陳思勤 賀佐梅 馬思靜 曾普華 何鳳姣

湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腫瘤二科,湖南省長沙市 410000

非小細(xì)胞肺癌(Non small cell lung cancer, NSCLC)是臨床最常見的一種肺癌,化療藥物進(jìn)行姑息性治療是最常用的方法。吉西他濱和順鉑組成的GP化療方案是各臨床指南專家共識推薦用于治療NSCLC的一線化療方案。但GP方案所用藥物均為細(xì)胞毒類藥物,具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用,能夠殺傷機(jī)體的正常組織細(xì)胞,治療過程中存在較明顯的安全性問題,對患者的免疫功能有破壞作用,是NSCLC患者療效不能進(jìn)一步提高的主要原因。中醫(yī)認(rèn)為肺癌是由于癌毒積聚、正氣不足、脾腎虧虛等導(dǎo)致,固肺消積飲作為中醫(yī)經(jīng)典方劑,具有清熱解毒、益氣固肺、消積散結(jié)、化痰軟堅(jiān)功效,既往用于肝癌、肺癌、胃癌、食管癌等各種癌癥的輔助化療有較好效果[1]。為此,本文中以NSCLC患者為觀察對象,在GP化療同時增加固肺消積飲治療,綜合評估對患者中醫(yī)證候、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)、微小RNA-23a(miR-23a)的影響,報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年4月—2022年4月本院收治的106例NSCLC患者為觀察對象,隨機(jī)分為對照組和觀察組,各53例。觀察組:男28例,女25例;年齡40～75歲,平均年齡(58.28±9.97)歲;TNM分期:Ⅲ期33例,Ⅳ期20例;腫瘤直徑2～6cm,平均腫瘤直徑(3.98±1.02)cm。對照組:男30例,女23例;年齡40～80歲,平均年齡(59.91±10.17)歲;TNM分期:Ⅲ期30例,Ⅳ期23例;腫瘤直徑2～6cm,平均腫瘤直徑(4.08±1.14)cm。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):確診為NSCLC且符合《中國非小細(xì)胞肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療專家共識》[2]中的標(biāo)準(zhǔn);患者均采用化療治療,對吉西他濱、順鉑及固肺消積飲無禁忌證;患者均為首次接受化療治療;研究的開展取得了患者或其家屬的授權(quán)同意;研究方案可行性符合倫理學(xué)審查。排除標(biāo)準(zhǔn):預(yù)計(jì)生存周期<3個月的終末期;存在意識障礙且不能配合治療及療效評估的患者;評價指標(biāo)收集不完全的患者;心、肝、腎等主要臟器功能衰竭的患者;自愿退出的患者。

1.2 治療方法 對照組以GP方案治療,在化療周期的第1天、第8天以注射用鹽酸吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20030104,規(guī)格:0.2g)+250ml 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注,劑量為1 000mg/m2,在化療周期的第1～3天以注射用順鉑(齊魯制藥,國藥準(zhǔn)字H20023450,規(guī)格:10mg)+500ml 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注,劑量為75mg/m2,以21d為1個化療周期,連續(xù)治療3個周期。觀察組增加固肺消積飲治療,GP化療方案實(shí)施過程與對照組完全相同,固肺消積飲方劑組成為:人參10g、黃芪30g、補(bǔ)骨脂10g、女貞子15g、法半夏10g、莪術(shù)15g、重樓9g、石見穿30g、半枝蓮30g、土貝母15g、壁虎10g、全蝎6g、甘草5g。每日1劑,水煎煮,藥湯300ml,早晚飯后各服用1次。1個療程為21d,連續(xù)服用3個療程。

1.3 評價指標(biāo) (1)標(biāo)準(zhǔn)參照《非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療中國胸外科專家共識(2018版)》[3]制定:①完全緩解(CR):患者CT探查顯示腫瘤病灶完全消失;②部分緩解(PR): CT檢查顯示病灶體積減小超過50%;③穩(wěn)定(SD):病灶縮小不超過50%,增大不超過25%;④進(jìn)展(PD):患者病灶無減小或有增大。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)×100%。(2)中醫(yī)證候積分比較:兩組患者治療前后的中醫(yī)證候包括胸悶氣短、咳嗽咯血、疲乏無力、食欲不振進(jìn)行評估比較,根據(jù)證候程度分為無(0分)、輕(1分)、中(3分)、重(5分),得分與中醫(yī)證候程度成反比。 (3)血清學(xué)指標(biāo)水平比較:采集患者治療前后的血液樣本,以3K-10型多功能離心機(jī)(美國西格瑪公司)離心分離得到血清上清液標(biāo)本。采用放射免疫分析法檢測血清腫瘤標(biāo)志物MMP-2、STAT3、miR-23a水平。(4)比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組患者ORR為73.58%,高于對照組的54.72%;觀察組DCR為84.91%,高于對照組的67.92%(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組中醫(yī)證候積分比較 治療后觀察組患者的胸悶氣短、咳嗽咯血、疲乏無力、食欲不振的評分均低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較 治療后觀察組患者M(jìn)MP-2、STAT3、miR-23a均低于對照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組血清學(xué)指標(biāo)水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.630,P=0.427>0.05),見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

GP通過抗癌藥物吉西他濱、順鉑的組合給藥達(dá)到抑制殺滅癌細(xì)胞的作用,吉西他濱為胞嘧啶核苷衍生物,作用于腫瘤細(xì)胞合成的G1/S期,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。順鉑作用靶點(diǎn)為 DNA,作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈,形成順鉑-DNA復(fù)合物,干擾癌細(xì)胞DNA 復(fù)制而發(fā)揮抗癌作用[4]。兩藥聯(lián)合能夠從不同作用機(jī)制和途徑發(fā)揮協(xié)同增效的目的。由于藥物的毒性較大,在殺滅癌細(xì)胞的同時對機(jī)體正常組織的損傷也較大,患者的耐受性較低,免疫功能破壞嚴(yán)重。

中醫(yī)認(rèn)為NSCLC屬于“癌病”“胸痛”“咳嗽”病變范疇,對其病機(jī)解釋為患者正氣虧虛、外邪侵肺、臟腑失調(diào)等導(dǎo)致的邪積胸中、阻塞氣逆、痰血瘀滯等遂結(jié)成塊而發(fā)病,病機(jī)根本在氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)。因此,對于該病的治療應(yīng)以健脾補(bǔ)肺、扶正固本、清熱解毒為主要原則[5]。為此,本文中觀察組患者增加固肺消積飲治療,其總有效率顯著提升,表明固肺消積飲聯(lián)合GP化療方案對于NSCLC有良好的治療效果。分析原因:固肺消積飲為中醫(yī)經(jīng)典方劑,由人參、黃芪、補(bǔ)骨脂、女貞子、法半夏、莪術(shù)、重樓、石見穿、半枝蓮、土貝母、壁虎、全蝎、甘草等多味中藥材組成,方中人參具有大補(bǔ)元?dú)狻⒀a(bǔ)脾益肺之功效,黃芪具有健脾補(bǔ)中、升陽舉陷、托毒生肌、益衛(wèi)固表之功效,莪術(shù)具有行氣破血、消積止痛之功效,女貞子則是補(bǔ)脾益肺、滋養(yǎng)肝腎之良藥,補(bǔ)骨脂具有健脾益陽、補(bǔ)腎固肺之功效,法半夏能利水滲濕、消腫排膿,石見穿可清熱利濕、消瘀解毒,北沙參具有潤肺止咳、養(yǎng)胃生津之功效,土貝母是解毒散結(jié)消腫之良藥,壁虎具有祛風(fēng)活絡(luò)散結(jié)的功效,全蝎具有熄風(fēng)通絡(luò)、化痰降濁之功效,重樓可清熱解毒、消腫止痛、軟堅(jiān)散結(jié),半枝蓮則能清熱解毒、散瘀消積,甘草理氣和中、調(diào)和諸藥[6-8]。全方諸藥合用配伍合理,共奏益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)腎固肺、化痰祛濁、軟堅(jiān)散結(jié)之功效,進(jìn)而對NSCLC患者有良好治療效果,患者治療后的主要中醫(yī)證候胸悶氣短、咳嗽咯血、疲乏無力、食欲不振均有顯著改善。

在NSCLC患者治療期間也伴隨著腫瘤標(biāo)志物水平的改變,MMP-2是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的一員,主要由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎癥介導(dǎo)的細(xì)胞分泌產(chǎn)生,在炎癥反應(yīng)、腫瘤細(xì)胞增殖等病理過程中呈現(xiàn)高表達(dá)。STAT3是JAK/STAT信號通路中的重要標(biāo)記蛋白,是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員,在體內(nèi)多參與細(xì)胞因子和生長因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,也有報(bào)道顯示STAT3能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、分化、成熟和轉(zhuǎn)移。miR-23a是微小RNA家族中的一員,在多種生物學(xué)過程中起到重要作用,與炎癥損傷、癌細(xì)胞增殖有一定關(guān)聯(lián),可通過抑制腫瘤細(xì)胞促凋亡基因的表達(dá),進(jìn)而增加癌細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移過程。本文中觀察組治療后的MMP-2、STAT3、miR-23a均低于對照組,從分子生物學(xué)角度證實(shí)了固肺消積飲治療NSCLC的良好效果。

綜上所述,固肺消積飲聯(lián)合GP方案治療NSCLC療效顯著,能夠改善患者的中醫(yī)證候,抑制MMP-2、STAT3、miR-23a表達(dá),治療安全性良好,可臨床推薦。