彭稚薇 馬 翔 黃燕琳

(柳州市人民醫(yī)院眼科,廣西柳州市 545006)

白內(nèi)障指各種原因引起的晶狀體蛋白變性后混濁,導(dǎo)致光線到達(dá)視網(wǎng)膜受阻,從而影響視力的疾病[1]。臨床上通常采用手術(shù)治療白內(nèi)障,其目的是去除渾濁的晶狀體,并植入人工晶狀體,常用術(shù)式包括白內(nèi)障囊內(nèi)摘除術(shù)、白內(nèi)障囊外摘除術(shù)及超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)等。但手術(shù)可造成一定程度的黃斑水腫。黃斑水腫是指眼底黃斑區(qū)發(fā)生炎性反應(yīng)、液體滲入而形成水腫,其可導(dǎo)致視力下降。手術(shù)刺激和人工晶狀體是黃斑水腫的常見誘因[2]。近年來(lái),隨著人口老齡化的加劇,白內(nèi)障患者發(fā)病人數(shù)也逐年增多,術(shù)后并發(fā)癥也受到越來(lái)越多的關(guān)注[3]。雷珠單抗是一種血管生成抑制劑,對(duì)黃斑水腫具有一定療效,但也有部分患者經(jīng)雷珠單抗注射治療后視力恢復(fù)效果并不理想[4]。本研究探討白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫患者雷珠單抗治療后應(yīng)答反應(yīng)的影響因素,并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型,旨在為臨床治療白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2020年1—10月在廣西柳州市人民醫(yī)院眼科接受治療的76例(76眼)白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫患者作為研究對(duì)象,其中男性37例(37眼)、女性39例(39眼),年齡60～72(66.85±8.76)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有患者均確診為白內(nèi)障[5],且由同一醫(yī)生進(jìn)行晶狀體超聲乳化聯(lián)合人工晶狀體植入術(shù)治療;(2)臨床表現(xiàn)為視力減退,經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)發(fā)現(xiàn)黃斑中心凹厚度(macular foveal thickness,MFT)增厚≥250 μm、滲出或出現(xiàn)囊樣水腫,確診為白內(nèi)障術(shù)后繼發(fā)黃斑水腫[6]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他眼部疾病者;(2)患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤,以及其他不適宜使用雷珠單抗治療者;(3)對(duì)本研究治療藥物過(guò)敏者。根據(jù)雷珠單抗治療后6個(gè)月患者的最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)評(píng)價(jià)應(yīng)答反應(yīng)[7],將患者分為療效較好(BCVA≥0.5)組40例(40眼)和療效較差(BCVA<0.5)組36例(36眼)。本研究經(jīng)廣西柳州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò),患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予患者行常規(guī)麻醉散瞳后,于玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗注射液(Novartis AG,批號(hào):S20110085)0.5 mg。首次治療后每個(gè)月進(jìn)行隨訪,患者黃斑水腫消退(OCT顯示MFT增厚<250 μm且呈下降趨勢(shì))并且視力穩(wěn)定(經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查,患者視力無(wú)進(jìn)一步降低)時(shí)停止給藥,當(dāng)患者出現(xiàn)黃斑水腫復(fù)發(fā)(OCT顯示MFT增厚≥250 μm)時(shí)再次給藥。治療前后3 d內(nèi)滴左氧氟沙星滴眼液(4次/d,1～2滴/次)預(yù)防感染。

1.3 觀察指標(biāo) (1)一般資料:包括性別、年齡及慢性疾病(高血壓、心血管病、糖尿病)史等。(2)BCVA:治療前,在充足光照下采用標(biāo)準(zhǔn)視力表(溫州星康醫(yī)學(xué)科技有限公司,XK100型)測(cè)量裸眼視力,換算為最小分辨角對(duì)數(shù)(logarithm of the minimum angle of resolution,logMAR)視力。(3)OCT檢查:治療前,采用OCT儀(Optovue公司,RTVue XR型)自帶軟件計(jì)算并記錄黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(macular central thickness,MCT)、MFT、視網(wǎng)膜平均厚度、視網(wǎng)膜容積、黃斑區(qū)血流密度、灌注密度。(4)并發(fā)癥發(fā)生情況:包括結(jié)膜下出血、一過(guò)性眼壓升高、眼壓持續(xù)升高和視網(wǎng)膜破裂。其中,結(jié)膜下出血定義為結(jié)膜下出現(xiàn)紅色或暗紅色淤血;一過(guò)性眼壓升高定義為注射雷珠單抗后10 min眼壓較注射前升高≥10 mmHg;眼壓持續(xù)升高定義為眼壓≥30 mmHg且持續(xù)24 h以上;視網(wǎng)膜破裂定義為視網(wǎng)膜出現(xiàn)裂口。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以(x±s)表示,比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);采用多因素Logistic逐步回歸模型構(gòu)建雷珠單抗治療后應(yīng)答反應(yīng)的預(yù)測(cè)模型,使用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評(píng)估療效預(yù)測(cè)模型對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫患者雷珠單抗治療后應(yīng)答反應(yīng)的影響因素單因素分析 療效較好組與療效較差組患者的年齡及治療前l(fā)ogMAR視力、MCT、MFT、視網(wǎng)膜平均厚度、黃斑區(qū)血流密度比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 單因素分析結(jié)果

2.2 白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫患者雷珠單抗治療后應(yīng)答反應(yīng)的影響因素多因素分析 將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量(均為連續(xù)變量),以治療后的BCVA作為因變量(BCVA≥0.5為0,BCVA<0.5為1),納入多因素Logistic逐步回歸模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,年齡及治療前的logMAR視力、黃斑區(qū)血流密度均是白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫患者雷珠單抗治療后應(yīng)答反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05),見表2。

表2 多因素Logistic逐步回歸分析結(jié)果

2.3 預(yù)測(cè)模型 根據(jù)多因素Logistic逐步回歸分析結(jié)果構(gòu)建預(yù)測(cè)模型,即Log(P)=-2.843+0.054×年齡+0.478×治療前l(fā)ogMAR視力+0.396×治療前黃斑區(qū)血流密度。ROC曲線分析結(jié)果顯示,該模型預(yù)測(cè)白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫患者雷珠單抗治療后應(yīng)答反應(yīng)的ROC曲線下面積為0.798(95%CI:0.727,0.856),敏感度和特異度分別為 75.2%和 81.4%,見圖1。

圖1 模型預(yù)測(cè)的ROC曲線

2.4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況的比較 療效較好組出現(xiàn)結(jié)膜下出血3例,一過(guò)性眼壓升高2例,并發(fā)癥發(fā)生率為12.50%(5/40);療效較差組出現(xiàn)結(jié)膜下出血2例,一過(guò)性眼壓升高4例,并發(fā)癥發(fā)生率為16.67%(6/36)。兩組均未出現(xiàn)眼壓持續(xù)增高、視網(wǎng)膜破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥。兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.266,P=0.606)。

3 討 論

目前臨床上治療白內(nèi)障的常用術(shù)式包括白內(nèi)障囊內(nèi)摘除術(shù)、白內(nèi)障囊外摘除術(shù)及超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)等,但這些手術(shù)均可引起并發(fā)癥,其中以黃斑水腫最為常見[8]。視網(wǎng)膜最薄處為黃斑中心凹,形狀呈淺漏斗狀,炎性反應(yīng)滲出液易積聚在此處形成水腫,導(dǎo)致視力下降[9]。黃斑水腫的治療方法有激光手術(shù)治療、糖皮質(zhì)激素注射治療、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物注射治療等,激光手術(shù)可造成視網(wǎng)膜損傷,糖皮質(zhì)激素注射治療需要多次注射來(lái)維持療效,均具有一定局限性。研究表明,VEGF在黃斑水腫的發(fā)生機(jī)制中具有重要作用,抗VEGF藥物可明顯改善黃斑水腫,恢復(fù)患者視力,已成為治療黃斑水腫的首選藥物[10]。但抗VEGF藥物的藥效較短,且仍有部分患者經(jīng)抗VEGF藥物治療后視力恢復(fù)不理想[11]。

雷珠單抗是一種IgG抗體片段,不僅可抑制VEGF活性以阻止血管增生,從而減少血管滲漏和新生血管的生成,還能夠阻止VEGF-A破壞血-視網(wǎng)膜屏障,降低血管通透性[12-13]。本研究基于患者的一般資料、治療前OCT結(jié)果和BCVA等資料分析白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫患者雷珠單抗治療后應(yīng)答反應(yīng)的影響因素并建立預(yù)測(cè)模型。這是因?yàn)榕c視網(wǎng)膜超聲或視網(wǎng)膜造影劑成像等檢測(cè)方式相比,OCT能分層立體地顯示血管網(wǎng)的特征,有利于觀察血管的血流密度,且可避免造影劑引起的不良反應(yīng)[14-15]。采用OCT儀自帶軟件檢測(cè)相關(guān)指標(biāo),所得的結(jié)果相對(duì)客觀準(zhǔn)確,也避免了主觀測(cè)量引起的誤差。

本研究結(jié)果顯示,兩組患者的年齡及治療前l(fā)ogMAR視力、MCT、MFT、視網(wǎng)膜平均厚度、黃斑區(qū)血流密度比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。進(jìn)一步行多因素Logistic逐步回歸分析后發(fā)現(xiàn),年齡、治療前的logMAR視力和黃斑區(qū)血流密度均是影響白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫患者雷珠單抗治療后應(yīng)答反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)?；谏鲜鑫ｋU(xiǎn)因素構(gòu)建的療效預(yù)測(cè)模型為L(zhǎng)ogit (P)=-2.843+0.054×年齡+0.478×治療前l(fā)ogMAR視力+0.396×治療前黃斑區(qū)血流密度,該模型ROC曲線下面積為0.798 (95%CI:0.727,0.856),敏感度和特異度分別為 75.2%和 81.4%,具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。分析其原因:(1)年齡增長(zhǎng)與黃斑疾病的發(fā)生有直接關(guān)系,孫子雯等[16]發(fā)現(xiàn),年齡與黃斑疾病發(fā)生率呈正相關(guān)。高齡患者眼部器官功能發(fā)生退化,視網(wǎng)膜組織變薄,視神經(jīng)萎縮,且高齡患者常合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病,因此其黃斑功能明顯下降[17]。(2)logMAR視力是判斷患者治療后視力恢復(fù)情況的直接指標(biāo),有學(xué)者發(fā)現(xiàn),黃斑水腫患者治療后的最終視力與治療前l(fā)ogMAR視力呈正相關(guān),可采用治療前l(fā)ogMAR視力預(yù)測(cè)患者治療后的視力恢復(fù)情況[18]。(3)黃斑區(qū)血流密度是判斷眼部血液循環(huán)狀態(tài)的重要依據(jù)。黃斑水腫的主要誘因?yàn)樾律茉龆?、眼部血流密度增?而雷珠單抗可抑制新生血管生成,故雷珠單抗治療后患者的眼部血流密度下降,滲出也隨之減少,黃斑水腫得到緩解[19-20],這可能也是黃斑區(qū)血流密度能較好地預(yù)測(cè)黃斑水腫療效的原因。研究表明,抗VEGF藥物治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)性黃斑水腫患者的效果及預(yù)后與MFT減小程度、對(duì)外界膜完整性、注射藥物次數(shù)等多種因素有關(guān)[21-23],與本研究結(jié)果不完全一致,可能與本研究樣本量較小有關(guān),今后有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究以驗(yàn)證本研究結(jié)論。

綜上所述,年齡、治療前l(fā)ogMAR視力和黃斑區(qū)血流密度是影響白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫患者雷珠單抗治療后應(yīng)答反應(yīng)的重要指標(biāo),基于上述因素建立的預(yù)測(cè)模型能較好地預(yù)測(cè)雷珠單抗治療的效果,可在一定程度上避免過(guò)度治療,完善個(gè)體化治療。