申磊

（湖南省常德市石門縣人民醫(yī)院 石門 415300）

乙型肝炎肝硬化是臨床常見肝臟疾病，由乙肝病毒（HBV）感染引發(fā)肝功能異常，長期肝臟炎癥狀態(tài)致使肝臟纖維化并逐漸硬化[1]。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國HBA 感染人群約為7 000 萬，乙型肝炎患者占其中3～4 成，而HBV 導(dǎo)致的肝硬化在乙型肝炎患者中占比近8 成[2]。以往臨床治療慢性乙肝患者多以抗病毒方案為主，恩替卡韋是較為常見的抗病毒藥物，可對乙肝病毒起到有效的抑制作用，從而達(dá)到減少肝組織損傷的目的[3]。但由于乙肝患者常合并肝硬化，此類患者血清轉(zhuǎn)換率相對較低，單一抗病毒治療方案達(dá)不到理想療效[4]。因此，目前臨床多給予聯(lián)合用藥方案以提高療效，即抗病毒藥物聯(lián)合保肝藥物。復(fù)方甘草酸苷是一種保肝藥物，不僅可促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，還可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎的作用[5]。為指導(dǎo)臨床用藥，本研究通過對80 例乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行分組治療干預(yù)，探討復(fù)方甘草酸苷作為護(hù)肝藥物輔助恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化對患者生活質(zhì)量的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年9 月至 2022 年5 月常德市石門縣人民醫(yī)院收治的80 例乙型肝炎肝硬化患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組，各40 例。對照組男23 例，女17 例；年齡45～78 歲，平均年齡（58.86±6.29）歲；乙肝病程3～14 年，平均（8.17±1.61）年。研究組男 22 例，女 18例；年齡 44～79 歲，平均年齡（59.11±6.25）歲；乙肝病程 3～14 年，平均（8.08±1.55）年。兩組一般資料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：倫理字201900245號）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中的乙型肝炎肝硬化相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且乙肝表面抗原陽性；經(jīng)影像學(xué)檢查見肝硬化表現(xiàn)；自愿簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤者；合并其他類型肝炎或肝臟疾病者；遺傳因素引發(fā)的肝硬化者；長期酗酒者；合并其他重要器官功能不全者；合并其他感染性疾病者；免疫功能缺陷者；合并認(rèn)知障礙或精神疾病，無法配合治療者；對本研究藥物有過敏史者；治療前3 個(gè)月接受過抗病毒和抗肝纖維化治療者。

1.3 治療方法 對照組給予恩替卡韋治療，即口服恩替卡韋分散片（國藥準(zhǔn)字H20140093）0.5 mg/次，1 次/d。研究組給予恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷治療，恩替卡韋同對照組，復(fù)方甘草酸苷片（國藥準(zhǔn)字H20073723）口服，3 片 /次，3 次 /d。兩組均連續(xù)服藥6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：治療后癥狀基本消失，肝功能及肝纖維化指標(biāo)基本正常，且肝脾腫大回縮、無壓痛，則為顯效；治療后癥狀改善，肝功能及肝纖維化指標(biāo)基本正常，且肝脾腫大穩(wěn)定、無壓痛，則為有效；未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，則為無效。顯效和有效計(jì)入總有效。（2）肝功能：于治療前、治療6 個(gè)月后采集兩組晨起空腹靜脈血3 ml，離心（3 000 r/min）5 min后取上層清液待測，采用BK-600 全自動生化分析儀（購自濟(jì)南泰醫(yī)生物技術(shù)有限公司）經(jīng)速率法測定谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBil）。（3）肝纖維化指標(biāo)：血液采集處理同上，通過放射免疫法測定透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）。（4）乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）、肝硬度（LSM）及生活質(zhì)量：采用熒光定量PCR 法測定HBV-DNA，試劑盒購自深圳瑞清生物信息科技有限公司。采用健康調(diào)查簡表（SF-36）評估兩組治療前、治療6 個(gè)月后生活質(zhì)量，分為認(rèn)知、情緒、心理健康等8 個(gè)維度，總分100 分，分值與生活質(zhì)量呈正相關(guān)。通過iLivTouch 多通道引導(dǎo)無創(chuàng)肝纖維化檢測儀（購自上海涵飛醫(yī)療器械有限公司）測定兩組LSM。（5）不良反應(yīng)：比較惡心嘔吐、頭暈、頭痛、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比 研究組治療總有效率（95.00%）高于對照組（80.00%）（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組肝功能對比 治療后，研究組AST、ALT、TBil 水平均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組肝功能對比（）

表2 兩組肝功能對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

TBil（μmol/L）治療前 治療后對照組研究組組別 n AST（U/L）治療前 治療后ALT（U/L）治療前 治療后40 40 t P 72.45±7.12 73.03±7.21 0.362 0.718 42.89±5.14*36.18±4.57*6.170 0.000 90.56±9.23 90.83±9.36 0.130 0.897 37.51±8.45*25.34±5.59*7.597 0.000 38.09±6.33 38.40±6.28 0.220 0.826 20.14±4.66*13.59±3.06*7.431 0.000

2.3 兩組肝纖維化指標(biāo)對比 治療后，研究組HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C 水平均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組肝纖維化指標(biāo)對比（μg/L，）

表3 兩組肝纖維化指標(biāo)對比（μg/L，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

Ⅳ-C治療前 治療后對照組研究組組別 n HA治療前 治療后LN治療前 治療后PCⅢ治療前 治療后40 40 t P 279.47±80.31 282.19±82.43 0.149 0.882 189.24±40.66*137.67±34.97*6.082 0.000 170.69±36.40 171.27±35.91 0.072 0.943 146.93±30.22*105.60±27.61*6.386 0.000 295.49±73.58 297.18±74.17 0.102 0.919 146.84±35.10*110.34±30.08*4.994 0.000 178.33±39.66 177.62±38.97 0.081 0.936 113.42±27.56*85.59±20.17*5.154 0.000

2.4 兩組HBV-DNA、LSM 和SF-36 評分對比 治療后，研究組HBV-DNA、LSM 水平低于對照組，SF-36 評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 4。

表4 兩組 HBV-DNA、LSM 和 SF-36 評分對比（）

表4 兩組 HBV-DNA、LSM 和 SF-36 評分對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

65.18±14.60*72.72±15.84*2.214 0.030 SF-36（分）治療前 治療后對照組研究組組別 n HBV-DNA（×103 copies/ml）治療前 治療后LSM（kPa）治療前 治療后40 40 t P 7.69±1.30 7.77±1.34 0.271 0.787 4.01±0.71*3.49±0.62*3.489 0.001 24.47±3.46 25.08±3.52 0.782 0.437 12.51±2.25*9.35±2.02*6.610 0.000 54.56±12.08 55.59±12.14 0.380 0.705

2.5 兩組不良反應(yīng)對比 研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率（7.50%）與對照組（10.00%）相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 5。

表5 兩組不良反應(yīng)對比[例（%）]

3 討論

HBV 感染致使肝硬化發(fā)生的機(jī)制較為復(fù)雜，若治療不及時(shí)或效果不理想，則可發(fā)展成為肝癌，對患者健康及生命造成嚴(yán)重威脅。因此，積極尋求有效的臨床用藥方案對于乙型肝炎肝硬化患者來說具有重要意義[7]。恩替卡韋是臨床治療乙型肝炎的常見抗病毒藥物，屬脫氧鳥苷類似物，進(jìn)入人體后經(jīng)代謝分解為三磷酸鹽，對三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷產(chǎn)生競爭性抑制作用，而該物質(zhì)是乙肝病毒多聚酶的天然底物，進(jìn)而對HBV 的增殖起到抑制作用[8]。且恩替卡韋發(fā)揮藥效的機(jī)制不受細(xì)胞色素P450 影響，口服效果較好，低藥物濃度也可發(fā)揮對HBV 的抑制作用[9]。但肝硬化從代償期向失代償期過渡的過程中存在一定炎癥反應(yīng)，而恩替卡韋的抗炎效果達(dá)不到理想效果，因此該藥對于乙型肝炎肝硬化患者的治療效果有限。

乙型肝炎肝硬化在中醫(yī)上屬“疫毒、積聚”等范疇，認(rèn)為病因主要是濕熱、疫毒等侵入體內(nèi)導(dǎo)致脾乘肝郁、正氣陰液耗損，久之則肝氣不暢、瘀血內(nèi)滯成痞，加上情志不調(diào)、飲食勞倦等因素，最終引發(fā)血瘀氣滯、肝虧脾虛之證[10]。中醫(yī)治療該病應(yīng)以滋補(bǔ)肝腎、清熱解毒、通絡(luò)化瘀為主要原則。復(fù)方甘草酸苷是從中藥甘草中提取制備而成，主要成分包括半胱氨酸、甘草酸、甘氨酸等，具有解毒、活血、健脾、散瘀等功效，可對肝臟起到保護(hù)作用，是常見的護(hù)肝藥物[11]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率為95.00%，高于對照組的80.00%，治療后研究組AST、ALT、TBil、HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C、HBV-DNA、LSM 水平均低于對照組，提示復(fù)方甘草酸苷作為護(hù)肝藥物輔助治療乙型肝炎肝硬化的療效確切，利于肝功能和肝纖維化的改善。究其原因在于，復(fù)方甘草酸苷經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)可發(fā)揮有效的抗病毒、抗氧化、抗炎以及免疫調(diào)節(jié)作用[12]。復(fù)方甘草酸苷可對肝細(xì)胞中的磷脂酶A 產(chǎn)生抑制作用，降低其活性，抑制花生四烯酸的代謝，進(jìn)而減少炎癥因子的釋放，發(fā)揮抗炎作用，減少肝組織損傷[13～14]。該藥中丹參多酚酸鹽也具有有效的抗炎作用，可改善肝臟局部微循環(huán)，有助于肝臟組織的自我修復(fù)[15]。β-甘草酸可經(jīng)類固醇樣作用降低磷脂酶A2 活性，并對補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活產(chǎn)生抑制，從而發(fā)揮抗感染作用[16～17]。甘氨酸和半胱氨酸則可發(fā)揮協(xié)同作用，緩解因長期大量服用甘草酸導(dǎo)致的電解質(zhì)代謝異常、假性醛固酮增多癥等不良反應(yīng)[18～19]。

目前，多數(shù)學(xué)者將長期抑制HBV、延緩肝硬化進(jìn)程、減少不良反應(yīng)及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、提高患者生活質(zhì)量作為首要治療目標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組SF-36 評分高于對照組，提示復(fù)方甘草酸苷在改善乙型肝炎肝硬化患者生活質(zhì)量方面也具有一定優(yōu)勢。該類患者生活質(zhì)量的提高與臨床療效的提高密切相關(guān)，通過縮短乏力、食欲減退、胃腸道反應(yīng)等臨床癥狀的緩解時(shí)間，避免因癥狀未緩解而出現(xiàn)焦慮、煩躁等不良情緒，進(jìn)而提高生活質(zhì)量[20]。

綜上所述，復(fù)方甘草酸苷作為護(hù)肝藥物輔助治療乙型肝炎肝硬化的療效確切，利于肝功能和肝纖維化的改善，并有助于患者生活質(zhì)量的提高，且未增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。