李瓊潔

（河南省平頂山市第一人民醫(yī)院門(mén)診藥房 平頂山 467000）

2 型糖尿?。═2DM）作為慢性代謝性疾病，發(fā)病率較高，主要病理改變?yōu)橐葝u素抵抗及胰島素分泌不足，可導(dǎo)致患者糖脂代謝紊亂[1]。隨著T2DM 患者病情的進(jìn)展，可誘發(fā)糖尿病足、微血管病變、神經(jīng)病變、周?chē)懿∽兊纫幌盗胁l(fā)癥，甚至造成患者失明、腎衰竭等[2]。近年來(lái)，隨著研究的深入，有報(bào)道顯示，T2DM 患者較健康人群更易發(fā)生脆性骨折及骨質(zhì)疏松，再加上T2DM 多發(fā)于中老人群，骨質(zhì)疏松發(fā)生率處于較高水平，說(shuō)明糖代謝和骨代謝間可能存在一定關(guān)系[3]。因此，針對(duì)T2DM 患者的治療除了常規(guī)控制血糖，還需要重視調(diào)節(jié)骨代謝。目前，臨床多采用飲食、運(yùn)動(dòng)干預(yù)及口服雙胍類(lèi)藥物為主，雖可減輕臨床癥狀，但整體療效一般，部分患者血糖控制不理想[4]。因此，需要聯(lián)合其他藥物對(duì)T2DM 患者進(jìn)行治療。利拉魯肽屬于一種小分子多肽腸促胰素，可促進(jìn)胰島素的合成及分泌，在T2DM 患者中應(yīng)用效果較好[5]。鑒于此，本研究選取96 例T2DM 患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，探討利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合使用對(duì)T2DM 患者骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平、骨密度的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年4 月至 2022 年3 月于平頂山市第一人民醫(yī)院接受治療的96 例T2DM患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組，各48 例。對(duì)照組男28 例，女20 例；年齡43～77 歲，平均（58.69±7.55）歲；合并疾?。焊咧Y 20 例，高血壓 25 例，冠心病 18 例；病程 3～13 年，平均 （8.92±3.44） 年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～31 kg/m2，平均（26.34±2.11）kg/m2。研究組男 27 例，女21 例；年齡 41～79 歲，平均（59.24±7.83）歲；合并疾病：高脂血癥22 例，高血壓21 例，冠心病16 例；病程 4～15 年，平均（9.15±3.62）年；BMI 20～30 kg/m2，平均（26.14±2.01）kg/m2。兩組基線資料均衡性良好（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：倫理字201900166 號(hào)）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；自愿參與本研究，依從性良好；年齡40～80歲。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；入組前6個(gè)月使用過(guò)影響骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平的藥物；妊娠及哺乳期婦女；入組前1 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)胰島素、糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物；合并嚴(yán)重心肝腎功能障礙、自身免疫性疾病、惡性腫瘤；伴有T2DM 急性并發(fā)癥；合并甲亢等其他內(nèi)分泌疾病及腎功能不全等。

1.3 治療方法 兩組均給予運(yùn)動(dòng)及飲食指導(dǎo)。對(duì)照組給予鹽酸二甲雙胍片（國(guó)藥準(zhǔn)字H31020246）治療，口服，0.5 g/次，2 次/d。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合德谷胰島素利拉魯肽注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20210026）治療，皮下注射，0.6 mg/次，治療 7 d 后提高劑量至1.2 mg/次，1 次/d。兩組均治療6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）血糖水平。分別采集兩組治療前、治療6 個(gè)月后空腹肘靜脈血6 ml，離心處理后收集血清樣本，分別采用葡萄糖氧化酶法、相色譜法檢測(cè)空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。（2）BMI。分別于兩組治療前、治療6 個(gè)月后計(jì)算BMI。（3）胰島素抵抗。采用放射免疫分析法檢測(cè)兩組治療前、治療6 個(gè)月后空腹胰島素（FINS）水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。（4）骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物。采用酶標(biāo)儀檢測(cè)兩組治療前、治療6個(gè)月后Ⅰ型膠原N 端前肽（PINP）、Ⅰ型膠原端肽（β-CTX）水平。（5）骨密度。采用雙能X 線骨密度檢測(cè)儀對(duì)兩組治療前、治療 6 個(gè)月后全髖、L2～4的骨密度進(jìn)行測(cè)定。（6）不良反應(yīng)。觀察一過(guò)性低血糖、腹瀉、惡心、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 軟件處理數(shù)據(jù)。血糖水平、BMI、胰島素抵抗指標(biāo)、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平及骨密度等計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖指標(biāo)及BMI 比較 治療前，兩組血糖各項(xiàng)指標(biāo)水平及BMI 相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個(gè)月后，兩組血糖各項(xiàng)指標(biāo)水平及BMI 均降低，且研究組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 1。

表1 兩組血糖指標(biāo)及BMI 比較（）

表1 兩組血糖指標(biāo)及BMI 比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

BMI（kg/m2）治療前 治療6 個(gè)月后對(duì)照組研究組組別 n FPG（mmol/L）治療前 治療6 個(gè)月后2 h PG（mmol/L）治療前 治療6 個(gè)月后HbA1c（%）治療前 治療6 個(gè)月后48 48 t P 9.85±1.77 9.72±1.83 0.354 0.724 7.34±1.44*6.39±1.26*3.440 0.001 12.86±1.97 13.09±1.92 0.579 0.564 8.98±1.05*8.06±1.12*4.152 0.000 8.34±1.33 8.18±1.24 0.610 0.544 7.34±1.14*6.25±1.03*4.960 0.000 26.34±2.11 26.14±2.01 0.594 0.553 24.73±0.85*24.11±0.74*3.812 0.000

2.2 兩組胰島素抵抗指標(biāo)比較 治療前，兩組胰島素抵抗各項(xiàng)指標(biāo)水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療 6 個(gè)月后，兩組 FINS、HOMA-IR 均降低，且研究組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 2。

表2 兩組胰島素抵抗指標(biāo)比較（）

表2 兩組胰島素抵抗指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

HOMA-IR治療前 治療6個(gè)月后對(duì)照組研究組組別 n FINS（mIU/L）治療前 治療6個(gè)月后48 48 t P 11.67±1.83 12.03±1.92 0.940 0.350 8.55±1.61*6.28±1.54*7.059 0.000 6.75±1.54 6.34±1.41 1.360 0.177 4.58±1.34*2.87±1.19*6.611 0.000

2.3 兩組骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物各項(xiàng)指標(biāo)水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療 6 個(gè)月后，兩組 PINP、β-CTX 水平均降低，且研究組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 3。

表3 兩組骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平比較（）

表3 兩組骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

β-CTX（ng/L）治療前 治療6個(gè)月后對(duì)照組研究組組別 n PINP（μg/L）治療前 治療6個(gè)月后48 48 t P 40.23±4.15 40.64±4.31 0.475 0.636 32.84±3.24*25.65±3.12*11.090 0.000 0.78±0.12 0.75±0.10 1.331 0.187 0.52±0.08*0.31±0.06*14.549 0.000

2.4 兩組骨密度比較 治療前，兩組全髖、L2～4的骨密度水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月后，兩組全髖、L2～4的骨密度水平均升高，且研究組均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組骨密度比較（g/cm3，）

表4 兩組骨密度比較（g/cm3，）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

治療前 治療6個(gè)月后對(duì)照組研究組組別 n 全髖治療前 治療6個(gè)月后L2～4 48 48 t P 0.81±0.06 0.82±0.07 0.752 0.454 0.89±0.09*0.96±0.11*3.412 0.001 0.69±0.05 0.71±0.06 1.774 0.079 0.77±0.08*0.85±0.09*4.603 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

近年來(lái)，隨著人們生活方式改變、生活水平提升及人口老齡化的不斷進(jìn)展，T2DM 發(fā)病人數(shù)不斷增多，且逐漸向年輕化發(fā)展，已成為全球范圍的公共衛(wèi)生問(wèn)題[7]。現(xiàn)階段，T2DM 尚不能完成治愈，只能通過(guò)飲食控制、運(yùn)動(dòng)鍛煉、服用降糖藥物等方式控制血糖水平，減少并發(fā)癥的損害[8]。二甲雙胍是臨床常見(jiàn)的降糖藥物之一，可通過(guò)抑制肝腎過(guò)度的糖原異升、延緩葡萄糖由胃腸道攝取、抑制脂肪分解、提升胰島素敏感性等作用機(jī)制，發(fā)揮降低血糖的作用[9]。雖然二甲雙胍短期內(nèi)降糖效果較好，但由于其不能抑制胰島β 細(xì)胞功能下降，因此長(zhǎng)期降糖效果不理想[10]。

本研究在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽對(duì)T2DM 患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，兩組治療6 個(gè)月后血糖各項(xiàng)指標(biāo)水平和 BMI、FINS、HOMA-IR 均降低，且研究組均低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明聯(lián)合用藥可有效控制患者血糖，降低體質(zhì)量，抑制胰島素抵抗，促進(jìn)恢復(fù)。分析原因在于：利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類(lèi)似物，可通過(guò)結(jié)合胰腺受體，促進(jìn)胰島素分泌，抑制高糖素的產(chǎn)生，進(jìn)而使患者血糖水平下降[11]。同時(shí)，利拉魯肽可推遲胃排空時(shí)間，進(jìn)而降低患者體質(zhì)量[12]。將兩種藥物聯(lián)合用于T2DM 患者的臨床治療中，可發(fā)揮協(xié)同作用，從不同機(jī)制控制血糖，有助于臨床療效的提升[13]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者的脆性骨折及骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯高于血糖正常人群[14]。其原因可能是由于T2DM 患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，導(dǎo)致滲透性利尿，增加磷、鈣等的排泄，降低鈣磷濃度，刺激甲狀旁腺激素的分泌，促進(jìn)骨鈣釋放入血，增加骨吸收，進(jìn)而增加脆性骨折及骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，糖代謝和骨代謝存在相互代償機(jī)制，人體通過(guò)增加骨吸收來(lái)調(diào)節(jié)糖代謝的平衡，當(dāng)機(jī)體血糖水平上升，導(dǎo)致糖代謝紊亂，影響骨代謝，進(jìn)而造成脆性骨折及骨質(zhì)疏松的發(fā)生[16]。由此可見(jiàn)，有效控制患者血糖水平，對(duì)于調(diào)節(jié)骨代謝具有重要作用。通過(guò)監(jiān)測(cè)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平、骨密度，可及時(shí)反映機(jī)體骨代謝及骨量變化情況。PINP 是評(píng)估骨形成、成骨細(xì)胞活動(dòng)的敏感性指標(biāo)，當(dāng)PINP 水平上升，促進(jìn)骨吸收，降低成骨細(xì)胞活性，抑制骨代謝，促進(jìn)骨折及骨質(zhì)疏松的發(fā)生。β-CTX 多見(jiàn)于成熟的骨膠原中，可反映骨吸收情況。骨密度是評(píng)估骨吸收的重要指標(biāo)之一，常被用于骨折、骨質(zhì)疏松的臨床診治中。本研究結(jié)果顯示，兩組治療6 個(gè)月后PINP、β-CTX 水平均降低，且研究組均低于對(duì)照組，而全髖、L2～4的骨密度水平均升高，且研究組均高于對(duì)照組（P＜0.05），表明利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍可有效降低T2DM 患者骨轉(zhuǎn)換，增加骨密度。分析原因可能與利拉魯肽通過(guò)與成骨細(xì)胞表面受體相結(jié)合，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞功能，抑制骨吸收有關(guān)。另外，本研究對(duì)用藥安全性進(jìn)行了比較分析，結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可見(jiàn)利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合用藥，并未顯著增加不良反應(yīng)，用藥安全性較好，有利于保證患者用藥依從性。但本研究存在病例數(shù)量不多、來(lái)源單一等局限性，所得研究結(jié)果可能存在偏倚，因此利拉魯肽、二甲雙胍的具體作用機(jī)制及效果有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM療效確切，可有效抑制胰島素抵抗，控制血糖，減輕體質(zhì)量，調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平，改善骨密度，且未顯著增加不良反應(yīng)，安全性較好。