劉 坤,徐 菁,馬竹芳

腹水是終末期肝硬化患者常見的并發(fā)癥之一。據(jù)報道,肝硬化并發(fā)腹水患者1 a病死率約為15%,5 a病死率可達44%。因此,防治腹水一直是臨床研究的熱點問題[1,2]。隨著肝硬化病程的延長,約有11.4%患者可發(fā)展為頑固性腹水(refractory ascites,RA),易引起低鈉血癥、腹腔感染甚至膿毒癥等多種并發(fā)癥,嚴重威脅患者的生命健康[3]。目前,臨床常采用腹水濃縮回輸術緩解肝硬化并發(fā)RA患者的臨床癥狀,輔以限制鈉鹽攝入、應用利尿藥物、補充白蛋白和護肝等措施[4]。利尿治療可能導致或加重肝硬化腹水患者低鈉血癥的發(fā)生,不利于改善預后[5]。托伐普坦屬于選擇性血管加壓素Ⅱ型受體拮抗劑,能夠抑制環(huán)磷酸腺苷形成和聚集,提高血漿鈉離子濃度,是治療低鈉血癥的常用藥物[6]。為提高臨床療效、改善患者預后,本研究應用托伐普坦聯(lián)合腹水超濾濃縮回輸術治療肝硬化并發(fā)RA患者,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2019年9月～2022年9月我院收治的肝硬化并發(fā)RA患者93例,男性56例,女性37例;年齡為38～65歲,平均年齡為(50.42±7.63)歲。符合《肝硬化腹水及相關并發(fā)癥的診療指南》[7]的診斷標準,其中乙型肝炎肝硬化69例,丙型肝炎肝硬化8例,酒精性肝硬化16例;均為Child-Pugh C級。納入患者經常規(guī)治療2周后腹水無治療應答反應(4 d內體質量平均下降<0.8 kg/d,尿鈉排泄少于50 mEq/d或已控制的腹水4周內復發(fā))。排除標準:(1)因惡性腫瘤、結核性腹膜炎、心力衰竭、腎病綜合征等引起的腹水;(2)伴有消化道出血、肝性腦病;(3)布加綜合征;(4)對研究藥物過敏者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組47例和對照組46例,兩組性別、年齡、病因和病情等比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》及其附錄準則中規(guī)定的倫理學要求,患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予所有患者常規(guī)低鹽、高蛋白飲食,給予利尿、抗感染、護肝、補充血漿或白蛋白等支持治療。給予對照組腹水超濾濃縮回輸術治療:使用北京偉力WLFHY-500型腹水超濾濃縮機,囑患者取仰臥位,排空膀胱,在超聲定位后取左下腹腹水最深處為輸出穿刺點,取右側鎖骨中線與右側腹中線連線交界處為回輸穿刺點,常規(guī)消毒后局部麻醉、穿刺、置管,于左下腹引入正壓泵導管,將其速度控制在50～150 ml/min,于右中腹引入負壓泵導管,將其速度控制在正壓的2/3,通過過濾器時在負壓泵作用下產生超濾,濾出水和中小分子,產生的濃縮腹腔積液經正壓導管回輸至腹腔內,每次治療時間為2～3 h;觀察組在對照組治療的基礎上,接受托伐普坦片(浙江大冢制藥有限公司,國藥準字H20110115)15 mg口服,1次/d。兩組均連續(xù)治療7 d。

1.3 檢測與檢查 常規(guī)使用全自動生化分析儀檢測血生化指標(南京貝登醫(yī)療股份有限公司);使用德國西門子公司生產的Acuson S2000超聲診斷儀測定門靜脈內徑(diameter of main portal vein,DPV)、脾靜脈內徑(diameter of main splenic vein,DSV)、門靜脈血流量(portal venous flow,PVF)、脾靜脈血流量(splenic venous flow,SVF)和腹水暗區(qū)深度。

2 結果

2.1 兩組體質量、24 h尿量和腹水指標比較 在治療7 d末,觀察組24 h尿量顯著多于對照組,而體質量、腹圍和腹水深度均顯著低于對照組(P<0.05,表1)。

表1 兩組體質量、24 h尿量及腹水指標比較

2.2 兩組肝腎功能指標比較 在治療7 d末,觀察組血清腎功能指標均顯著低于對照組(P<0.05),而兩組肝功能指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表2)。

表2 兩組肝腎功能指標比較

2.3 兩組血清電解質指標比較 在治療7 d末,觀察組血鈉顯著高于對照組(P<0.05),而兩組血氯和血鉀水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表3)。

表3 兩組血清電解質指標比較

2.4 兩組門靜脈血流動力學指標比較 在治療7 d末,觀察組PVF顯著低于對照組(P<0.05),而兩組DPV、DSV和SVF比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表4)。

表4 兩組門靜脈血流動力學指標比較

2.5 兩組不良反應比較 在治療過程中,觀察組出現(xiàn)口干2例、尿頻1例、便秘1例、腹腔感染1例,不良反應發(fā)生率為10.6%(5/47);對照組出現(xiàn)尿頻1例、腹腔感染2例,不良反應發(fā)生率為6.5%(3/46,P>0.05)。

3 討論

RA形成機制較為復雜。一般認為肝硬化引起患者門靜脈高壓、低蛋白血癥、淋巴回流受阻,造成腹腔內臟血管床靜水壓增高、血漿膠體滲透壓降低、肝淋巴液生成增多,導致組織液、毛細血管內液體、淋巴液等漏入腹腔形成腹腔積液。腹腔積液無法進入血液循環(huán),患者有效循環(huán)血容量不足,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),降低腎小球濾過率,且患者肝功能減退,對醛固酮和抗利尿激素滅活作用減弱,導致水鈉潴留,形成腹水[8-10]。頑固性腹水形成的條件是肝功能失代償達到嚴重的階段。肝硬化并發(fā)RA患者易出現(xiàn)不同程度的繼發(fā)性感染,引起其他系統(tǒng)嚴重并發(fā)癥,進一步加重肝硬化的病情[11]。因此,及時有效治療腹水對改善肝硬化患者預后至關重要。

常規(guī)肝硬化腹水治療方案包括限鈉飲食、利尿、補充白蛋白等,但RA經常規(guī)治療后效果并不顯著[12]。腹水超濾濃縮回輸術能快速解除腹腔積液對臟器的壓迫,清除腹水內分子毒素,并將濃縮白蛋白、促肝細胞生長因子等活性物質回輸人體,既可提高血漿白蛋白水平,也能夠抑制腎血管調節(jié)因子活性,實現(xiàn)改善肝腎功能的目的[13]。但有研究顯示,該手術屬于有創(chuàng)治療手段,可能增加腹腔感染的風險,且反復放腹水會進一步加重肝硬化患者低鈉血癥發(fā)生風險,不利于患者預后,因此需要輔助用藥[14]。托伐普坦的作用是促進游離水的排出,而不伴有電解質喪失,故托伐普坦是治療低鈉血癥及腹水的有效藥物,可減輕利尿劑及反復放腹水導致的電解質紊亂[15]。本研究結果顯示,經7 d治療,觀察組24 h尿量顯著多于對照組,體質量、腹圍、腹水深度均顯著低于對照組,說明托伐普坦片聯(lián)合腹水超濾濃縮回輸術能夠有效增加患者尿量,減輕腹水癥狀,可能與托伐普坦通過抑制腎臟集合管對水的重吸收從而發(fā)揮良好的利尿作用有關。血管加壓素是人體調節(jié)水平衡最主要的激素,其中位于腎集合管上的血管加壓素Ⅱ型受體是介導腎臟對水重吸收的關鍵物質。托伐普坦能與該受體結合并阻斷其活性,使水通道蛋白2表達下降并從內膜上脫落,從而有效抑制腎臟重吸收水分,促進自由水排出,減少水潴留[16]。本研究還顯示,治療后,觀察組BUN和sCr顯著低于對照組,提示托伐普坦片聯(lián)合腹水超濾濃縮回輸術治療還可改善肝硬化并發(fā)RA患者腎臟功能,原因可能在于托伐普坦促進了腎臟水分排泄,減輕了腹水壓迫對腎臟的影響,有利于腎小球功能的恢復,腎功能得到改善[17]。

RA患者血鈉水平嚴重下降是肝硬化預后不良的指標。血鈉下降可降低利尿劑作用,使腹水消退效果減慢,甚至可能加重肝腎綜合征甚至誘發(fā)肝性腦病[18]。相關研究顯示,托伐普坦治療肝硬化腹水有顯著的效果,且托伐普坦治療1個月后血鈉水平升高可能對降低低鈉血癥肝硬化患者的死亡風險有積極的影響[19]。國外研究表明,托伐普坦的給藥不僅降低肝硬化腹水患者腹圍,增加其24小時累積尿量,還顯著改善了其中低鈉血癥患者的血清鈉水平,經托伐普坦治療后有63.8%患者血清鈉水平恢復正常[20]。本研究結果與之類似,治療7 d后觀察組患者血鈉顯著高于對照組,與托伐普坦只促進腎臟自由水排出,而不誘發(fā)尿鈉排泄、不影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化有關。托伐普坦能夠改善肝硬化腹水患者腎臟功能,促進腎血液灌注恢復,降低門靜脈壓和腎動脈阻力,改善內臟微循環(huán)[21-23]。