(zhì)蛋白代謝異常性疾病、骨轉(zhuǎn)換異常性疾病及骨質(zhì)硬化性疾病幾大類,包括低血磷性佝僂病(HR)、維生素D依賴性佝僂病(VDDR)、成骨不全癥(OI)、Paget’s骨病、骨硬化癥(OPT)等多種[5]。本文旨在解析常見遺傳性代謝性骨病的危害、臨床和分子診斷要點(diǎn)、疾病治療進(jìn)展,以提高臨床醫(yī)生對(duì)遺傳性代謝性骨病診治的認(rèn)識(shí)。

一、遺傳性代謝性骨病的危害

遺傳性骨病多從小發(fā)病,可累及全身或局部骨骼,導(dǎo)致骨骼發(fā)育異常、生長(zhǎng)障礙、骨質(zhì)疏松、骨骼畸形、骨質(zhì)硬化等多種異常表現(xiàn),可伴有或不伴有多種骨骼外表現(xiàn)。疾病可引發(fā)骨骼疼痛、輕微外力下骨折、進(jìn)行性骨骼畸形、身材矮小,具有較高的致畸性和致殘性[5]。

絕大多數(shù)遺傳性代謝性骨病患病率低,屬于罕見疾病,臨床醫(yī)生和患者對(duì)疾病認(rèn)知度非常低,導(dǎo)致疾病常常被誤診或延遲診斷,多數(shù)疾病被誤認(rèn)為難以治療,導(dǎo)致疾病治療遲滯、病情進(jìn)行性加重,引發(fā)一系列不良后果,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。不僅如此,由于相當(dāng)多的遺傳性代謝性骨病為常染色體或X染色體顯性遺傳,疾病易遺傳至下一代,呈現(xiàn)家族性聚集,威脅人群健康。

二、遺傳性代謝性骨病的臨床特點(diǎn)

由于遺傳性代謝性骨病患病率低、疾病較為罕見且種類繁多,臨床醫(yī)生常常對(duì)其認(rèn)知不足,從而導(dǎo)致誤診、誤治。建議臨床醫(yī)生,如遇到自幼起病,且常常具有疾病陽(yáng)性家族史,有骨骼發(fā)育異常、反復(fù)骨折、生長(zhǎng)障礙、骨骼畸形,伴有骨外表現(xiàn)或血鈣磷、骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)異常、骨骼影像學(xué)異常改變的患者,需要考慮遺傳性代謝性骨病的可能。常見遺傳性代謝性骨病的臨床特點(diǎn)如下:

1.HR:是多種基因突變導(dǎo)致成纖維生長(zhǎng)因子23(FGF23)代謝異常,血清FGF23水平增高,腎小管磷排泄過(guò)多,導(dǎo)致低磷血癥、骨骼礦化障礙的疾病[6]。主要表型特點(diǎn)包括近端肌肉無(wú)力、步態(tài)蹣跚、身材矮小、四肢彎曲畸形、反復(fù)骨折等,還伴有出牙延遲、牙周膿腫等表現(xiàn),影像學(xué)具有特征性改變,如方顱、膝外翻/內(nèi)翻、長(zhǎng)骨遠(yuǎn)端呈杯口狀或毛刷狀改變等[7]。

2.VDDR:為常染色體隱性遺傳疾病,由基因突變?cè)斐赡I小管上皮細(xì)胞25-羥維生素D(25OHD)-1α羥化酶的遺傳缺陷,合成1,25(OH)2D減少或維生素D受體缺陷,引發(fā)低鈣血癥、骨骼礦化障礙的疾病[8]?；颊叱３＞哂薪思∪鉄o(wú)力、步態(tài)蹣跚、身材矮小、出汗、牙齒發(fā)育遲緩、方顱、胸骨突出、肋骨串珠、膝外翻/內(nèi)翻、手足搐搦、喉痙攣、心肌病、脫發(fā)等表現(xiàn)。影像學(xué)具有佝僂病的特征性改變。

3.OI:也稱為“脆骨病”,由多種基因突變導(dǎo)致骨基質(zhì)蛋白——I型膠原數(shù)量減少或結(jié)構(gòu)異常,以骨脆性增加、骨密度降低、反復(fù)骨折、進(jìn)行性骨骼畸形為特點(diǎn)的疾病[9]?？砂橛兴{(lán)鞏膜、聽力下降、心臟瓣膜病變、關(guān)節(jié)韌帶松弛等骨骼外表現(xiàn)。由于OI致病基因已有20余種,疾病的基因型與表型具有明顯的異質(zhì)性[9]。

4.Paget’s骨病:為多種基因突變導(dǎo)致局部骨組織的破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞活性明顯增加,骨吸收與骨形成顯著加快的疾病,X線片可見病變骨骼呈膨脹樣改變,骨小梁粗亂,大量編織骨形成的改變,核素顯像顯示病變部位骨骼異常放射性濃聚,血清骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)水平異常升高。臨床常常表現(xiàn)為骨痛、骨畸形變和骨折,如病變累及頭顱骨骼,可出現(xiàn)聽力下降、視網(wǎng)膜病變等顱神經(jīng)受壓表現(xiàn)[10]。

5.OPT:也稱為“大理石骨病”,是一組罕見的、可遺傳的以破骨細(xì)胞骨吸收活性減低為特征的代謝性骨病,導(dǎo)致過(guò)于密集的骨骼結(jié)構(gòu),引發(fā)骨脆性增加,患者易發(fā)生骨折并出現(xiàn)骨骼畸形,伴有不同程度的骨髓造血功能衰竭[11]。影像學(xué)檢查結(jié)果提示骨骼密度顯著高,可見骨中骨等改變、骨微結(jié)構(gòu)受損等特點(diǎn)。

對(duì)于疑診遺傳性代謝性骨病的患者,建議進(jìn)行出生情況、家族史、現(xiàn)病史的詢問,了解患者是否有骨痛、骨折史,詳細(xì)詢問生長(zhǎng)速度、活動(dòng)能力,了解患者是否有鞏膜顏色異常、牙齒發(fā)育異常、聽力下降、心臟和腎臟受累等情況。建議完成細(xì)致體格檢查,測(cè)量患者身高、體重,評(píng)估是否有骨骼畸形、藍(lán)鞏膜、聽力下降等骨外表現(xiàn),建議完成血尿鈣磷、血清25OHD、甲狀旁腺激素、骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)水平檢測(cè)。同時(shí),建議完善骨骼X線片、骨密度檢查,必要時(shí)完成骨骼CT、MRI、外周定量CT掃描或骨掃描,以評(píng)估骨骼受累的范圍與輕重。根據(jù)以上病史采集、體格檢查及輔助檢查信息,醫(yī)生可作出遺傳性代謝性骨病的臨床診斷。

三、遺傳性代謝性骨病的分子診斷進(jìn)展

隨著分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)展,一代Sanger測(cè)序、二代靶向測(cè)序、全外顯子測(cè)序、全基因組測(cè)序、單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)不斷更新迭代,使得遺傳性代謝性骨病的致病基因突變逐漸明晰。由于絕大多數(shù)遺傳性代謝性骨病屬于單基因疾病,隨著其分子診斷水平提高,疾病診斷逐漸進(jìn)入分子診斷時(shí)代。隨著轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)和表觀遺傳學(xué)的研究不斷深入,伴隨細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、模式動(dòng)物研究不斷拓展,遺傳性代謝性骨病的分子機(jī)制不斷被揭示。

1.HR:具有多種遺傳模式,其中X-連鎖HR為PHEX基因突變所致,常染色體顯性遺傳HR為FGF23突變所致,常染色體隱性遺傳HR為DMP1、ENPP1突變所致[12]。

2.VDDR:致病基因?yàn)镃YP27B1(編碼1α羥化酶)、VDR(編碼維生素D受體)、CYP3A4突變[13]。

3.OI:常染色體顯性遺傳的OI致病基因?yàn)棰裥湍z原編碼基因COL1A1、COL1A2或IFITM5突變所致,X染色體連鎖顯性遺傳的致病基因?yàn)镻LS3,常染色體隱性遺傳OI的致病基因有多種,包括CRTAP、LEPRE1、PPIB、BMP1、FKBP10、SERPINH1、SERINF1、WNT1等[14]。

4.Paget’s骨病:致病基因?yàn)镾QSTM1、TNFRSF11A(編碼RANK)、TNFRSF11B(編碼OPG)或VCP突變等[15-16]。

5.OPT:分為常染色體顯性遺傳和隱性遺傳,前者致病基因?yàn)長(zhǎng)RP5和CLCN7基因突變,后者為TCIRG1、CLCN7、OSTM1、SNX10、PLEKHM1、TNFSF11(編碼RANKL)或TNFRSF11A(編碼RANK)突變所致[17]。

明確分子診斷不僅有助于遺傳性代謝性骨病的確診,有利于疾病的精細(xì)分型、預(yù)后判斷和藥物個(gè)體化療效評(píng)估,而且有助于產(chǎn)前遺傳咨詢,促進(jìn)優(yōu)生優(yōu)育。此外,遺傳性代謝性骨病的分子診斷和致病機(jī)制的解析,對(duì)于未來(lái)尋找疾病的關(guān)鍵治療靶點(diǎn),改變疾病為不治之癥的命運(yùn)具有重要意義。

四、遺傳性代謝性骨病的藥物治療策略

遺傳性代謝性骨病不同于其他遺傳性疾病,由于其致病機(jī)制主要引發(fā)多種鈣磷代謝紊亂或骨重建異常,針對(duì)這些關(guān)鍵病理生理改變,多數(shù)遺傳性代謝性骨病目前已有針對(duì)表型的有效治療策略。

1.HR:研究顯示補(bǔ)充由磷酸氫二鈉和磷酸二氫鉀構(gòu)成的中性磷溶液,聯(lián)合骨化三醇等活性維生素D制劑,能夠有效糾正低磷血癥,促進(jìn)骨骼礦化,因而改善患者骨痛、乏力、骨折癥狀,減輕骨骼畸形的發(fā)生。

2.VDDR:鈣劑及活性維生素D治療,有助于減輕患者的低鈣血癥,改善骨骼礦化障礙。建議依據(jù)患者血鈣和骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)水平,使用相對(duì)大劑量的活性維生素D治療VDDR。

3.OI:盡管尚無(wú)針對(duì)骨骼Ⅰ型膠原代謝異常的有效治療藥物,但研究顯示雙膦酸鹽、特立帕肽等骨質(zhì)疏松治療藥物能夠通過(guò)抑制骨吸收或促進(jìn)骨形成,增加骨密度,降低骨折風(fēng)險(xiǎn),改善疾病癥狀[18]。

4.Paget’s骨病:研究顯示雙膦酸鹽類藥物,尤其是唑來(lái)膦酸等靜脈制劑,能夠顯著降低破骨細(xì)胞活性,抑制骨丟失,減輕Paget’s骨病患者的骨骼疼痛,延緩受累部位骨骼病變進(jìn)展[19]。

5.OPT:目前OPT的主要治療是多學(xué)科監(jiān)測(cè)和癥狀管理,包括應(yīng)用鈣劑、維生素D制劑預(yù)防低鈣血癥,對(duì)癥治療癲癇發(fā)作、視神經(jīng)壓迫等癥狀,尚無(wú)有效藥物減輕患者骨骼病變或延緩疾病進(jìn)展。

五、遺傳性代謝性骨病的前沿治療進(jìn)展

隨著對(duì)多種遺傳性代謝性骨病分子機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入,針對(duì)疾病關(guān)鍵靶點(diǎn)或信號(hào)通路的治療策略逐漸被發(fā)現(xiàn),新型治療策略較以上常規(guī)藥物治療可能具有更好的療效。近年來(lái),有研究顯示小分子藥物或新型生物靶向治療藥物可能對(duì)多種遺傳性代謝性骨病有效。例如,針對(duì)HR的關(guān)鍵機(jī)制——體內(nèi)排磷因子FGF23過(guò)多,新近研發(fā)的FGF23特異性單克隆抗體——布羅索尤,能夠顯著升高血磷水平,改善骨骼礦化,減輕佝僂病的表現(xiàn)[20]。對(duì)于OI,新型小分子藥物硬骨抑素LOOP3核酸適配子能夠有效增加動(dòng)物模型骨形成,提高骨密度,降低骨折風(fēng)險(xiǎn),預(yù)計(jì)不久有望用于OI的治療[21]。關(guān)于OPT,造血干細(xì)胞移植適用于重癥伴骨髓衰竭的患者,此外,小干擾RNA治療重癥OPT已進(jìn)行臨床前研究,有望成為一種新型治療策略。

遺傳性代謝性骨病種類繁多,分子機(jī)制各異,由于篇幅有限,本文難以清楚闡述每種遺傳性代謝性骨病的診治進(jìn)展,但仍建議深入了解每種遺傳性代謝性骨病的分子診斷和發(fā)病機(jī)制,這不僅有助于精準(zhǔn)診療,而且有望尋找新的治療靶點(diǎn)。此外,由于多種遺傳性骨病實(shí)際上是常見骨骼疾病的天然模型,如OI是骨質(zhì)疏松性骨折的疾病模型,探究疾病的分子機(jī)制,有望為骨質(zhì)疏松癥等常見代謝性骨病的診治帶來(lái)新的曙光[22-23]。因此,我們要提高對(duì)多種遺傳性代謝性骨病的認(rèn)知,不斷提升疾病的臨床和分子診斷水平,深入研發(fā)新型治療策略,為患者的骨骼健康保駕護(hù)航。