邊亞紅,杜國威,趙清葉,鞠芳*

(1青島大學醫(yī)學部,山東 青島 266075;2青島大學附屬青島市中心醫(yī)院·青島市腫瘤醫(yī)院腫瘤科,山東 青島 266042)

最新研究表明,全球新發(fā)的非小細胞肺癌患者約70%為≥65歲的老年人[1]。高達50%的非小細胞肺癌患者在病程中會出現腦轉移,嚴重威脅患者的生命健康[2]。目前,放射治療為腦轉移瘤治療的主要方式之一。全腦放療(whole-brain radiotherapy,WBRT)是≥4個病灶的非小細胞肺癌腦轉移患者的主要治療方式之一[3]。隨著放射治療技術的發(fā)展,臨床醫(yī)師較多地選擇在全腦放療的基礎上對轉移瘤進行同步加量(simultaneous integrated boost,SIB)或全腦放療后對轉移瘤進行序貫加量(sequential boost,SB)。目前有關全腦放療或全腦放療聯合病灶加量放療的療效和安全性的研究結果尚不統(tǒng)一,且缺少同時比較全腦放療、全腦放療聯合同步加量和全腦放療聯合序貫加量三種放療模式之間優(yōu)劣的研究。而老年患者由于身體機能減退、常合并多種疾病,對放療的耐受性相對較差,尤其值得關注。目前有關老年非小細胞肺癌多發(fā)腦轉移患者放療模式選擇、有效性和安全性的研究少有報道。本研究關注老年患者非小細胞肺癌多發(fā)腦轉移的放療療效與安全性,擬通過分析真實世界里在不同放療模式下的療效、劑量學特點及不良反應發(fā)生情況,為臨床確定老年患者非小細胞肺癌多發(fā)腦轉移的放療模式選擇提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018年8月至2021年8月在青島大學附屬青島市中心醫(yī)院行顱腦放療的老年非小細胞肺癌多發(fā)腦轉移患者115例。納入標準:年齡65～86歲;原發(fā)病灶經病理學證實為非小細胞肺癌,有或無表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突變,無其他敏感突變;腦轉移病灶經增強核磁共振確診,腦轉移病灶數≥4個;行調強適形放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)或容積弧形調強放療(volumetric modulated arc therapy,VMAT),全腦放療或全腦放療+病灶局部加量放療;體力狀況評分(pain score, PS)≤2分;預計生存時間≥3個月。按照放療模式的不同分為3組,其中全腦放療組40例、序貫加量組33例、同步加量組42例。

1.2 方法

1.2.1 CT掃描定位 患者取仰臥位,采用頭部熱塑膜固定,模擬CT增強掃描。掃描范圍:上界為顱頂,下界為顱底下5cm,層厚為3mm。掃描圖像上傳至Eclipse TPS放射治療計劃系統(tǒng),進行靶區(qū)勾畫和計劃設計。

1.2.2 靶區(qū)及危及器官勾畫 放療靶區(qū)由已獲得醫(yī)院放療技術授權的醫(yī)師勾畫,所有患者的靶區(qū)均經副主任及以上醫(yī)師審核。腫瘤病灶靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)為影像學顯示的可見腫瘤病灶,計劃腫瘤靶區(qū)(plan gross tumor volume,PGTV)為GTV外放3mm,臨床靶區(qū)(clinical tumor volume,CTV)為全腦,計劃靶區(qū)(planning tumor volume,PTV)為CTV外放3mm。危及器官勾畫包括腦干、晶體、視交叉和視神經。

1.2.3 放療計劃設計和審核 由物理師進行放療計劃設計,均經副主任及以上醫(yī)師審核,共同評價并進行優(yōu)化。全腦放療組處方劑量:95% PTV 40Gy/20f或30Gy/10f,均為5次/周,其中32例采用IMRT技術,8例采用VMAT技術。序貫加量組處方劑量:全腦放療95% PTV 40Gy/20f,全腦放療結束后給予腦轉移病灶加量95% PGTV 20Gy/10f,均為5次/周,腦轉移病灶總劑量為60Gy/30f,其中10例采用IMRT技術,23例采用VMAT技術。同步加量組處方劑量:95% PTV 40Gy/20f,同步給予95% PGTV 50～60Gy/20f,5次/周,其中15例采用IMRT技術,27例采用VMAT技術。限制危及器官劑量:腦干<54Gy,晶體<9Gy,視交叉<54Gy,視神經<54Gy。對于出現輕微及以上占位效應的腦轉移患者,在放療過程中使用甘露醇聯合地塞米松脫水、降顱壓治療,以緩解腦水腫及相關癥狀。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價 所有患者在結束顱腦放療1～3個月內行顱腦增強核磁共振檢查,評價近期療效。根據實體瘤療效評價標準1.1版(RECIST 1.1版)進行療效評價,包括完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病進展(progressive disease,PD)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)?？傆行?overall response rate,ORR)=(CR+PR)例數/總例數×100%,疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。

治療結束后對3組患者進行遠期療效評價。通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)查找和電話隨訪方式記錄患者顱內無進展生存期(intracranial progression-free survival, IPFS)和總生存期(overall survival, OS),計算1年IPFS率和1年OS率。IPFS為自放療開始至PD的時間,OS為自放療開始至死亡或失訪時間。隨訪截止時間為2022年8月。

1.3.2 劑量學參數評價 對3組放療計劃質量進行評價,其中序貫加量組的靶區(qū)計劃為全腦放療計劃和序貫加量計劃融合后的計劃。評價指標如下。(1)靶區(qū)適形值(conformation number,CN):(Vt, pres /Vt)×(Vt,pres/Vpres)。Vt,pres為處方劑量包繞的靶區(qū)體積;Vt為靶區(qū)體積;Vpres為處方劑量包繞的人體體積。CN值越接近于1表示靶區(qū)適形度越好。(2)處方劑量靶區(qū)體積比(prescription isodose volume to target volume ratio,PITV):Vpres/Vt。PITV值<1,表示靶區(qū)未完全被處方劑量線覆蓋;PITV值>1,表示處方劑量線覆蓋范圍過大。(3)靶區(qū)覆蓋度(target coverage,TC):Vt,pres/Vt。TC值在0～1之間波動,理想值為1。(4)均勻指數(homogeneity index, HI):(D2%-D98%)/Dmedian,式中D2%為2%靶區(qū)體積接受的放射劑量,D98%為98%靶區(qū)體積接受的放射劑量,Dmedian為靶區(qū)中位劑量。HI值越接近于0,靶區(qū)劑量分布越均勻。

1.3.3 安全性評價 觀察放療期間和放療后出現的不良反應,包括惡心嘔吐、骨髓抑制和神經系統(tǒng)不良反應。其評價參考放射腫瘤協(xié)作組(radiation therapy group,RTOG)急性放射性損傷分級標準。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 臨床資料的比較

3組患者的性別、年齡、病灶體積、原發(fā)病灶是否控制、是否顱外轉移、顱外轉移是否控制、是否行表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinases inhibitor,EGFR-TKI)治療的臨床基本資料比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05;表1)。

表1 患者一般資料比較

2.2 3組患者近期與遠期療效比較

近期療效:同步加量組的ORR和DCR較全腦放療組高,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05),其余組間比較差異均無統(tǒng)計學意義。遠期療效:序貫加量組和同步加量組1年的IPFS率及OS率較全腦放療組高,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01),其余組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(表2)。

2.3 3組患者靶區(qū)劑量學參數的比較

同步加量組PTV的CN、PITV優(yōu)于全腦放療組和序貫加量組,全腦放療組CN、PITV優(yōu)于序貫加量組,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.01);序貫加量組PTV的TC優(yōu)于其他2組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);全腦放療組的HI明顯優(yōu)于其他2組,同步加量組的HI優(yōu)于序貫加量組,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.01),其余組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(表3)。同步加量組PGTV的CN、PITV優(yōu)于序貫加量組,差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.01);2組間TC、HI的差異均無統(tǒng)計學意義(表4)。

2.4 3組患者治療安全性比較

3組患者均未發(fā)生3級及以上不良反應,3組均有部分患者出現惡心嘔吐、骨髓抑制和神經系統(tǒng)不良反應,均經對癥治療后好轉。3組間不良反應發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學意義(表5)。

3 討 論

腦是非小細胞肺癌最常見的轉移部位之一,而一旦出現腦轉移,常提示預后很差[4]。全腦放療是多發(fā)腦轉移瘤的一種有效治療手段,可減輕患者神經系統(tǒng)癥狀,并延長生存期[5,6]。但由于正常腦組織耐受劑量的限制,轉移瘤受照劑量較低,可能導致腫瘤控制不佳[7]。近年來,在全腦放療的基礎上對多發(fā)腦轉移病灶(≥4個病灶)進行加量的調強放療技術更多地應用于臨床。有研究表明,序貫加量放療使轉移瘤接受較高放射劑量照射的同時增加了正常組織的受量,不良反應的發(fā)生風險增大[8]。也有研究認為同步加量可使病灶實現較高的處方劑量,并保護周圍正常組織[9],但加量區(qū)內劑量均勻性可能較差,影響治療效果。有多項研究評價了肺癌多發(fā)腦轉移放療模式的有效性、安全性和劑量學特點,但尚未取得一致結論。王珊等[10]研究結果顯示,同步加量組ORR和DCR分別為75%和95%,顯著高于全腦放療組。羅慶斌等[11]研究則指出,序貫加量和同步加量療效均較理想,不良反應發(fā)生率相仿。也有研究表明,同步加量比序貫加量顯著提高療效,改善預后[4,12,13]。因此,何為老年非小細胞肺癌多發(fā)腦轉移患者的優(yōu)選放療模式值得探討。

本研究回顧性分析了115例老年非小細胞肺癌多發(fā)腦轉移(≥4個病灶)患者全腦放療、序貫加量及同步加量放療的有效性及安全性。結果顯示,同步加量組ORR和DCR,序貫加量組和同步加量組1年的IPFS率和OS率均顯著優(yōu)于全腦放療組。序貫加量組的上述指標均有低于同步加量組的趨勢,但差異無統(tǒng)計學意義。3組均有部分患者出現惡心嘔吐、骨髓抑制和神經系統(tǒng)不良反應,組間不良反應發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義。3組均無3級及以上不良反應,1～2級不良反應經對癥處理后恢復或改善。提示兩種病灶加量放療模式均未顯著增加老年患者不良反應的發(fā)生。因此,本研究認為在對老年非小細胞肺癌多發(fā)腦轉移患者的三種放療模式中,轉移瘤同步加量放療模式的療效較好,安全性可控,耐受性良好。

本研究對3組患者采用的放療技術進行了分析,比較了靶區(qū)的劑量學參數。結果顯示同步加量組PTV和PGTV的CN、PITV優(yōu)于序貫加量組,同步加量組PTV的HI優(yōu)于序貫加量組,同步加量組PGTV的HI較序貫加量組更接近于0,提示同步加量與序貫加量相比,能取得更優(yōu)的靶區(qū)適形度、處方劑量覆蓋度和均勻度,具有劑量學優(yōu)勢,說明同步加量計劃能更好地保證靶區(qū)劑量,并減少正常組織受量。序貫加量組PTV的TC優(yōu)于全腦放療組和同步加量組,PGTV的TC有高于同步加量組的趨勢,顯示了序貫加量組的靶區(qū)覆蓋度較高,且與全腦放療組相比,序貫加量組能延長患者遠期生存時間。全腦放療組PTV的CN、PITV優(yōu)于序貫加量組,HI高于兩個加量組。因為全腦放療計劃較為簡單,所以盡管更多地使用了IMRT技術,仍能達到較好的適形度、處方劑量覆蓋度和均勻度,但由于受正常組織耐受劑量的限制,轉移瘤照射劑量低,顯著影響了全腦放療的療效。

表2 3組患者近期及遠期療效比較

表3 3組PTV的劑量學參數比較

表4 2組PGTV的劑量學參數比較

表5 3組放療不良反應發(fā)生情況比較

多項研究表明,VMAT與IMRT相比具有靶區(qū)內劑量分布更優(yōu)、靶區(qū)適形度和均勻度更好、放療時間較短的特點,有利于提高腫瘤劑量、降低正常組織受量,從而提高治療的有效率[4,14]。本研究顯示全腦放療時臨床醫(yī)師更多地采用了IMRT技術,轉移瘤加量放療時則更愿意選擇VMAT技術。VMAT技術有利于加量組患者在正常組織安全的前提下獲得更高的轉移瘤受照劑量,取得更好的療效。本研究中,同步加量組和序貫加量組的ORR、DCR、1年的IPFS率和1年的OS率無顯著差異,但顯示了前者有高于后者的趨勢。分析其原因是與序貫加量組分割劑量2.0Gy/f相比,同步加量組轉移瘤獲得了更高的分割劑量2.5～3.0Gy/f,生物有效劑量較高,有助于提高療效、延長生存時間[4]。另外,同步加量組患者住院時間更短,而序貫加量組需要二次定位和計劃設計,增加了患者的負擔和醫(yī)師的工作量。因此,我們認為對老年非小細胞肺癌多發(fā)腦轉移(≥4個病灶)患者的此三種放療模式中,全腦放療同步加量模式可作為優(yōu)選方案,采用VMAT技術可能更有利。

綜上,全腦放療聯合同步加量模式可作為一般情況較好、預期生存期較長的老年非小細胞肺癌≥4個腦轉移病灶患者的優(yōu)選治療方案,建議有條件的單位采用VMAT技術。但當腦轉移病灶數目較多、身體狀況較差、預期生存時間較短時,全腦放療可作為低姑息治療選擇,IMRT技術即可實現滿意的劑量學參數。本研究存在非隨機對照研究、病例數較少及未觀察遠期不良反應等不足。如序貫加量組的多項療效指標有優(yōu)于全腦放療組和劣于同步加量組的趨勢,但未達到統(tǒng)計學意義,考慮與總樣本量、尤其序貫加量組樣本量較小有關。今后,我們將針對非小細胞肺癌腦轉移放療模式、晚期神經認知功能保護等方面開展大樣本的隨機對照研究,為臨床放療模式選擇提供更有力的證據。