張小軻 李滿(mǎn) 田凱琴

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部 河南鄭州 450052）

心房顫動(dòng)（房顫）是冠心病常見(jiàn)并發(fā)癥，流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)房顫總發(fā)生率為0.61%～1.46%，65 歲以上老年冠心病患者合并房顫的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)7.20%[1]。房顫發(fā)生時(shí)會(huì)造成心房?jī)?nèi)血液瘀滯、心房收縮功能障礙，血栓脫落后會(huì)隨血液至全身，從而引起動(dòng)脈血栓栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥[2]。但目前臨床仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以支持老年穩(wěn)定性冠心病伴房顫患者的最佳抗栓治療方案。華法林屬于一種維生素K 拮抗劑，是臨床常用的抗凝藥物，可有效降低血栓栓塞與缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3～4]。但由于華法林存在治療窗窄、出血風(fēng)險(xiǎn)高等缺點(diǎn)，且用藥期間需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），患者長(zhǎng)期治療依從性低，限制了其在臨床中的應(yīng)用。利伐沙班在我國(guó)獲準(zhǔn)用于非瓣膜病房顫患者預(yù)防卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身性栓塞中，具有出血風(fēng)險(xiǎn)小、抗凝效果穩(wěn)定、無(wú)需監(jiān)測(cè)、起效時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)[5]。該藥可通過(guò)外源性或內(nèi)源性途徑選擇性阻斷Xa 因子活性位點(diǎn)發(fā)揮抗凝機(jī)制，從而預(yù)防血栓栓塞形成[6]。但國(guó)內(nèi)關(guān)于利伐沙班用于老年穩(wěn)定性冠心病伴房顫患者中的可行性與安全性報(bào)道較少?；诖?，本研究將華法林作為對(duì)照，從左心功能、心肌缺血標(biāo)志物水平、凝血功能、出血風(fēng)險(xiǎn)等角度分析利伐沙班的療效與安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2020 年1～12 月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的138 例老年穩(wěn)定性冠心病伴房顫患者納入本研究，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組，各69 例。對(duì)照組男39 例，女30 例；年齡60～85 歲，平均（70.26±4.86）歲；房顫出血評(píng)分系統(tǒng)（HAS-BLED）（2.03±0.98）分；病程（3.02±1.26）年；合并基礎(chǔ)疾病：高血壓8 例，高脂血癥7 例，糖尿病7 例。實(shí)驗(yàn)組男 37 例，女 32 例；年齡 61～87 歲，平均（71.16±3.98）歲；HAS-BLED（2.01±0.86）分；病程（2.98±1.18）年；合并基礎(chǔ)疾病：高血壓 7 例，高脂血癥8 例，糖尿病6 例。兩組上述資料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理字202000198 號(hào)）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60 歲；符合冠心病、房顫相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7～8]；自愿于知情書(shū)上簽字；認(rèn)知功能正常。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：需接受非甾體抗炎藥、雙聯(lián)抗血小板或溶栓藥合用；合并風(fēng)濕性心臟病、呼吸衰竭、惡性腫瘤、中重度主動(dòng)脈瓣及二尖瓣狹窄或關(guān)閉不全、心肌梗死恢復(fù)早期、心源性休克、左束支傳導(dǎo)阻滯；既往有顱內(nèi)出血史、藥物濫用史、吸毒史；嚴(yán)重肝腎功能障礙；有出血風(fēng)險(xiǎn)的肝臟疾病；有明顯活動(dòng)性出血傾向；對(duì)本研究藥物過(guò)敏；入組前4 周內(nèi)使用過(guò)抗凝藥物、調(diào)節(jié)血脂藥物。

1.3 治療方法 所有患者均接受抗心肌缺血、降脂、降壓、降糖等治療。對(duì)照組給予華法林鈉片治療，口服華法林鈉片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20103600），起始劑量為2.5 mg/次，1 次 /d，口服3 d 后根據(jù) INR 動(dòng)態(tài)變化調(diào)整劑量，維持INR 在1.6～2.5 之間，共治療12個(gè)月。實(shí)驗(yàn)組給予利伐沙班片治療，口服利伐沙班片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20223861），根據(jù)患者腎功能、年齡等調(diào)節(jié)劑量，范圍在 15～20 mg/次，1 次 /d，共治療 12 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）房顫指標(biāo)。記錄兩組治療前、治療12 個(gè)月后房顫發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率、發(fā)作時(shí)ST 段壓低程度。（2）心功能。選用iE33 全數(shù)字化彩色心臟超聲診斷儀（飛利浦公司）測(cè)定患者治療前、治療12 個(gè)月左心室功能，配備X3-1 陣型實(shí)時(shí)三維心臟超聲探頭，頻率為1.9～3.8 MHz，測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、舒張?jiān)缙谧畲蠓逯邓俣龋‥）、舒張末期左心室后壁厚度（LVPWd）、舒張晚期最大峰值速度（A）。（3）心肌缺血標(biāo)志物。采集患者術(shù)前、術(shù)后1周肘部靜脈血4 ml，均分兩份。取一份離心10 min分離血清，離心率為3 000 r/min，離心半徑為6 cm，取上清液，采用白蛋白-鈷結(jié)合法（試劑盒購(gòu)自上海信帆生物科技有限公司） 檢測(cè)缺血修飾白蛋白（IMA）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法（試劑盒購(gòu)自上海畢合生物化學(xué)技術(shù)有限公司）檢測(cè)乳酸脫氫酶（LDH）及肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平。（4）凝血功能。另一份加入0.2 ml 0.109 mmol/L 枸緣酸鈉中混合、抗凝，搖勻后置入全自動(dòng)血液離心儀上進(jìn)行10 min 離心，離心條件為半徑10 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min，取血漿待測(cè)。采用全自動(dòng)凝血分析儀（型號(hào)：Automated Blood Coagulation Analyzer）測(cè)定活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fbg）、凝血酶時(shí)間（TT）與INR。（5）出血事件與不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組治療期間是否出現(xiàn)消化道出血、皮下出血、鼻或牙齦出血、惡心嘔吐、消化不良、乏力等情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組房顫指標(biāo)對(duì)比 治療前，兩組房顫發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率、發(fā)作時(shí)ST 段壓低程度相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，實(shí)驗(yàn)組房顫發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率、發(fā)作時(shí)ST 段壓低程度均優(yōu)于比對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組房顫指標(biāo)對(duì)比（）

表1 兩組房顫指標(biāo)對(duì)比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

發(fā)作時(shí)ST 段壓低程度（mm）治療前 治療后對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組組別 n 發(fā)作持續(xù)時(shí)間（min/次）治療前 治療后發(fā)作頻率（次/d）治療前 治療后69 69 t P 9.86±2.58 10.06±2.67 0.447 0.656 6.38±1.24*4.02±0.98*12.403 0.000 4.32±1.12 4.08±1.25 1.188 0.237 2.65±0.86*1.86±0.76*5.718 0.000 2.68±0.65 2.76±0.74 0.675 0.501 1.79±0.46*1.12±0.39*9.228 0.000

2.2 兩組心功能對(duì)比 治療前，兩組LVEF、LVPWd、A、E 相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，實(shí)驗(yàn)組 LVEF、E 高于對(duì)照組，LVPWd、A 低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組心功能對(duì)比（）

表2 兩組心功能對(duì)比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

E（cm/s）治療前 治療后對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組組別 n LVEF（%）治療前 治療后LVPWd（mm）治療前 治療后A（cm/s）治療前 治療后69 69 t P 46.35±3.65 47.25±4.65 1.265 0.208 51.68±4.25*54.98±5.02*4.168 0.000 13.65±3.65 13.85±2.75 0.364 0.716 11.02±2.02*9.63±1.25*4.861 0.000 68.96±7.02 68.28±6.86 0.575 0.566 64.15±5.85*61.03±4.84*3.413 0.001 51.62±5.84 50.85±6.12 0.756 0.451 60.35±7.25*65.26±6.69*4.134 0.000

2.3 兩組心肌缺血標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組血清LDH、CK-MB、IMA 水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，實(shí)驗(yàn)組血清 LDH、CK-MB、IMA 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組心肌缺血標(biāo)志物水平比較（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

28.65±5.15*22.84±4.33*7.173 0.000 IMA（mU/L）治療前 治療后對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組組別 n LDH（U/L）治療前 治療后CK-MB（μg/L）治療前 治療后69 69 t P 85.63±4.15 84.59±3.68 1.558 0.122 45.26±3.94*37.48±4.11*11.351 0.000 1.89±0.29 1.85±0.25 0.868 0.387 1.34±0.32*1.05±0.19*6.473 0.000 49.63±6.25 50.18±5.28 0.558 0.578

2.4 兩組凝血功能對(duì)比 治療前，兩組TT、APTT、Fbg、INR 相比差異不顯著（P＞0.05）；治療后，實(shí)驗(yàn)組TT、INR 高于對(duì)照組，F(xiàn)bg 低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后兩組APTT 相比差異不顯著（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組凝血功能對(duì)比（）

表4 兩組凝血功能對(duì)比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

INR治療前 治療后對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組組別 n TT（s）治療前 治療后APTT（s）治療前 治療后Fbg（g/L）治療前 治療后69 69 t P 24.65±5.32 25.34±4.96 0.788 0.432 32.65±8.52*43.65±7.48*8.059 0.000 38.56±4.25 39.32±4.38 1.034 0.303 39.65±4.85 40.35±4.83 0.849 0.397 4.32±1.02 4.13±1.13 1.037 0.302 3.39±0.86*2.45±0.72*6.962 0.000 1.21±0.28 1.26±0.31 0.994 0.322 2.01±0.38*2.36±0.41*5.021 0.000

2.5 兩組出血事件對(duì)比 實(shí)驗(yàn)組出血事件發(fā)生率（2.90%）低于對(duì)照組（13.04%）（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組出血事件對(duì)比[例（%）]

2.6 兩組不良反應(yīng)對(duì)比 實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率（2.90%）與對(duì)照組（4.35%）相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 6。

表6 兩組不良反應(yīng)對(duì)比[例（%）]

3 討論

《冠心病康復(fù)與二級(jí)預(yù)防中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[9]中建議，可根據(jù)冠心病伴房顫患者具體病情，選擇氯吡格雷、阿司匹林、華法林等加強(qiáng)抗栓治療，以減少或預(yù)防血栓栓塞與缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?！吨袊?guó)房顫共識(shí)》[10]于2015 年提出，房顫患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后短期使用三聯(lián)抗栓治療，而后應(yīng)改為雙聯(lián)治療（口服抗凝藥+單一抗血小板制劑），12 個(gè)月后更換為單用抗凝藥。從上述指南中可以看出，抗凝治療貫穿整個(gè)抗栓方案過(guò)程中。

利伐沙班是一種選擇性Xa 因子抑制劑，藥效穩(wěn)定，且無(wú)須頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能，患者服藥依從性高。楊新利等[11]研究報(bào)道，小劑量利伐沙班可提高冠心病合并房顫的綜合療效，加快癥狀緩解。李勁等[12]研究結(jié)果顯示，利伐沙班可改善急性非高危肺血栓栓塞癥患者的凝血功能、心功能，且安全性高。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后實(shí)驗(yàn)組房顫發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率、發(fā)作時(shí)ST 段壓低程度、LVPWd、A 均優(yōu)于對(duì)照組，LVEF、E、TT、INR 均高于對(duì)照組，F(xiàn)bg 低于對(duì)照組，進(jìn)一步說(shuō)明老年穩(wěn)定性冠心病伴房顫患者接受利伐沙班的治療效果明顯，可改善左心室功能與凝血功能。分析原因在于：Xa 因子是凝血的起始因子，而利伐沙班可直接作用于凝血因子X(jué)a 因子，阻斷凝血過(guò)程，減少凝血酶的產(chǎn)生，從而達(dá)到抗凝血、抗血栓形成的目的；同時(shí)，利伐沙班中Xa 因子可通過(guò)PAR 信號(hào)傳導(dǎo)作用，直接對(duì)血小板活化產(chǎn)生影響，從而降低栓塞事件發(fā)生[13～14]；此外，利伐沙班還可降低ADP 誘導(dǎo)血小板聚集，進(jìn)而抑制血小板活化。

有研究發(fā)現(xiàn)，老年穩(wěn)定性冠心病伴房顫患者常伴有不同程度的心肌缺血，進(jìn)一步損害心肌泵血功能，誘發(fā)嚴(yán)重心律失常等并發(fā)癥[15]。因此，如何緩解心肌缺血程度是改善本病患者預(yù)后的關(guān)鍵。LDH 屬于一種胞質(zhì)內(nèi)關(guān)鍵酶類(lèi)，在腎臟、肝臟中表達(dá)含量高，且可作為協(xié)助催化反應(yīng)丙酮酸、乳酸菌之間的氧化還原反應(yīng)。CK-MB、IMA 分別是反映心肌細(xì)胞損傷、組織缺血與氧化應(yīng)激的指標(biāo)，當(dāng)老年穩(wěn)定性冠心病伴房顫患者出現(xiàn)心肌缺血時(shí)，人體會(huì)自主消耗體內(nèi)白蛋白，降低組織損傷與抵抗缺血，從而造成血清CK-MB、IMA 水平上升。本研究結(jié)果顯示，治療后實(shí)驗(yàn)組血清LDH、CK-MB、IMA 水平均低于對(duì)照組，表明利伐沙班可調(diào)節(jié)老年穩(wěn)定性冠心病伴房顫患者的心肌缺血標(biāo)志物水平，緩解心肌缺血程度。推測(cè)原因可能在于利伐沙班可間接抑制凝血酶介導(dǎo)的血小板激活，阻止心肌壞死與持續(xù)血栓形成，提高抗血栓作用。在出血事件與不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)上，實(shí)驗(yàn)組僅出現(xiàn)1 例皮下出血及1 例鼻或牙齦出血，且不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比無(wú)顯著差異，進(jìn)一步證實(shí)老年穩(wěn)定性冠心病伴房顫患者接受利伐沙班的治療效果明顯，不良反應(yīng)少，且有助于降低出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Cha MJ 等[16]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，華法林、利伐沙班組缺血性腦卒中的發(fā)生率相當(dāng)，但后者的出血事件發(fā)生率更低，與本研究結(jié)果相似。

綜上所述，老年穩(wěn)定性冠心病伴房顫患者接受利伐沙班的治療效果明顯，可改善左心室功能與凝血功能，調(diào)節(jié)心肌缺血標(biāo)志物水平，減少出血事件，且不良反應(yīng)少。