徐創(chuàng),張倪惠,王芳,彭楠

(1 解放軍醫(yī)學院,北京 100853;中國人民解放軍總醫(yī)院:2第二醫(yī)學中心康復醫(yī)學科,3國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心,北京 100853)

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)損壞導致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨骼疾病。骨質(zhì)疏松癥的患病率與增齡密切相關(guān),女性、男性在各個年齡段患病率分別為:60～<70歲,37.1%和5.4%;70～<80歲,51.3%和12.3%;≥80歲,67.5%和21.9%[1]。臨床表現(xiàn)為疼痛、脊柱變形、跌倒,甚至骨折等嚴重后果。骨折最常見于椎體和髖關(guān)節(jié),引起嚴重并發(fā)癥,增加死亡風險。一項中國人群研究顯示骨質(zhì)疏松性椎體骨折或髖部骨折患者1年的死亡率分別為3.1%和3.8%,明顯高于中國50歲及以上女性的年死亡率(1.6%),23.8%的患者生活自理能力受損[2]。

目前骨質(zhì)疏松癥以藥物治療為主,包括基礎(chǔ)治療藥物(鈣劑、維生素D)及抗骨質(zhì)疏松藥物(如雙膦酸鹽、地舒單抗、雌激素、活性維生素D、四烯甲萘醌、特立帕肽等),可有效緩解疼痛,增加骨量、骨密度,提高生活質(zhì)量,降低骨折風險。雙膦酸鹽治療可使患者3年內(nèi)髖部和脊柱骨折發(fā)生率降低近50%[3]。但老年人因為多病共存,服用藥物存在一定禁忌證,限制藥物的使用,并且存在一定的副作用等問題,導致治療依從性欠佳,骨折風險上升。除了藥物治療,康復治療在骨質(zhì)疏松癥管理中具有重要作用,有必要探索骨質(zhì)疏松癥非藥物、無創(chuàng)的物理治療方法作為骨質(zhì)疏松癥補充治療手段。

本文主要介紹物理治療在骨質(zhì)疏松癥中的應用。以“骨質(zhì)疏松癥/osteoporosis”“物理療法/physiotherapy”“機械應力/mechanical”“體外沖擊波/ extra shock wave”“低強度脈沖超聲/ low-intensity pulsed ultrasound”“全身振動/whole body vibration”“運動治療/kinesitherapy,exercise”等相匹配的檢索策略在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、pubMed、MEDLINE數(shù)據(jù)庫中檢索,選取相關(guān)文獻進行參考。

1 物理治療對骨質(zhì)疏松癥的作用機制

沖擊波、超聲波、振動、運動這些治療方法可以將機械應力傳遞至治療部位,成骨細胞、破骨細胞是骨代謝的直接參與者,機械應力會影響成骨細胞、破骨細胞的分化、增殖及凋亡,可能通過以下途徑增加骨量,逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)流失。

1.1 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路

機械應力可提高Wnt/β-連環(huán)蛋白數(shù)量,促進成骨。用超聲波(1.5W/cm2、1kHz、20min/d)沖擊卵巢切除術(shù)(ovariectomy,OVX)后骨質(zhì)疏松大鼠股骨28d后,發(fā)現(xiàn)大鼠股骨處的β-連環(huán)蛋白陽性細胞數(shù)量增加至13.9/mm,未治療組為7.2/mm(P<0.05)[4]。Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路在骨細胞活性、骨細胞之間信號傳遞及骨骼對機械應力的反應中起著至關(guān)重要的作用。當機械應力作用于骨時,骨細胞釋放前列腺素E2,并與前列腺素受體結(jié)合,導致蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)活化,PKB可以磷酸化絲氨酸-蘇氨酸激酶(glycogen synthase kinase-3,GSK3β),使β-連環(huán)蛋白數(shù)量增加,Wnt/β-連環(huán)蛋白在細胞核中累積,達到一定數(shù)量后,啟動Wnt相關(guān)靶基因,調(diào)控細胞增值與分化[5]。

1.2 骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號通路

機械刺激可誘導骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)產(chǎn)生,促進骨形成。BMP是骨再生和骨穩(wěn)態(tài)過程中不可或缺的主要參與者,有研究證明,機械負荷刺激可使骨細胞產(chǎn)生BMP-7,并通過激活胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/絲氨酸-蘇氨酸激酶(protein kinase B, AKT)作用于GSK3β,參與Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路,促進骨形成[6]。用體外沖擊波(0.25mJ/mm2)在第1周治療OVX大鼠1次,對左側(cè)股骨不同部位共進行1600次沖擊,12周后治療組BMP-2水平明顯增加,骨密度(bone mineral density,BMD)與骨組織微結(jié)構(gòu)明顯改善[7]。

1.3 破骨細胞分化因子/骨保護素信號通路

機械刺激除了可以促進成骨細胞的分化增殖,還可以通過控制破骨細胞調(diào)節(jié)骨代謝。破骨細胞是負責骨吸收的細胞,破骨細胞分化因子(receptor activator of nuclear factor-κ B ligand,RANKL)是一種通過增加破骨細胞形成、提高活性以調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵信號分子,骨保護素(osteoprotegerin,OPG)是RANKL的誘餌受體,可抑制RANK-RANKL結(jié)合從而抑制破骨細胞生成,機械刺激增加會降低RANKL/OPG 比率,減少骨吸收[8]。

2 骨質(zhì)疏松癥的多種物理治療方法

2.1 體外沖擊波療法

體外沖擊波(extracorporeal shock wave,ESW)是用機械波經(jīng)由反射器發(fā)射后集中成高能量的沖擊波,其能量約為超聲波的1000倍,其作用于人體導致不同組織密度之間產(chǎn)生能量梯度差及扭拉力,具有非侵入性、無創(chuàng)等特點。沖擊波物理學特性包括:(1)機械效應,當沖擊波進入人體后,在不同組織的界面處所產(chǎn)生的加壓和撤壓后牽張效應;(2)空化效應,存在于組織間液體中的微氣核空化泡在沖擊波作用下發(fā)生振動,當沖擊波強度超過一定值時,發(fā)生的生長和崩潰所產(chǎn)生的效應;(3)熱效應,沖擊波在生物體內(nèi)傳播過程中,其振動能量不斷被組織吸收所產(chǎn)生的效應[9]。

2.1.1 ESW的相關(guān)機制研究 大量基礎(chǔ)試驗表明ESW治療可有效促進成骨,抑制骨吸收,用ESW(4Hz,穿透深度5mm)沖擊兔骨髓間充質(zhì)干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs),其堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、骨鈣素、OPG和成骨特異性轉(zhuǎn)錄因子(Runt-related transcription factor 2,Runx2)等成骨相關(guān)標志物的表達顯著增加,表明ESW可促進體外成骨細胞分化;而抗酒石酸酸性磷酸酶染色示破骨細胞分化被抑制[10]。有動物試驗證明,ESW治療可使骨強度明顯增加。Inoue等[4]對OVX大鼠股骨進行ESW治療(5Hz,4次/周,共4周)后發(fā)現(xiàn),強度為2.0bar、3.0bar組較未治療組相比,骨小梁分離度(trabecular separation,Tb.Sp)降低(P<0.05)、最大承受能量增加。Li等[10]對OVX兔左側(cè)股骨進行ESW治療(4Hz,0.12mJ/mm2或0.5mJ/mm2,穿透深度10mm,3d1次,共4周),治療組的骨組織微結(jié)構(gòu)較對照組顯著改善,骨小梁數(shù)量(trabecular number,Tb.N)、骨小梁厚度(trabecular thickness,Tb.Th)、骨小梁骨體積分數(shù)(percent bone volume,BV/TV)增加,Tb.SP下降。

2.1.2 ESW的臨床療效 臨床試驗發(fā)現(xiàn),ESW治療可以增加患者骨密度、維持骨健康,對45例足跟痛患者進行ESW治療(0.320mJ/mm2,2Hz,2周1次,共2次),6周后,患者足跟部BMD平均值由之前的0.500g/cm2增加至0.529g/cm2;12周后增加為0.557g/cm2(P<0.001);同時,治療后骨礦物質(zhì)含量(bone mineral content,BMC)均由之前的(2.030±0.380)g增加至(2.120±0.390)g(6周)、(2.220±0.380)g(12周)(P<0.01)[11]。有研究發(fā)現(xiàn)ESW治療效果持續(xù)時間較長,Shi等[12]對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的股骨頸、大粗隆進行ESW治療,穿透深度15mm,聚焦直徑4mm,隨訪1年后發(fā)現(xiàn)治療組股骨頸、大粗隆、全髖關(guān)節(jié)BMD均高于對照組(P<0.01),且強度為0.28mJ/mm2組BMD增加量顯著高于0.15mJ/mm2組(P<0.01)。ESW治療對于骨質(zhì)疏松骨折期和手術(shù)期的患者同樣有效,對30例骨質(zhì)疏松性椎體骨折患者的骨折斷裂兩端中心部位進行0.26mJ/mm2、60次/min、2000次沖擊的ESW治療,共治療2～4次。1年后,治療組股骨近端骨密度由1年前(0.578±0.120)g/cm2提高至(0.611±0.112)g/cm2(P<0.05)[13]。

體外沖擊波治療的劑量和作用位置均能精密控制,適用于骨質(zhì)疏松癥各個時期的治療。ESW可用于骨質(zhì)疏松骨折的防治,其原理是將ESW作用于易發(fā)生骨折部位,如腰椎、髖關(guān)節(jié),可增強該部位BMD,進而降低骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生率。ESW療法每周1次,3～5次為1個療程。

2.2 低強度脈沖超聲療法

低強度脈沖超聲(low-intensity pulsed ultrasound,LIPUS)是一種具有非熱效應的超聲波,它以脈沖波的模式輸出,頻率1.5MHz,強度<3W/cm2,可在生物組織中傳導,通過機械振動傳遞機械能。LIPUS與ESW具有同樣的物理特性,常用于促進骨折愈合,但對骨質(zhì)疏松癥的研究較少,僅見LIPUS治療新發(fā)骨折和骨不連,療程通常為1～3個月,5～7次/周,20～40min/次,最佳劑量尚不明確。

關(guān)于LIPUS的相關(guān)機制研究,LIPUS對骨代謝的影響可能通過多種信號通路。在細胞實驗方面,有學者用LIPUS(1.0kHz,30mW/cm2,20min/d)干預大鼠BMSCs,發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶染色明顯增強,且磷酸化細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated protein kinases,PERK1/2)和p38絲裂原活化蛋白激酶(p38mitogen-activated protein kinase,P38MAPK)活性增加,提示LIPUS可能通過該途徑促進成骨[14]。而林喬等[15]發(fā)現(xiàn)了另外一條途徑,即LIPUS可通過促進壓電型機械敏感離子通道組件1(Piezo type mechanosensitive ion channel component 1,PIEZO1)蛋白的表達進而活化 PI3K/AKT/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號通路促進成骨細胞的增殖。

在動物試驗中發(fā)現(xiàn),劑量為1.0kHz,20min/d,6d/周的LIPUS作用于OVX大鼠的股骨,7周后其BMD增加,骨組織微結(jié)構(gòu)明顯改善,并且強度為150mW/cm2LIPUS比30mW/cm2效果更加明顯,150mW/cm2組股骨的最大負荷和剛度顯著增加[16]。Inoue等[4]也發(fā)現(xiàn)1.5W/cm2的超聲治療改善OVX大鼠的骨組織微結(jié)構(gòu),提高骨組織生物力學性能,增加成骨細胞數(shù)量,降低破骨細胞數(shù)量,提高骨量,且超聲可能通過Wnt/β-連環(huán)蛋白通路影響成骨細胞。

3 全身振動療法

全身振動療法(whole body vibration, WBV)是近年來較新穎的一種治療方法,不同于體外沖擊波、超聲波等局部機械波,WBV通過放于地面的振動臺產(chǎn)生振動,使用者可以雙腳或單腳站立或者采用坐姿,其釋放的沖擊性振動刺激通過肢體傳遞至骨細胞,促進骨形成、抑制骨吸收,增強肌肉骨骼強度[17]。WBV療法以垂直方向上產(chǎn)生的振幅最大,可有效刺激骨骼生長,還可誘導肌肉產(chǎn)生收縮,是目前使用較多的方法。WBV療法頻率范圍15～60Hz,加速度0～15g(1g=9.8m/s),振幅1～15mm,而高頻(>20Hz)低加速度(<1g)被認為是效果較好的劑量[18]。

3.1 WBV相關(guān)機制的研究

WBV療法可以增加成骨相關(guān)因子的表達,提高成骨細胞活性,從而調(diào)節(jié)骨代謝,可能通過以下途徑。將大鼠BMSCs進行振動(45Hz,30min/d,共5d),發(fā)現(xiàn)Runx2、Ⅰ型膠原、骨鈣蛋白等成骨相關(guān)因子顯著增加,OPG、Wnt3a、β-連環(huán)蛋白及各自mRNA的表達增加,表明WBV通過Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路促進成骨分化;而破骨細胞發(fā)生相關(guān)分子RANKL顯著降低(P<0.05),RANKL/OPG顯著降低,破骨細胞分化增殖被抑制[19]。5-羥色胺在骨代謝中起重要作用,較高水平的5-羥色胺會增加人體的骨轉(zhuǎn)換并減少骨形成。Wei等[20]發(fā)現(xiàn)劑量為30～35Hz,20min/d,5次/周,共6周的WBV治療后OVX大鼠的5-羥色胺水平顯著降低(P<0.001),同時股骨BMD和生物力學性能顯著增加(P<0.05),RANKL水平降低(P<0.001),破骨細胞分化增殖被抑制。

3.2 WBV的臨床療效

雖然有基礎(chǔ)實驗證實WBV療法的成骨作用,但是臨床試驗方面的研究結(jié)果不盡相同[18]。大多數(shù)研究結(jié)果支持WBV治療在增強BMD方面的療效。Jepsen等[21]探討了特立帕肽聯(lián)合WBV治療(30Hz,1mm,12min/次,3次/周,共12個月)的效果,聯(lián)合組腰椎BMD較特立帕肽組增加2.95%(P=0.040),但2組的髖部BMD、骨微結(jié)構(gòu)參數(shù)無統(tǒng)計學差異。但是也有研究發(fā)現(xiàn),WBV治療不能增加BMD:有學者對24例老年人進行WBV治療(40Hz,2mm,20min/次,3次/周,共11周),發(fā)現(xiàn)其股骨頸、髖部、腰椎的BMD及BMC均無變化[22]。而Luo等[23]認為WBV治療對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的BMD、骨轉(zhuǎn)換標志物無整體治療效果,他們認為,WBV信號傳輸具有衰減性,WBV在不同的骨骼部位的可能作用不同,由于肌肉骨骼系統(tǒng)的非線性(如關(guān)節(jié)角度和軟組織分布)和不同的體位(如彎腰和直膝),WBV信號的傳遞率在不同的部位之間也明顯不同,并且不同研究使用的振動治療的頻率、幅度、裝置不同,這些可能是導致WBV治療在臨床試驗上結(jié)果不同的原因。

目前該療法用于治療通常為6～12個月,3～5次/周,10～20min/次,操作簡便安全,失能患者可坐位治療,還可以強化肌肉力量和身體協(xié)調(diào)性,降低患者跌倒、骨折的風險,但可能出現(xiàn)頭暈、惡心、肢體麻木、腿部疼痛等不適。

4 運動療法

運動療法包括有氧運動(慢跑、游泳)、抗阻運動(負重練習)、沖擊性運動(體操、跳繩)等。運動療法方便實用,不僅可以提高老年人肌肉力量、身體協(xié)調(diào)性和平衡能力,降低摔倒風險,還可以通過增加機械應力提高BMD,改善骨組織微結(jié)構(gòu),減少骨質(zhì)流失[24]。

4.1 運動療法相關(guān)機制的研究

運動療法可以加強成骨細胞的功能。分別從正常活動大鼠和運動干預大鼠(電動跑步機,15m/min,1次/d,5d/周,共3個月)中提取BMSCs,培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn),運動組的礦化結(jié)節(jié)、骨鈣素、ALP表達數(shù)量增加,表明運動促進成骨細胞分化增殖,促進成骨[25]。運動也可能通過機械刺激活化Wnt/β-連環(huán)蛋白通路促進成骨。有學者將OVX大鼠進行運動干預(跑步機,18m/min,40min/d,4d/周,共14周),干預組腰椎中β-連環(huán)蛋白數(shù)量顯著增加,成骨作用顯著[26]。

4.2 運動療法的臨床療效

不同強度、不同運動方式產(chǎn)生的作用不同。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者進行高強度抗阻和沖擊訓練(抗阻訓練:硬拉、頂壓和深蹲,強度為最大重量的80%～85%;沖擊訓練:起跳引體向上和落地。30min/次,2次/周,共8個月),相較于低強度對照組,患者腰椎和股骨BMD均顯著增加[27]。而步行作為一種單一療法對腰椎、橈骨或全身的BMD或肌肉幾乎沒有影響,但是有針對性的綜合鍛煉、負重沖擊練習可以優(yōu)化肌肉骨骼健康和功能,提高BMD[28]。運動可通過機械刺激活化Wnt/β-連環(huán)蛋白通路促進成骨,受試者進行低強度深蹲(30%～60%最大重量,3次/周,共8周)后,Wnt1 mRNA及β-連環(huán)蛋白數(shù)量顯著上升(P<0.05),成骨作用顯著[29]。類似的研究同樣證明,抗阻運動可以增加年輕男性的Wnt4和β-連環(huán)蛋白水平[30]。

5 小 結(jié)

綜上,骨質(zhì)疏松癥的物理治療干預手段各具特色,且安全有效,通過激活Wnt/β-連環(huán)蛋白通路、增高Runx2表達水平,并降低RANKL/OPG比值等促進成骨細胞分化增殖、抑制破骨細胞、降低骨轉(zhuǎn)換、增加骨量、改善骨組織微結(jié)構(gòu)進而逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松癥。物理因子治療技術(shù)作為一種無創(chuàng)、快速、安全有效的治療方法,越來越引起廣大學者重視,具有廣闊發(fā)展前景。