李丹丹 張明云 劉夢云
河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南省洛陽市 471000
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒侵入機(jī)體引發(fā)的一種肝臟病變的傳染性疾病,并隨著病情的進(jìn)展可發(fā)展成為肝硬化。據(jù)相關(guān)報(bào)道表明[1],全球有龐大的乙肝患者群體,我國也是乙型肝炎的高發(fā)地區(qū),其中有15%~40%的患者人群將發(fā)展為肝硬化及終末期肝病,乙肝肝硬化使得肝臟病變程度進(jìn)一步加劇[2]。替諾福韋酯是一種新型的核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,有較好的抗乙肝病毒的活性,既往在乙肝等肝炎疾病中有廣泛的應(yīng)用。但隨著臨床應(yīng)用的增多,單純應(yīng)用替諾福韋酯對(duì)乙型肝炎肝硬化的治療效果有限,對(duì)于抑制肝纖維化、提高患者肝功能指標(biāo)的效果欠佳。其中以西醫(yī)西藥治療為基礎(chǔ),并輔以相應(yīng)的中醫(yī)治療的中西醫(yī)結(jié)合治療方式已成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)方向。中醫(yī)認(rèn)為該病屬于“癥積”“脅痛”范疇,病機(jī)在于肝氣凝結(jié)、肝失疏泄、肝腎虧虛等,治療時(shí)側(cè)重于疏肝健脾、柔肝止痛、活血祛瘀等。肝化纖顆粒是疏肝健脾、活血祛瘀、理氣化濕之良藥,既往用于各種肝臟疾病的治療有良好效果[3]。
1.1 一般資料 選取2019年6月—2021年6月我院收治的156例乙型肝炎失代償期肝硬化患者,隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組,各78例,兩組一般資料比較無顯著差異(P>0.05),見表1。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[4]中乙型肝炎失代償期肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡40~80歲;(3)患者對(duì)肝化纖顆粒等治療藥物無禁忌證;(4)患者入組前2周未接受類似治療藥物干預(yù);(5)患者對(duì)本研究治療方案知情并自愿加入;(6)患者基礎(chǔ)資料完整無缺失。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患者合并其他器官或功能性疾病;(2)因病情發(fā)生變化而調(diào)整治療方案的患者;(3)觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)存在缺失或遺漏的患者;(4)自愿退出的患者。
表1 兩組一般資料比較
1.2 治療方法 兩組患者均進(jìn)行基礎(chǔ)常規(guī)治療,包括抗炎、保肝治療,低鹽、低脂、低糖飲食控制治療,運(yùn)動(dòng)干預(yù),補(bǔ)充微量元素,維持水電解質(zhì)平衡等。對(duì)照組以富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(正大天晴藥業(yè),國藥準(zhǔn)字H20173303,規(guī)格:300mg/片)口服治療,1片/次,1次/d。觀察組增加肝化纖顆粒治療,肝化纖顆粒組成為:黃芪、黃精、枸杞、薏苡仁15g,鱉甲、牡蠣、澤蘭、茯苓、五味子、女貞子各12g,虎杖、牡丹皮、連翹、莪術(shù)各10g,大棗6枚,甘草5g。由我院中藥制劑室制備成中藥顆粒并混合均勻,每次取混合后的中藥顆粒2g加入200ml溫開水沖服,2次/d。兩組以1個(gè)月為1個(gè)療程,治療3個(gè)療程。
1.3 評(píng)價(jià)方法 (1)臨床療效比較:參照《慢性乙型肝炎臨床治愈專家共識(shí)》[5]評(píng)價(jià)療效。①顯效:治療后患者的癥狀完全消退,肝功能指標(biāo)下降至正常水平,肝纖維化狀態(tài)消退;②有效:癥狀顯著改善,肝功能指標(biāo)有顯著下降,纖維化狀態(tài)有改善;③無效:患者各項(xiàng)癥狀、肝功指標(biāo)、肝纖維化狀態(tài)均無改善。總有效率=顯效率+有效率。(2) 肝功能指標(biāo)比較:采集患者的空腹靜脈血,抗凝后在SIGMA3-18K型臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)(德國賽多利斯)離心分離得到血清標(biāo)本。以GRT210型全自動(dòng)生化分析儀(濟(jì)南岱罡生物科技公司)檢測患者的DBIL、GGT、TBA水平。(3)肝纖維化指標(biāo)比較:上述血清學(xué)標(biāo)本以ELISA法檢測患者肝纖維化指標(biāo)包括脯氨酸肽酶(PLD)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅰ型前膠原氨端肽原(PⅠNP)水平,檢測儀器為AT96B型全自動(dòng)酶標(biāo)儀(英國卡密尼爾公司),試劑盒由安徽兆科生物技術(shù)公司提供。(4)炎癥因子水平比較:以放射免疫分析法檢測患者的炎癥因子包括干擾素誘導(dǎo)蛋白-10(IP-10)、生長分化因子(GDF-15)、五聚素3(PTX3)水平,檢測儀器為E8364C型放射免疫分析儀(深圳市邁凱瑞儀器設(shè)備公司),檢測試劑盒由濟(jì)南新美康生物技術(shù)公司提供。(5) 治療安全性比較:比較患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。
2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為92.31%,高于對(duì)照組的78.21%(χ2=6.171,P=0.013<0.05),見表2。
表2 兩組臨床療效比較[n(%)]
2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療后觀察組DBIL、GGT、TBA水平均低于對(duì)照組(P<0.05),見表3。
表3 兩組肝功能指標(biāo)比較
2.3 兩組肝纖維化指標(biāo)比較 治療后觀察組PLD、Ⅳ-C、PⅠNP水平均低于對(duì)照組(P<0.05),見表4。
表4 兩組肝纖維化指標(biāo)比較
2.4 兩組炎癥因子水平比較 治療后觀察組IP-10、GDF-15、PTX3水平低于對(duì)照組(P<0.05),見表5。
表5 兩組炎癥因子水平比較
2.5 兩組治療安全性比較 治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.82%、8.97%,組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.594,P=0.441>0.05),見表6。
表6 兩組治療安全性比較[n(%)]
乙肝肝硬化是乙型肝炎病情進(jìn)展到中后期引起的一種嚴(yán)重的肝臟疾病,隨著病情的進(jìn)展對(duì)患者的肝功能損傷進(jìn)一步加強(qiáng),并可能引起肝衰竭甚至肝癌等一系列并發(fā)癥,嚴(yán)重危及患者的生命健康和生活質(zhì)量[6]。對(duì)于該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,但主要的原因在于HBV病毒感染,導(dǎo)致肝臟細(xì)胞損傷,受損傷的細(xì)胞出現(xiàn)結(jié)節(jié)再生、結(jié)締組織增生,繼而加速肝纖維化的過程,引起肝硬化。目前,臨床對(duì)于乙肝肝硬化的治療尚無特效方案,控制HBV病毒的增殖復(fù)制仍為主要的治療手段。本文中應(yīng)用的替諾福韋則是一種常用的抗HBV治療藥物,該藥進(jìn)入人體后在各種肝藥酶的代謝作用下,轉(zhuǎn)化為具有活性的代謝產(chǎn)物替諾福韋二磷酸,該代謝產(chǎn)物在肝臟能夠抑制HBV-DNA生長,阻斷HBV-DNA在患者體內(nèi)的大量復(fù)制,進(jìn)而控制患者的病情,延緩病情進(jìn)展速度,從而發(fā)揮治療作用[7]。本文中對(duì)照組患者以替諾福韋酯治療,患者的總有效率超過70%,表明該藥對(duì)于乙肝肝硬化患者有一定的治療效果,但療效仍有可提升的空間。
中醫(yī)認(rèn)為乙型肝炎肝硬化屬于“癥積”“脅痛”“黃疸”的病變范疇,是由于患者的正氣不足、濕熱蘊(yùn)毒、情志失調(diào)、勞逸失當(dāng)?shù)葘?dǎo)致肝脾運(yùn)化失常,繼而出現(xiàn)的氣滯血瘀,瘀血積于肝脾,聚濕成痰、瘀血阻滯及瘀阻互結(jié)、肝失疏泄而發(fā)病[8]。根據(jù)中醫(yī)病機(jī)剖析認(rèn)為,病機(jī)在于肝氣凝結(jié)、肝失疏泄、肝腎虧虛等,治療時(shí)側(cè)重于疏肝健脾、柔肝止痛、活血祛瘀等。觀察組聯(lián)合肝化纖顆粒治療,臨床療效有顯著提升,體現(xiàn)了肝化纖顆粒對(duì)于乙型肝炎失代償期肝硬化患者有良好的治療效果。這是因?yàn)楦位w顆粒由黃芪、黃精、枸杞、薏苡仁、鱉甲、牡蠣、澤蘭、茯苓、五味子、女貞子、虎杖、牡丹皮、連翹、莪術(shù)、大棗、甘草等多味中藥材組成,方中黃芪補(bǔ)脾益氣、扶正固本;黃精、枸杞具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾益腎之功效;薏苡仁是利水滲濕、健脾除痹、解毒散結(jié)之良藥;鱉甲、牡蠣滋陰潛陽、軟肝散結(jié);澤蘭是祛瘀消癰、利水消腫之良藥;茯苓利水滲濕、健脾寧心;五味子收斂固澀、益氣生津;女貞子補(bǔ)肝益腎;虎杖則能利濕退黃、清熱解毒、散瘀止痛;牡丹皮清熱涼血、活血化瘀;連翹清熱解毒、消腫散結(jié);莪術(shù)行氣破血、消積止痛;大棗益氣生津、疏肝健脾;甘草理氣和中、調(diào)和諸藥[9]。全方合用配伍合理,共奏疏肝健脾、柔肝止痛、消毒散結(jié)、活血祛瘀、理氣化濕之功效,進(jìn)而對(duì)乙型肝炎肝硬化患者發(fā)揮良好的治療作用。
乙型肝炎肝硬化的進(jìn)展表現(xiàn)為明顯的肝纖維化狀態(tài)。本文中觀察組治療后PLD、IV-C、PⅠNP水平均低于對(duì)照組,表明肝化纖顆粒的應(yīng)用能夠有效改善患者的肝纖維化狀態(tài)。這是因?yàn)楦位w顆粒以補(bǔ)益肝腎為主,并能兼顧活血化瘀、健脾化痰之功,進(jìn)一步使得肝木條達(dá)則肝之疏泄及藏血功能正常,另外經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明肝化纖顆粒中的黃芪、黃精、澤蘭、虎杖等多味中藥具有保肝及抗纖維化作用[10]。乙型肝炎肝硬化的病情進(jìn)展是一個(gè)炎癥反應(yīng)參與的過程,伴隨著多種炎癥因子水平的異常表達(dá)。IP-10是由干擾素刺激單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等誘導(dǎo)產(chǎn)生趨化T淋巴細(xì)胞的一類分泌性糖蛋白,在炎癥反應(yīng)發(fā)生過程中會(huì)呈現(xiàn)明顯的升高狀態(tài)。GDF-15是機(jī)體氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)下生成的代謝產(chǎn)物,外周血中GDF-15水平在乙型肝炎肝硬化病情進(jìn)展過程中均有明顯升高。PTX3是反映慢性炎性反應(yīng)的一種相關(guān)蛋白,屬于長鏈五聚體蛋白,其作為基質(zhì)損傷和間質(zhì)炎癥反應(yīng)的敏感物質(zhì),能一定程度地預(yù)測乙型肝炎肝硬化的病情進(jìn)展。本文中治療后觀察組的IP-10、GDF-15、PTX3水平低于對(duì)照組,表明肝化纖顆粒的聯(lián)合應(yīng)用能夠進(jìn)一步抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)狀態(tài)。
綜上所述,肝化纖顆粒聯(lián)合富馬酸替諾福韋二吡呋酯片治療乙型肝炎失代償期肝硬化療效顯著,可改善患者的肝功能和肝纖維化損傷狀態(tài),抑制炎癥因子水平的表達(dá),治療安全性較好。