黃陽，劉天賜

（中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院離子醫(yī)學(xué)中心合肥離子醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，安徽 合肥 230088）

慢性腎臟病(Chronic kidney disease, CKD)是威脅人類健康的重大疾病之一，據(jù)報(bào)道近年來CKD在全球一般人群的患病率為14.3%[1]。美國(guó)腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)《2018 年年度數(shù)據(jù)報(bào)告》顯示，2011 年至2014 年美國(guó)CKD 發(fā)病率為14.8%[2]。我國(guó)的一項(xiàng)橫斷面流行病學(xué)研究顯示，成年人群CKD 患病率為10.8%[3]。近年來，CKD 患病率呈不斷上升趨勢(shì)，已成為我國(guó)乃至全球面臨的重大公共衛(wèi)生問題。

腎小球?yàn)V過率(Glomerular filtration rate, GFR)不僅在篩查和診斷CKD 中具有重要價(jià)值，亦對(duì)腫瘤患者、糖尿病患者、心力衰竭患者的指導(dǎo)治療有極大的幫助[4]。測(cè)量腎小球?yàn)V過率(Measuring glomerular filtration rate, mGFR)主要通過外源性或內(nèi)源性標(biāo)志物間接測(cè)量。外源性標(biāo)志物包括菊粉、99 m 锝標(biāo)記的二乙烯三胺五乙酸(99mTc-DTPA)、51 鉻標(biāo)記的乙二胺四乙酸(51Cr-EDTA)、碘海醇、碘酞酸鹽等，腎臟菊粉清除試驗(yàn)仍是mGFR 的金標(biāo)準(zhǔn)，但這些標(biāo)志物使用時(shí)操作繁瑣，費(fèi)用高昂，臨床不易推廣。內(nèi)源性標(biāo)志物如肌酐、胱抑素C、β2 微球蛋白等在臨床應(yīng)用廣泛，但都不同程度的受腎外因素影響[5]。

估算腎小球?yàn)V過率(Estimated glomerular filtration rate, eGFR)作為一種替代方法，近年來在臨床上得到越來越多的應(yīng)用。目前eGFR 方程較多，主要是基于血清肌酐(Serum creatinine, Scr)和(或)血清胱抑素C(Serum cystatin c, Scys)設(shè)計(jì)開發(fā)，其中針對(duì)成人開發(fā)的具有代表性的方程有Cockcroft-Gault(C-G)方程[6]、可追溯至ID-MS 的腎臟疾病飲食修訂版(MDRD)方程[7]、2012 年KDIGO 指南推薦的CKD-EPI 方程[8-9]、柏林倡議研究針對(duì)70歲以上人群的BIS 方程[10]、全年齡譜的FAS 方程[11]、中國(guó)中部地區(qū)的XiangYa 方程[12]。由于各種方程的開發(fā)背景不同，臨床應(yīng)用時(shí)需評(píng)估其適用性，國(guó)內(nèi)已有多位學(xué)者利用不同研究方法評(píng)估了各種方程在慢性腎臟病患者中的應(yīng)用[13-15]。同樣，臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)估eGFR 方程在健康人群中的適用性也很重要，可以根據(jù)評(píng)估結(jié)果選出最優(yōu)方程，并建立參考區(qū)間。

1 材料與方法

1.1 標(biāo)本來源 以2020 年在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院進(jìn)行體檢的健康人群為研究對(duì)象，通過閱覽病歷，按照排除標(biāo)準(zhǔn)，排除有既往病史或體檢結(jié)果異常者，最終共560 例健康體檢者納入本次研究。性別和年齡分布：18～59 歲男性273 例，中位年齡39.3 歲，女性287 例，中位年齡39.6 歲，其中18～39 歲男性137 例，中位年齡30.0 歲，女性144 例，中位年齡32.6 歲；40～59 歲男性136 例，中位年齡49.1 歲，女性143 例，中位年齡46.9 歲。

1.2 病例入選、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 排除既往有急性上呼吸道感染、肺炎、肺結(jié)核、高血壓、心臟病、糖尿病、高脂血癥、肝硬化、慢性腹瀉、炎癥性腸病、腎病綜合征、腎小球腎炎、腎結(jié)核、自身免疫病、甲狀腺疾病、貧血、惡性腫瘤、燒傷或肌肉損傷等病史者。

1.2.2 排除下列實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常者 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)＞80 U/L；總膽固醇(TC)≥6.22 mmol/L；甘油三酯(TG)≥2.26 mmol/L；葡萄糖(GLU)≥7.00 mmol/L；尿酸(UA)男性≥450 μmol/L，女性≥350 μmol/L；血紅蛋白(Hg)男性＜120 g/L；女性＜110 g/L；尿糖陽性；尿蛋白陽性。

1.3 儀器與試劑

1.3.1 儀器：Beckman-Coulter AU5800 全自動(dòng)生化分析儀。

1.3.2 試劑 四川邁克血清肌酐檢測(cè)試劑盒（肌氨酸氧化酶法）和四川邁克血清胱抑素C 檢測(cè)試劑盒（顆粒增強(qiáng)的免疫比濁法）。

1.4 檢測(cè)方法 將納入研究的560 例健康體檢者按性別分組，檢測(cè)Scr 和Scys 值，選用八種方程計(jì)算eGFR 值，并統(tǒng)計(jì)eGFR 計(jì)算值落入mGFR 參考區(qū)間的比例，選出最優(yōu)方程。再按年齡進(jìn)行分組，建立eGFR 參考區(qū)間。mGFR 參考區(qū)間為[男性85～125 mL/(min·1.73m2)，女性75 ～115 mL/(min·1.73m2)][16]。

1.5 eGFR 方程

1.5.1 MDRD (ID-MS) 方程：eGFR=175× (Scr×0.01131)-1.154× (age)-0.203×1.210 [若為黑人]×0.742[若為女性]。

1.5.2 CKD -EPIScr 方程：eGFR =141 × (Scr ×0.01131/κ)α×0.993age×1.018［若為女性］×1.159［若為黑人］，男性κ 為0.9，女性κ 為0.7，當(dāng)男性Scr≤0.9 時(shí)α=-0.411，Scr＞0.9 時(shí)α=-1.209；女性Scr≤0.7 時(shí)α=-0.329，Scr＞0.7 時(shí)α=-1.209。

1.5.3 CKD-EPIScys 方程：eGFR=133× (Scys/0.8)a×0.996age×0.932［若為女性］，若Scys≤0.8，a=-0.499；若Scys＞0.8, a=-1.328。

1.5.4 CKD-EPIScr-Scys 方程：eGFR=135× (Scr×0.01131/κ)α× (Scys/0.8)b×0.995age×0.969 ［若為女性］×1.08 ［若為黑人］，男性κ 為0.9，女性κ 為0.7，當(dāng)男性Scr≤0.9 時(shí)α=-0.207，Scr＞0.9 時(shí)α=-0.601；女性Scr≤0.7 時(shí)α=-0.248，Scr＞0.7 時(shí)α=-0.601；當(dāng)Scys≤0.8 時(shí)，b=-0.375；當(dāng)Scys＞0.8 時(shí)，b=-0.711。

1.5.5 FASScr 方程：eGFR=107.3/ (Scr/Qscr)×0.988(age-40)[若age ＞40]，QScr 女性為0.7，男性為0.9。

1.5.6 FASCysc 方程：eGFR=107.3/ (Cysc/QCysc)×0.988(age-40)[若age ＞40]，若age ＜70，QCysc 為0.82；若age ≥70，QCysc 為0.95。

1.5.7 FASScr-Cysc 方程：eGFR=107.3/[α× Scr/QScr + (1-α) ×Cysc/QCysc]×0.988(age-40)[若age ＞40歲]，Qscr 女性為0.7，男性為0.9。若age ＜70，QCysc為0.82；若age ≥70，QCysc 為0.95；本研究中α=0.5。

1.5.8 XiangYa 方程：eGFR= 2374.78×Scr-0.54753×age-0.25011×0.8526126 [若為女性]。

注：其中Scr 單位是mg/L；Scys 或Cysc 單位是mg/L；age 是年齡，單位是歲；eGFR 單位是mL/(min·1.73m2)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均通過SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以±s 表示。對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若數(shù)值呈正態(tài)分布，進(jìn)行離群值檢驗(yàn)，去除離群值后計(jì)算均值(x)和標(biāo)準(zhǔn)差(s)，以x±1.96s 計(jì)算參考區(qū)間。若數(shù)值呈偏態(tài)分布，則以2.5 和97.5 百分位數(shù)計(jì)算參考區(qū)間。

2 結(jié)果

2.1 eGFR 計(jì)算值分析 男性組(18～59 歲) eGFR 計(jì)算值落入mGFR 參考區(qū)間百分比≥80%的方程依次為CKD-EPIScr 方程(87.91%)、FASScr-Cysc 方程 (84.98%)、CKD-EPIScr-Scys 方程 (84.86%)、CKD-EPIScr-Scys 方程(82.42%)、CKD-EPIScys 方程(80.59%)。女性組(18～59 歲)eGFR 值落入mGFR參考區(qū)間百分比≥80%的eGFR 方程為XiangYa方程(97.56%)。八種方程的eGFR 計(jì)算值在mGFR參考區(qū)間內(nèi)外的分布，見表1-2。

表1 男性組eGFR 計(jì)算值在mGFR 參考區(qū)間內(nèi)外的分布

表2 女性組eGFR 計(jì)算值在mGFR 參考區(qū)間內(nèi)外的分布

2.2 建立eGFR 參考區(qū)間 由以上結(jié)果可知，男性組最優(yōu)方程是CKD-EPIScr 方程，女性組最優(yōu)方程是XiangYa 方程。按年齡18～39 歲和40～59 歲分組，計(jì)算eGFR 參考區(qū)間。經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，男性組CKD-EPIScr 方程的eGFR 計(jì)算值P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，數(shù)值呈偏態(tài)分布，女性組XiangYa 方程的eGFR 值P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，數(shù)值呈正態(tài)分布。男性組CKD-EPIScr 方程的參考區(qū)間，見表3。女性組XiangYa 方程的參考區(qū)間，見表4。

表3 男性組eGFR 參考區(qū)間

表4 女性組eGFR 參考區(qū)間

3 討論

GFR 在CKD 診斷和分期中具有重要意義，美國(guó)KDOQI 將GFR＜60 mL/(min·1.73 m2) 作為CKD分期標(biāo)準(zhǔn)[2]。美國(guó)腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)《2018 年度報(bào)告》將eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)作為統(tǒng)計(jì)CKD 患病率指標(biāo)之一[2]。我國(guó)慢性腎臟病篩查診斷及防治指南也將eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)納入CKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[17]。因此，正確估算本地區(qū)健康人群腎小球?yàn)V過率非常重要。

本次研究結(jié)果表明，男性組最優(yōu)方程是CKDEPIScr 方程，其次是FASScr-Cysc 方程、CKDEPIScr-Scys 方程、CKD-EPIScys 方程，女性組最優(yōu)方程是XiangYa 方程。男性組中XiangYa 方程、FASCysc 方程、CKD-EPICysc 方程eGFR 計(jì)算值小于85 mL/(min·1.73 m2) 的比例分別為24.18%、21.25%、18.32%，它們可能低估了本地區(qū)男性健康人群GFR。女性組中除XiangYa 方程外，其它方程的eGFR 計(jì)算值大于115 mL/(min·1.73 m2)所占比例均大于30%，它們可能高估了本地區(qū)健康女性人群GFR。值得注意的是，本次研究所選的兩個(gè)最優(yōu)方程都是基于Scr 的設(shè)計(jì)開發(fā)的，含有Scys 的方程在本地區(qū)健康人群并沒有獲得更好的應(yīng)用效果，這似乎與Scarr D 等人的報(bào)道一致[18]。此外，GFR與性別以及年齡因素有關(guān)，相同年齡段的男性人群平均GFR 要比女性人群高，并且40 歲以后，GFR 值每年降低約1 mL/(min·1.73 m2)[19]。本次研究結(jié)果顯示18～39 歲男性組eGFR 均值高于40～59 歲組約13.7 mL/(min·1.73 m2)，18～39 歲女性組eGFR 均值高于40～59 歲組約9.6 mL/(min·1.73 m2)，這與Pottel H 等人報(bào)道一致。本次研究尚存在一定的局限性，因條件有限無法進(jìn)行mGFR 測(cè)定，故以mGFR 參考區(qū)間為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。另外，本次研究未納入60 歲及以上老年人群。

應(yīng)用八種eGFR 方程估算合肥地區(qū)健康人群腎小球?yàn)V過率時(shí)結(jié)果不同，CKD-EPIScr 方程最適用于本地區(qū)男性健康人群，XiangYa 方程最適用于本地區(qū)女性健康人群。臨床實(shí)驗(yàn)室在選擇eGFR 方程時(shí)應(yīng)對(duì)其進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)可建立eGFR 參考區(qū)間。