張佳佳

河南省濟源市第二人民醫(yī)院血液凈化室 454650

維持性血液透析是慢性腎功能衰竭(Chronic renal failure,CRF)患者生命支持治療的主要手段,但患者生理方面的改變,包括貧血、炎癥、鈣磷代謝紊亂等,上述因素之間可相關作用并可作用于心血管系統(tǒng),促使患者發(fā)生一系列心血管疾病,如心律失常、心絞痛等[1]。隨著透析治療技術不斷革新,CRF患者行透析治療后其并發(fā)癥呈下降趨勢,但心血管事件的發(fā)生率仍較高。臨床已證實,微炎癥狀態(tài)是心血管疾病發(fā)生的重要機制,炎癥因子可通過黏附、聚集等作用損傷血管內皮細胞,促使粥樣硬化斑塊形成,而白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)是較為常用的炎癥因子,當CRF患者處于微炎癥狀態(tài)時,IL-6呈高表達[2]。另有研究發(fā)現,血管鈣化是引起心血管疾病的重要因素[3]?；|Gla蛋白(Matrix Gla protein,MGP)是腎臟疾病患者體內冠狀動脈鈣化的抑制因子,參與血管鈣化的發(fā)生發(fā)展,且Viegas C等[4]研究發(fā)現,炎癥因子作為炎癥和氧化應激的始動因子,可加速血管鈣化進程。故本研究通過觀察CRF血液透析患者的IL-6、MGP水平,主要從血管鈣化機制上探討兩種指標與心血管事件發(fā)生的關系,為臨床診療血液透析CRF患者心血管事件的發(fā)生提供更多依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經醫(yī)學倫理委員會審核。前瞻性隊列研究,納入2020年12月—2021年12月于我院血液透析中心的維持性血液透析的CRF患者。納入標準:(1)CRF符合《內科學(第9版)》[5],標準全球腎臟病預后組織分期為慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)[6]5期,腎小球濾過率<15ml/(min·1.73m2);(2)規(guī)律血液透析時間≥3個月,透析頻率為3次/周,透析時間為4h/次;(3)生命體征相對穩(wěn)定;(4)預計生存時間>6個月。排除標準:(1)透析前1個月未使用高通量透析治療、血流灌流等其他血液凈化方式治療;(2)腎臟移植病史;(3)入組前發(fā)生心血管疾病;(4)存在嚴重感染、手術、外傷;(5)存在血液疾病;(6)原發(fā)性甲狀旁腺功能異常;(7)具有出血傾向。剔除或脫落標準:(1)臨床失訪;(2)觀察期間調整治療方案;(3)研究期間病死。

1.2 方法

1.2.1 一般資料調查:入組后,于透析治療前設計基線資料調查表,調查患者性別、年齡、透析齡、合并基礎疾病(如糖尿病、高血壓)、原發(fā)病、吸煙史、腎病家族史等。

1.2.2 實驗室相關指標及血清IL-6、MGP檢測方法:于透析前,取患者清晨7—9點空腹時間>8h的外周血5ml,常溫下3 000r/min,離心15min,取血清,應用日本西門子ADVIA 2400型全自動生化儀檢測血鈣(Ca)、血磷(P)、白蛋白(Alb)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)水平;甲狀旁腺激素(PTH)、血清IL-6采用化學發(fā)光法檢測;血清MGP采用酶聯免疫吸附法檢測,試劑盒均購自北京華科泰生物技術。

1.2.3 心血管事件評估:所有患者均于醫(yī)院繼續(xù)進行持續(xù)性血液透析;每月對患者進行隨訪(電話、微信或門診復診),觀察時間為6個月,記錄心血管事件發(fā)生情況(包括短暫性腦缺血發(fā)作、心絞痛、心肌梗死、因心力衰竭或室性心律失常住院等),并根據觀察結果分為發(fā)生組與未發(fā)生組。

2 結果

2.1 一般資料 共納入128例患者,失訪5例,最終納入123例。其中男67例,女56例;年齡50～67歲,平均年齡(59.15±3.19)歲;透析齡18～41個月,平均透析齡(28.58±5.19)個月。隨訪6個月,其中48例發(fā)生心血管事件,心血管事件發(fā)生率為39.02%。

2.2 發(fā)生、未發(fā)生心血管事件的血液透析CRF患者一般資料比較 發(fā)生組透析齡大于未發(fā)生組(P<0.05);兩組其他一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 發(fā)生、未發(fā)生心血管事件的血液透析CRF患者一般資料比較

2.3 發(fā)生、未發(fā)生心血管事件的血液透析CRF患者實驗室指標比較 發(fā)生組血清PTH、IL-6水平高于未發(fā)生組,MGP水平低于未發(fā)生組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);兩組其他實驗室指標比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 發(fā)生、未發(fā)生心血管事件的血液透析CRF患者實驗室指標比較

2.4 血液透析CRF患者血清IL-6、MGP與臨床指標的相關性 血清 IL-6與透析齡呈正相關(P=0.003),與MGP呈負相關(P=0.013);血清MGP與透析齡呈負相關(P=0.004)。血清IL-6、MGP與Ca、P、Alb、Scr、BUN、TG、TC、PTH均無顯著相關性(P>0.05)。見圖1～3、表3。

圖1 血液透析CRF患者血清IL-6與MGP的相關性

圖2 血液透析CRF患者血清IL-6與透析齡的相關性

圖3 血液透析CRF患者血清MGP與透析齡的相關性

表3 血液透析CRF患者血清IL-6、MGP與臨床指標的相關性

2.5 血清IL-6、MGP水平與血液透析CRF患者心血管事件的相關性 采用點二列相關性分析,血清IL-6、MGP水平與血液透析CRF患者心血管事件有關(r=0.379、-0.496,P<0.001)。

2.6 血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件的多因素Logistic 回歸分析 本研究以血液透析CRF心血管事件發(fā)生情況作為因變量(1=發(fā)生,0=未發(fā)生),將表1、2中具有統(tǒng)計學差異的指標(透析齡、PTH、IL-6、MGP)作為自變量(均為連續(xù)變量),經Logistic回歸分析結果顯示,透析齡較大、血清IL-6過表達、MGP低表達與血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件有關(P<0.05)。見表4。

表4 血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件的多因素Logistic 回歸分析

2.7 血清IL-6、MGP水平預測血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件的價值 將血清IL-6、MGP水平作為檢驗變量,將患者心血管事件發(fā)生情況作為狀態(tài)變量(1=發(fā)生,0=未發(fā)生),繪制ROC曲線(見圖4),結果顯示,血清IL-6、MGP水平預測血液透析

圖4 血清IL-6、MGP水平預測血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件的ROC曲線

CRF患者心血管事件的AUC分別為0.714、0.793,均有一定價值,當血清IL-6、MGP截斷值分別取36.905pg/ml、15.325ng/ml時,可獲得較高的敏感度、特異度。見表5。

表5 血清IL-6、MGP水平預測血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件效能

3 討論

已有的文獻報道,與心血管疾病相關的影響因素,如鈣磷代謝紊亂、高齡等被證實與慢性腎臟病患者血管鈣化密切相關[7]。而冠狀動脈粥樣硬化處出現鈣化,可導致血管出現不同程度狹窄,嚴重狹窄者可誘發(fā)心肌缺血缺氧,增加心絞痛、心肌梗死等風險;且動脈中膜鈣化可促使動脈僵硬,導致患者左心室肥厚、心力衰竭。由此可見,血管鈣化是引起心血管不良事件的重要因素。本研究主要從血管鈣化機制來分析血液透析CRF患者心血管事件發(fā)生的病理變化過程。

本研究結果顯示,血清IL-6在發(fā)生心血管事件的血液透析CRF患者中呈高表達。IL-6是常用來反映CRF患者微炎癥狀態(tài)的臨床指標,而微炎癥狀態(tài)是機制在各種毒素、炎癥介質等作用下出現的免疫抑制狀態(tài),主要表現為多種炎癥因子水平升高。臨床研究已證實,微炎癥與多種心血管事件密切相關[8]。炎癥因子及介質可產生大量氧自由基損傷內皮功能,同時在炎癥作用下多種細胞因子大量釋放可導致內皮功能障礙,進而導致動脈粥樣硬化。另有研究發(fā)現,微炎癥狀態(tài)與血管鈣化的發(fā)生密切相關[9]。炎癥因子的激活、釋放可出現炎癥級聯反應,損傷動脈壁上的內皮細胞,并啟動骨生成程序,可促使平滑肌細胞向成骨樣細胞表型轉分化,從而加速血管鈣化。IL-6在局部炎癥早期的作用較為突出,可促進細胞因子和炎癥介質釋放,T細胞、巨噬細胞向血管壁局部浸潤,而T細胞可識別氧化低密度脂蛋白,促使炎癥介質及因子含量進一步增加,巨噬細胞吞噬氧化低密度脂蛋白并形成泡沫細胞,進而形成脂質斑塊,導致血管鈣化,繼而并發(fā)心血管疾病[10]。雖然本研究中點二列相關性證實了血清IL-6與血液透析CRF患者心血管事件發(fā)生有關。但血清IL-6是一種常見的炎癥因子,在多種炎癥反應中均可出現高表達,其特異性較低,因而IL-6在臨床評估血液透析CRF患者心血管事件的價值還需進行深入探討。

本研究結果顯示,MGP在發(fā)生心血管事件的血液透析CRF患者中呈低表達。MGP是較為重要的血管鈣化抑制因子,在內皮細胞、軟骨細胞中均有表達。Barrett H等[11]發(fā)現,MGP在血管鈣化區(qū)的含量明顯降低,但具體的調控機制尚不明確。根據臨床較多的研究發(fā)現,MGP與血管鈣化的關系可概括為:(1)鈣磷代謝紊亂并不斷沉積,導致MGP與骨形態(tài)蛋白相結合,抑制礦物質因子沉積,從而抑制鈣化病理過程;(2)MGP可直接與胎球蛋白A結合,形成復合物,從而阻斷血管鈣化進程;(3)MGP可通過結合轉化生長因子β超家族成員發(fā)揮作用(如骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2),促使轉化生長因子β超家族成員的功能(促進平滑肌細胞向成骨樣細胞表型轉分化,協同誘導和加重血管鈣化)喪失作用,阻斷平滑肌細胞表型轉化為成骨細胞表型,從而抑制血管鈣化;(4)MGP可直接作用于平滑肌細胞,促使其凋亡,抑制異位鈣化[12-13]。鑒于上述研究背景,MGP在血液透析CRF血管鈣化形成過程中有著舉足輕重的作用,雖然其具體的作用機制仍不明確,但MGP作為血管鈣化抑制因子,臨床可考慮將該指標作為治療的靶點,延緩或抑制血管鈣化情況,誘發(fā)心絞痛、心肌梗死等。

本研究進一步分析血清IL-6與MGP關系,結果證實兩種指標之間存在一定的聯系。因微炎癥狀態(tài)與血管鈣化的關系已達成共識,本研究不再進行探討。另外,本研究中分析血清IL-6、MGP與患者臨床其他指標的相關性發(fā)現,IL-6與透析齡呈正相關,MGP與透析齡呈負相關?？赡苁且驗殡S著患者透析齡的增加,患者微炎癥加重、鈣磷沉積,MGP含量降低,增加異位鈣化的風險。此外,MGP受多種因素的影響(如鈣磷、甲狀腺激素水平等),但本研究結果顯示,MGP與各指標均無相關系,其具體的原因暫不清楚,需開展分析。

Logistic回歸分析發(fā)現,血清IL-6過表達、MGP低表達與血液透析CRF患者心血管事件存在一定的聯系,證實了上述的研究。且透析齡也是患者心血管事件發(fā)生的影響因素,通過校正其他影響因素后,發(fā)現患者透析齡每延長1個月,其并發(fā)心血管事件的風險升高1.500倍。血液透析作為一種體外循環(huán)操作,患者每經歷一次透析,血液與透析管道、透析器或透析液接觸后,會激活體內的補體和單核系統(tǒng),產生大量的氧自由基,導致其血管內皮功能障礙,心臟負荷增加,因此,持續(xù)性血液透析患者易出現各種心血管疾病[14]。

本研究中預測患者心血管事件的ROC曲線結果顯示,血清IL-6、MGP預測患者心血管事件有一定的價值,且MGP預測血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件的AUC、特異度均高于IL-6,提示MGP有望成為預測血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件的一項血清學標志物,但具體的應用情況還需探索。

綜上所述,血清IL-6、MGP參與行血液透析CRF患者的心血管事件發(fā)生機制,血清IL-6過表達、MGP低表達與血液透析CRF患者發(fā)生心血管事件有關;通過檢測血清IL-6、MGP水平對預測血液透析CRF患者心血管事件發(fā)生情況具有一定的價值。但是本研究隨訪的時間較多,且剔除了心源性猝死的患者,可導致研究結果出現偏倚,本研究仍需進行更長隨訪時間及考慮心血管事件病死情況,以此證實本次研究結論。且本次研究主要從血管鈣化機制探討IL-6、MGP指標與患者心血管事件的關系,而血管鈣化的發(fā)生機制較為復雜,還需深入分析。