朱雪麗 楊 堃 王麗蕓

(海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院1 感染科,2 神經(jīng)外科,海南省?？谑?570111)

腦出血是腦動(dòng)脈破裂引發(fā)的局限性出血,常見于老年人,病因包括創(chuàng)傷、腦腫瘤、高血壓等,致殘率及病死率均較高,其中高血壓性腦出血是腦出血的常見類型,約占全部腦出血的80%以上[1]。在發(fā)病早期及時(shí)診治對(duì)于改善腦出血患者預(yù)后尤為關(guān)鍵。血腫穿刺引流術(shù)是治療腦出血的常用手段,具有操作簡便、微創(chuàng)等優(yōu)勢(shì),可降低全身麻醉的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn),迅速緩解顱內(nèi)高壓[2]。然而,血腫穿刺引流術(shù)作為侵入性治療手段,術(shù)后極易引發(fā)顱內(nèi)感染。有研究顯示,血腫穿刺引流術(shù)后顱內(nèi)感染發(fā)生率最高可達(dá)45%[3]。顱內(nèi)感染作為神經(jīng)外科血腫穿刺引流術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一,不僅會(huì)延長患者術(shù)后康復(fù)周期,影響手術(shù)效果,而且會(huì)增加其他并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及病死率[4]。因此,科學(xué)識(shí)別腦出血患者血腫穿刺引流術(shù)后顱內(nèi)感染的相關(guān)影響因素及病原菌構(gòu)成,開展針對(duì)性防治,對(duì)于改善患者預(yù)后具有重大意義。本研究分析血腫穿刺引流術(shù)后患者顱內(nèi)感染的病原菌分布及耐藥特點(diǎn),并探討其危險(xiǎn)因素。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2018年5月至2021年10月我院收治的276例腦出血患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國腦出血診治指南(2019)》[5]中腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn),影像學(xué)診斷明確為腦出血;(2)符合血腫穿刺引流術(shù)指征[5],且術(shù)前無顱內(nèi)感染征象。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴有嚴(yán)重心、腎、肝、肺疾病的患者;(2)合并終末期腦疝、心血管疾病、凝血功能障礙的患者;(3)由腦血管畸形等導(dǎo)致出血的患者。其中,男性171例、女性105例,患者年齡47～72(59.34±6.03)歲。

1.2 顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診治中國專家共識(shí)(2021版)》[6]中有關(guān)顱內(nèi)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)存在全身炎癥反應(yīng),即發(fā)熱(體溫>38.5 ℃)或低體溫(<36 ℃)、心率>90 次/min和呼吸頻率>20 次/min;(2)存在頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、視盤水腫等表現(xiàn);(3)頸部抵抗、克氏征、布氏征陽性;(4)出現(xiàn)意識(shí)狀態(tài)的變化,由疲勞、精神萎靡不振、譫妄發(fā)展為嗜睡、昏睡,甚至昏迷等;(5)腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)>100×106/L,中性粒細(xì)胞百分比>70%;(6)腦脊液葡萄糖含量<2.2 mmol/L,腦脊液葡萄糖/血清葡萄糖比值<0.4。記錄血腫穿刺引流術(shù)后1周內(nèi)患者發(fā)生顱內(nèi)感染的情況。

1.3 病原菌檢查 使用腰椎穿刺法采集顱內(nèi)感染患者腦脊液3 mL,分別接種于需氧培養(yǎng)瓶、厭氧培養(yǎng)瓶、真菌培養(yǎng)瓶,置入全自動(dòng)血液培養(yǎng)儀(Becton,Dickinson and Company,型號(hào):BACTEC9050)進(jìn)行培養(yǎng),待儀器報(bào)警后將標(biāo)本分別轉(zhuǎn)種于麥康凱平皿、巧克力平皿、血平皿,孵育后采用biosMerieumx公司VITEK-32型全自動(dòng)微生物分析系統(tǒng)進(jìn)行病原菌分離、鑒定,采用紙片擴(kuò)散法進(jìn)行藥敏試驗(yàn),根據(jù)美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)2017標(biāo)準(zhǔn)判讀結(jié)果。質(zhì)控菌株包括銅綠假單胞菌ATCC27853、金黃色葡萄球菌ATCC25923、白假絲酵母ATCC90028、大腸埃希菌ATCC25922。

1.4 一般臨床資料的收集 收集患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、腦出血部位、腦出血量、術(shù)前血清白蛋白水平、合并糖尿病情況及治療相關(guān)指標(biāo)。治療相關(guān)指標(biāo)包括穿刺部位、手術(shù)時(shí)間、引流管留置時(shí)間、術(shù)后腦脊液漏[7]發(fā)生情況、術(shù)中尿激酶使用次數(shù)、術(shù)后預(yù)防使用抗菌藥物情況、手術(shù)次數(shù)、首次手術(shù)時(shí)機(jī),若患者進(jìn)行多次手術(shù)則手術(shù)時(shí)間、引流管留置時(shí)間取平均值。

1.5 治療方法 在顱腦CT輔助下,以血腫最大層面中心作為靶點(diǎn),標(biāo)記體表位置,確認(rèn)穿刺點(diǎn)深度。常規(guī)全身麻醉后切開頭皮,使用腦膜穿刺針刺刺破腦膜,使用擴(kuò)張器擴(kuò)張手術(shù)通道,鋼針輔助下將一次性顱腦外引流器的硅膠管插至血腫中心。將硅膠管連接注射器,多次抽取陳舊性出血,每次抽吸量可占出血量的10%～70%。將硅膠管固定在頭皮,末端連接三通引流袋。術(shù)后1 d復(fù)查顱腦CT,確認(rèn)引流管位置、血腫剩余量。若有血腫剩余且引流不暢,確認(rèn)無再出血?jiǎng)t經(jīng)引流管注入生理鹽水3 mL+尿激酶40 000 U、地塞米松1 mg+慶大霉素10 000 U,夾閉1 h后放開引流。若血腫<10 mL則停用尿激酶,若血腫基本消失則拔除引流管。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)單因素分析中P<0.05的指標(biāo)行多重共線性檢驗(yàn),方差膨脹因子(variance inflation factor,VIF)<10及容差>0.2時(shí)認(rèn)為不存在多重共線性,則納入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析;根據(jù)Logistic回歸模型建立診斷模型,分別采用似然比檢驗(yàn)、Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)對(duì)診斷模型的回歸系數(shù)、擬合度進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。采用MedCalc 11.4軟件繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線,分析診斷模型對(duì)腦出血患者血腫穿刺引流術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的診斷價(jià)值,獲取曲線下面積(area under the curve,AUC)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 顱內(nèi)感染發(fā)生情況 276例腦出血患者中,共45例患者在血腫穿刺引流術(shù)后1周內(nèi)發(fā)生顱內(nèi)感染,發(fā)生率為16.30%。

2.2 顱內(nèi)感染患者的病原菌分布及主要病原菌耐藥情況 在45例血腫穿刺引流術(shù)后顱內(nèi)感染患者的腦脊液標(biāo)本中共檢出52株病原菌,其中革蘭陰性菌14株(26.92%)、革蘭陽性菌33株(63.46%)、真菌5株(9.62%)。主要致病菌(病原菌株數(shù)≥8株)金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)阿莫西林、青霉素、紅霉素、克林霉素耐藥率均在80.00%以上,而對(duì)萬古霉素耐藥率均為0。見表1、表2。

表1 血腫穿刺引流術(shù)后顱內(nèi)感染患者的病原菌分布情況

表2 主要病原菌的耐藥率

2.3 腦出血患者血腫穿刺引流術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染影響因素的單因素分析 不同性別、體質(zhì)指數(shù)、病因、腦出血部位、腦出血量、穿刺部位、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)次數(shù)、首次手術(shù)時(shí)機(jī)患者之間,以及術(shù)后是否預(yù)防使用抗菌藥物患者之間的顱內(nèi)感染發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);不同年齡、術(shù)前血清白蛋白水平、引流管留置時(shí)間、術(shù)中尿激酶使用次數(shù)患者之間,以及術(shù)后是否發(fā)生腦脊液漏、是否合并糖尿病患者之間的顱內(nèi)感染發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表3 單因素分析結(jié)果

2.4 腦出血患者血腫穿刺引流術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染影響因素的多因素分析 將2.3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(年齡、術(shù)前血清白蛋白水平、引流管留置時(shí)間、術(shù)中尿激酶使用次數(shù)、術(shù)后發(fā)生腦脊液漏及合并糖尿病)進(jìn)行多重共線性檢驗(yàn),結(jié)果顯示6個(gè)指標(biāo)的容差>0.2,VIF>10(見表4),提示以上指標(biāo)多重共線的可能性低。以術(shù)后顱內(nèi)感染(否=0,是=1)為因變量,以上述指標(biāo)為自變量(賦值:年齡<60歲=0,≥60歲=1;術(shù)前血清白蛋白水平<35 g/L=1,≥35 g/L=0;留置引流時(shí)間<3 d=0,≥3 d=1;術(shù)中尿激酶使用次數(shù)≤3次=0,>3次=1;術(shù)后發(fā)生腦脊液漏是=1,否=0;合并糖尿病是=1,否=0),納入多因素Logistic回歸模型。結(jié)果顯示,年齡、術(shù)前血清白蛋白水平、引流管留置時(shí)間、術(shù)中尿激酶使用次數(shù)、術(shù)后發(fā)生腦脊液漏及合并糖尿病均與腦出血患者血腫穿刺引流術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染有關(guān)(均P<0.05)。見表5。

表4 相關(guān)指標(biāo)的多重共線性檢驗(yàn)結(jié)果

表5 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.5 診斷模型的構(gòu)建結(jié)果 根據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果,構(gòu)建診斷模型:logit(P)=-1.636+0.698×年齡-0.821×術(shù)前血清白蛋白水平+1.214×引流管留置時(shí)間+1.009×術(shù)中尿激酶使用次數(shù)+1.315×術(shù)后發(fā)生腦脊液漏+1.663×合并糖尿病。似然比檢驗(yàn)結(jié)果顯示χ2=132.58、df=8、P<0.001,表明該診斷模型建立具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示χ2=6.376、df=6、P=0.621,表明該診斷模型的擬合效果較好。

2.6 診斷模型的效能 ROC曲線分析結(jié)果顯示,當(dāng)logit(P)取0.167時(shí),診斷模型診斷腦出血患者術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的AUC為0.852(95%CI:0.797,0.902;P<0.001),診斷敏感度為91.11%,特異度為55.84%。見圖1。

圖1 診斷模型的ROC曲線

3 討 論

腦出血是常見的腦卒中類型,約占13%,其病情急且重,出血量較大時(shí)可明顯增加顱內(nèi)壓、降低腦灌注,若持續(xù)時(shí)間過長可引發(fā)不可逆性腦損害,導(dǎo)致患者預(yù)后不良[8]。有研究表明,重癥腦出血患者的預(yù)后不僅與術(shù)后顱內(nèi)壓的控制情況有關(guān),而且還受顱內(nèi)感染等因素的影響[9]。有研究顯示,神經(jīng)外科術(shù)后細(xì)菌性腦膜炎的發(fā)生率為0～27%[10],有創(chuàng)操作所致細(xì)菌性腦膜炎的發(fā)生率可達(dá)10%～15%[11]。血腫穿刺引流術(shù)作為侵入性治療手段,術(shù)后極易引發(fā)顱內(nèi)感染。本研究結(jié)果顯示,276例腦出血患者血腫穿刺引流術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生率為16.30%(45/276),這提示腦出血患者血腫穿刺引流術(shù)后具有較高的顱內(nèi)感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),故強(qiáng)化神經(jīng)外科術(shù)后感染防治工作十分必要。

顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科術(shù)后嚴(yán)重且常見的并發(fā)癥,同時(shí)也是腦出血患者術(shù)后發(fā)生院內(nèi)感染的重要原因[12]?？咕幬锸欠乐胃腥镜闹饕椒?然而隨著抗菌藥物泛用、濫用現(xiàn)象日益嚴(yán)重,病原菌的菌譜不斷變遷且耐藥率不斷升高,甚至可發(fā)生多重耐藥。有研究顯示,引起腦出血患者術(shù)后顱內(nèi)感染的病原菌的耐藥率逐年升高,其中對(duì)頭孢類抗菌藥物、紅霉素、廣譜青霉素的耐藥率均超過80%[13]。因此,臨床上須積極監(jiān)測(cè)病原菌菌譜變遷及病原菌耐藥率,科學(xué)使用抗菌藥,從而提高感染的防治效果。本研究結(jié)果顯示,革蘭陽性菌是腦出血患者血腫穿刺引流術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的最常見病原菌,且主要病原菌金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)克林霉素、阿莫西林、青霉素、紅霉素的耐藥率均在80.00%以上,而對(duì)萬古霉素的耐藥率均為0,與上述研究結(jié)果相似。這提示針對(duì)腦出血術(shù)后顱內(nèi)感染的患者,宜根據(jù)腦脊液藥敏結(jié)果選擇敏感度高、窄譜的抗菌藥,以保證療效。

目前針對(duì)神經(jīng)外科術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素的研究眾多。李林山等[14]發(fā)現(xiàn),術(shù)后腦脊液漏、引流管留置時(shí)間是高血壓腦出血患者微創(chuàng)穿刺術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。代依含[15]也發(fā)現(xiàn),術(shù)后腦脊液滲漏、引流管留置時(shí)間≥3 d的高血壓腦出血患者血腫穿刺引流術(shù)后的顱內(nèi)感染發(fā)生率更高。本研究結(jié)果也提示,存在術(shù)后腦脊液漏及引流管留置時(shí)間長的腦出血患者血腫穿刺引流術(shù)后更容易發(fā)生顱內(nèi)感染,與上述研究結(jié)果相似。分析其原因:引流管與外界相通,可增加病原菌的侵襲風(fēng)險(xiǎn),而存在腦脊液漏時(shí)病原體可經(jīng)此通道進(jìn)入顱內(nèi),且腦脊液營養(yǎng)成分高,但無吞噬細(xì)胞、補(bǔ)體等免疫細(xì)胞及免疫活性物質(zhì),故細(xì)菌易入侵并生長繁殖,從而引起顱內(nèi)感染。有研究表明,血腫大小、合并糖尿病等與顱內(nèi)感染的發(fā)生無關(guān)[16-17]。但本研究結(jié)果顯示,合并糖尿病是腦出血患者血腫穿刺引流術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素,與上述研究結(jié)果不同。合并糖尿病的腦出血患者血糖水平較高,而高糖環(huán)境利于細(xì)菌增殖,且可影響中性粒細(xì)胞吞噬功能,抑制T淋巴細(xì)胞活性,降低人體防御功能[18]。因此,合并糖尿病的腦出血患者血腫穿刺引流術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)增大。同時(shí),本研究中的腦出血患者血腫穿刺引流術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染還與年齡、術(shù)中尿激酶使用次數(shù)、術(shù)前血清白蛋白水平有關(guān)。推測(cè)原因如下:隨著年齡增長,人體抵抗力、自身免疫力明顯下降,防御病毒、細(xì)菌侵入能力低下,故更容易發(fā)生感染[19];血清白蛋白水平是營養(yǎng)評(píng)價(jià)指標(biāo),其水平降低提示患者營養(yǎng)不良,免疫功能及防御功能降低[20];術(shù)中輸注尿激酶能溶解顱內(nèi)血塊,利于引流[21],但多次輸注尿激酶可增加腦脊液逆流風(fēng)險(xiǎn),從而增加顱內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)。本研究將以上影響因素納入多因素Logistic回歸模型建立診斷模型,結(jié)果顯示,該模型診斷腦出血患者血腫穿刺引流術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的AUC為0.852,診斷敏感度為91.11%,特異度為55.84%。這提示當(dāng)腦出血患者年齡≥60歲、引流管留置時(shí)間≥3 d、術(shù)前血清白蛋白水平<35 g/L、術(shù)中尿激酶使用次數(shù)>3次、術(shù)后存在腦脊液漏及合并糖尿病時(shí),血腫穿刺引流術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染可能性較大,臨床應(yīng)對(duì)此類患者加強(qiáng)營養(yǎng)支持,強(qiáng)化引流管管理,積極控制血糖,從而降低患者術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,腦出血患者血腫穿刺引流術(shù)后顱內(nèi)感染的最常見病原菌主要是革蘭陽性菌,對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率較高。此類患者發(fā)生顱內(nèi)感染受年齡、術(shù)前血清白蛋白水平、術(shù)中輸注尿激酶次數(shù)、引流管留置時(shí)間、術(shù)后腦脊液漏、合并糖尿病的影響。臨床上應(yīng)積極監(jiān)測(cè)病原菌菌譜及其耐藥率變化,及早明確以上危險(xiǎn)因素,完善防治方案,如強(qiáng)化營養(yǎng)支持、合理控制血糖、避免多次手術(shù)、選擇不同部位注射尿激酶等,從而降低腦出血患者血腫穿刺引流術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),改善患者預(yù)后。