衛(wèi)棟萍,韓黎黎,凌佳慧,顧曉琴,曹永峰
隨著生物免疫抑制劑和新型藥物的開發(fā)和應用,靶向治療和大劑量藥物化療等逐漸應用于臨床治療腫瘤患者,可提高患者生命質(zhì)量,提高生存率[1]。環(huán)磷酰胺是第一個所謂"潛伏化"廣譜抗腫瘤藥物,可用于治療乳腺癌、小細胞肺癌等多種惡性腫瘤,多與其他抗癌藥物組成聯(lián)合化療方案,但該藥在殺滅腫瘤細胞的同時,難以避免地可能損傷肝細胞。環(huán)磷酰胺所致藥物性肝損傷(DILI)在逐年增加,由此引發(fā)的肝功能衰竭也時有發(fā)生,甚至導致死亡[2]。復方甘草酸苷的主要成分為甘草酸,還含有半胱氨酸和甘氨酸,可保護肝細胞膜。甘草酸可通過抑制補體經(jīng)典激活途徑,阻斷花生四烯酸反應而發(fā)揮抗炎作用,對實驗性肝細胞損傷具有一定的保護作用,常用于治療DILI患者[3]。甘草酸二銨為中藥中甘草有效成分的提取物,可保護肝細胞,改善肝功能[4]。相關(guān)研究[5,6]指出,復方甘草酸苷和甘草酸二銨治療慢性肝炎等肝臟疾病效果顯著。本研究觀察了應用兩藥治療由環(huán)磷酰胺所致的DILI患者的臨床療效,現(xiàn)報道如下。
1.1 一般資料 2018年7月~2021年1月南通市腫瘤醫(yī)院就診的DILI患者97例,男性56例,女性41例;年齡為33~75歲,平均年齡為(47.85±8.57)歲。診斷符合《藥物性肝損傷診治指南》[7]的標準,基礎(chǔ)疾病為乳腺癌49例、結(jié)腸癌25例、肺癌23例。所有患者均接受環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇類聯(lián)合蒽環(huán)類藥物治療,持續(xù)治療6~8個周期,在應用環(huán)磷酰胺治療前肝功能正常。排除標準:①患有精神系統(tǒng)疾病;②合并病毒性、酒精性、脂肪性、自身免疫性或遺傳代謝性肝病;③血液系統(tǒng)疾病;④伴有心、腎、肺、腦功能障礙。將患者分為兩組,兩組基線資料比較無顯著性差異,具有可比性(P>0.05)。本研究方案已獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準。
1.2 治療方法 在對照組,給予復方甘草酸苷片(西安利君制藥有限責任公司,國藥準字H20093006)3片口服,3次/d;在研究組,給予甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司,國藥準字H20040628)150 mg口服,3次/d。兩組治療數(shù)周至數(shù)月,直到肝功能正常、鞏固后停藥,最長持續(xù)用藥觀察6個月。
1.3 指標檢測 使用美國貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn)的Beckman Coulter AU5800型全自動生化分析儀檢測血生化指標;采用黃嘌呤氧化酶法檢測血清丙二醛(MDA)、還原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、晚期蛋白氧化產(chǎn)物(APOPs,上海廣銳生物科技有限公司);采用ELISA法檢測血清白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平、一氧化氮(NO)和巨噬細胞移動抑制因子(MIF,廣州博輝生物科技有限公司)。
2.1 兩組肝功能指標比較 治療后,研究組血清TBIL、ALT和GGT水平顯著低于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表1)。
表1 兩組肝功能指標比較
2.2 兩組血清細胞因子水平比較 治療后,研究組血清TNF-α、IL-6和MIF水平顯著低于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表2)。
表2 兩組血清細胞因子水平比較
2.3 兩組血清氧化應激指標比較 在治療后,研究組血清MDA和APOPs水平顯著低于對照組,而血清SOD和GSH水平顯著高于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表3)。
表3 兩組血清氧化應激指標比較
2.4 腫瘤患者預后情況 在隨訪1年結(jié)束時,97例腫瘤患者死亡25例(25.8%)。
多數(shù)抗腫瘤藥物均可造成DILI,給抗腫瘤治療的連續(xù)性造成嚴重影響。報道指出,DILI在全球所有的藥物不良反應中占比為3%~9%。在造成肝損傷的各類藥物中,抗腫瘤藥物約占15.0%左右[8]。因此,對于臨床醫(yī)師而言,治療抗腫瘤藥物造成的肝損傷具有重要的臨床意義。目前,環(huán)磷酰胺所致急性肝損傷的發(fā)病機制尚無明確的定論。有研究[9-11]指出,發(fā)病原因可能為:①介導變態(tài)反應和免疫反應造成肝臟細胞損傷;②介導脂質(zhì)過氧化造成肝細胞變性;③競爭性抑制膽汁排泄引起肝損傷。DILI可造成急性肝功能衰竭,甚至造成死亡。臨床上,常應用復方甘草酸苷或甘草酸二銨治療DILI患者。然而,國內(nèi)有關(guān)復方甘草酸苷與甘草酸二銨治療環(huán)磷酰胺所致急性肝損傷患者的臨床效果對比研究還較少,尚未達成共識[12,13]。為此,本研究臨床觀察了兩者的臨床應用效果,期望為臨床選擇治療方案提供一定的經(jīng)驗依據(jù)。
本研究結(jié)果顯示,在經(jīng)過最長6個月的治療,相比于對照組,研究組血清肝功能指標恢復得更好,提示甘草酸二胺更有助于保護環(huán)磷酰胺所致的急性肝損傷患者的肝功能。在正常生理情況下,因細胞膜的包裹,ALT和GGT等釋放入血較少,血清水平特別低。當應用環(huán)磷酰胺進入肝臟后,可能會損傷細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能,增加細胞膜的通透性,進而造成可溶性酶滲出,因濃度梯度差,ALT和GGT等滲透入血,造成血清ALT和GGT水平升高[14,15]。甘草酸二銨治療各種急慢性肝炎效果顯著,可改善肝功能,保護肝細胞膜,具有抗炎作用,能夠用于護肝的綜合治療,且胃腸道反應輕,水腫等不良反應發(fā)生率低,能夠優(yōu)化腫瘤患者的治療方案[16,17]。本研究結(jié)果顯示,相比于對照組,研究組血清TNF-α、IL-6、NO和MIF水平更低,提示與復方甘草酸苷相比,甘草酸二胺可顯著降低環(huán)磷酰胺所致的DILI患者血清炎癥因子水平。TNF-α是細胞促炎因子,與肝臟的損傷程度存在一定的相關(guān)性,其水平增加可造成微循環(huán)障礙,進而造成肝細胞壞死,或者直接造成肝細胞壞死。此外,TNF-α還可誘導IL-8和IL-6產(chǎn)生與釋放,從而加重肝損傷。NO可通過下游信號傳導激活機體炎癥反應。血清MIF升高可促進炎癥反應的級聯(lián)擴大。相關(guān)研究[18]指出,甘草酸二銨可抑制炎性因子的生成,抑制高遷移率蛋白族1表達,能夠減輕肝組織炎癥反應,并且能夠拮抗氧化劑破壞肝細胞,可促進TNF-α和IL-6等炎癥細胞因子水平下降。有研究發(fā)現(xiàn),甘草酸二胺注射液與丹參注射液用于干預急性肝損傷小鼠,結(jié)果顯示兩者對小鼠的保護存在協(xié)同增效作用,可能原因為甘草酸二胺注射液可增強炎癥因子的調(diào)控[19]。本研究結(jié)果顯示,治療后相比于對照組,研究組血清SOD和GSH水平升高,而血清MDA和APOPs水平降低甘草酸二銨的治療作用更明顯,可能與改善了氧化應激指標有關(guān)。SOD是一種體內(nèi)抗氧化體系中重要的酶,其活性的強弱與機體抗氧化能力密切相關(guān)。GSH升高可減少氧化應激反應對肝細胞的損傷。MDA為脂質(zhì)過氧化反應的最終產(chǎn)物,肝組織MDA含量與氧化應激程度密切相關(guān)。APOPs含量與機體抗氧化應激程度一致。相關(guān)研究[20]表明,甘草酸二銨可減少SOD和谷胱甘肽過氧化物酶的消耗,可通過降低肝組織脂質(zhì)過氧化程度,從而發(fā)揮降低MOD水平的作用。
綜上所述,相比于復方甘草酸苷,應用甘草酸二銨口服治療環(huán)磷酰胺所致的急性肝損傷患者更有助于改善肝功能,促進其恢復,可能與該藥能夠抑制氧化應激反應,降低血清細胞因子水平有關(guān)。該藥臨床應用安全、可靠,口服給藥方便。本研究選擇乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌患者進行了臨床觀察,由于包括的腫瘤類型較多,基礎(chǔ)疾病、腫瘤分期和分型可能存在差異,化療方案多,可能影響了治療結(jié)果觀察。護肝治療的介入時機、劑量和療程可能影響結(jié)果觀察。預防性給藥是否能防止DILI的發(fā)生,也是需要認真研究的課題。由于DILI的發(fā)生,肯定給抗腫瘤方案的執(zhí)行帶來額外的困難,臨床醫(yī)生可與消化科、藥劑科等多學科會診,討論給出合適的解決方案,才能最大限度地減少或防止DILI的發(fā)生。