王俊紅,戴 玲,陳國(guó)斌,楊路平,周 晶

肺結(jié)核屬慢性傳染病,常表現(xiàn)為低熱、乏力、盜汗等一系列癥狀[1]。目前,異煙肼、利福平等均為治療的常用藥物。由于該病病程長(zhǎng),需長(zhǎng)時(shí)間給藥,在用藥過程中往往易出現(xiàn)肝損傷現(xiàn)象。如何有效防范應(yīng)用抗結(jié)核藥物帶來的肝損害已成為疾病防治環(huán)節(jié)的重點(diǎn)之一[2]。市場(chǎng)上,護(hù)肝藥物種類繁多,但在抗結(jié)核治療過程中如何應(yīng)用護(hù)肝藥物尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[3]。本研究選擇三種常用的護(hù)肝藥物,即還原型谷胱甘肽、甘草酸二銨和復(fù)方甘草酸苷,均具有改善肝損傷的作用[4-6]。本研究利用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理,觀察和評(píng)價(jià)了上述三種護(hù)肝藥物治療抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷(DILI)患者的效果,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2018年2月～2021年6月我院收治的抗結(jié)核藥物所致DILI患者93例,男67例,女26例;年齡為40～68歲,平均年齡為(59.8±8.3)歲;BMI為18.7～27.2 kg/m2,平均為(22.0±2.4)kg/m2。符合《中國(guó)結(jié)核病病理學(xué)診斷專家共識(shí)》[7]中關(guān)于肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn),均接受標(biāo)準(zhǔn)化方案治療;符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》[8,9]的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):合并脂肪肝、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等影響肝功能指標(biāo)變化的疾病;合并嚴(yán)重的免疫功能缺陷性疾病;近期應(yīng)用過免疫抑制劑;合并嚴(yán)重的感染性疾病;合并嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病;合并惡性腫瘤。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組、B組和C組,每組各31例,三組性別、年齡、BMI、肺結(jié)核病情和肝損害程度比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性?；颊呒捌浼覍俸炇鹬橥鈺?本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 治療方法 給予A組還原型谷胱甘肽(上海復(fù)旦復(fù)華,國(guó)藥準(zhǔn)字H20031265)1200 mg加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注,1次/d,連續(xù)治療4 w;給予B組甘草酸二銨氯化鈉(正大天晴,國(guó)藥準(zhǔn)字H20010630,含甘草酸二銨0.15 g)250 mL靜脈滴注,1次/d,連續(xù)治療4 w;給予C組復(fù)方甘草酸苷(北京凱因,國(guó)藥準(zhǔn)字H20058999,含甘草酸苷40 mg、L-鹽酸半胱氨酸20 mg、甘氨酸400 mg)20 mL加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注,1次/d,連續(xù)治療4 w。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 使用貝克曼庫(kù)爾特AU680型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo);采用黃嘌呤氧化法檢測(cè)血清超氧化物歧化酶( superoxide dismutase,SOD),采用硫代巴比妥酸法檢測(cè)血清丙二醛(malondialdehyde,MDA),采用二硫基雙硝基苯甲酸法檢測(cè)血清谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px,試劑盒均由南京建成科技公司提供);使用羅氏Cobas E 411型電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀和ELISA法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-1β和腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α,試劑盒均由上海齊態(tài)生物科技公司提供)。

1.4 成本效益分析 本研究?jī)H以三種藥品費(fèi)用作為成本進(jìn)行比較,以成本-效益比(C/E)評(píng)估經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值,C/E=(藥品費(fèi)用/臨床總有效率) ,再計(jì)算其他方案與成本較低方案相比增量成本效果比(△C/△E)。

2 結(jié)果

2.1 三組肝功能指標(biāo)比較 在治療4周結(jié)束時(shí), 三組血清ALT、AST、ALP和GGT水平比較無顯著性差異(P>0.05,表1)。

表1 三組肝功能指標(biāo)比較

2.2 三組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 在治療4周結(jié)束時(shí),三組血清SOD、MDA和GSH-Px水平比較無顯著性差異(P>0.05,表2)。

表2 三組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.3 三組血清細(xì)胞因子水平比較 在治療4周結(jié)束時(shí), 三組血清IL-6、TNF-α和IL-1β水平比較無顯著性差異(P>0.05,表3)。

表3 三組血清細(xì)胞因子水平比較

2.4 三組成本-效益分析 與成本最低的還原型谷胱甘肽注射液相比,甘草酸二銨氯化鈉和復(fù)方甘草酸苷注射液每增加1個(gè)單位的總有效率,其費(fèi)用分別增加35.6元和31.5元,其敏感度分析結(jié)果與成本-效益分析相同(表4、表5)。

表4 三組成本-效益分析

表5 三組成本-效益敏感度分析

3 討論

抗結(jié)核藥物在治療結(jié)核患者時(shí),往往具有一定程度的副作用[10]。肝臟作為體內(nèi)藥物代謝的主要場(chǎng)所,容易受到藥物的損傷。在藥物性肝損傷發(fā)生后,即使在停止使用藥物后仍會(huì)持續(xù)性損傷,需要引起重視[11,12]。

還原型谷胱甘肽是谷氨酸、胱氨酸、甘氨酸構(gòu)成的三肽物質(zhì),在機(jī)體各類細(xì)胞,尤其是肝細(xì)胞中分布最為廣泛,具抗氧化和自由基功效,同時(shí)還可促進(jìn)膽汁排泄,防止細(xì)胞膜巰基氧化,保護(hù)肝細(xì)胞[13]。甘草酸二銨具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜和改善肝功能等作用,可在一定程度上修復(fù)肝損細(xì)胞,抑制炎性因子的釋放,同時(shí)還具有膜穩(wěn)定作用,對(duì)抗脂質(zhì)過氧化,增強(qiáng)了肝細(xì)胞對(duì)毒性物質(zhì)的耐受能力[14]。既往研究顯示[15]甘草酸二銨能改善藥物性肝損傷,迅速降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平。復(fù)方甘草酸苷具有抗炎和激素樣作用,可保護(hù)肝細(xì)胞膜,降低磷脂酶A2活性,減輕肝組織損傷[16]。

本研究治療后三組血清ALT、AST、ALP和GGT水平均較治療前降低,提示還原型谷胱甘肽、甘草酸二銨氯化鈉和復(fù)方甘草酸苷注射液均能有效保護(hù)抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者肝功能。肝功能損害使得機(jī)體還原型谷胱甘肽合成減少,不能滿足正常生理功能需要。補(bǔ)充內(nèi)源性谷胱甘肽可促進(jìn)肝臟酶活性,加強(qiáng)其解毒作用;甘草酸二銨具有抑制自由基和過氧化脂質(zhì)等的生成,減輕肝損傷;復(fù)方甘草酸苷能保護(hù)肝細(xì)胞膜,且能能夠減輕氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化等導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷和炎性因子釋放,進(jìn)而改善肝功能。炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷均被認(rèn)為是藥物性肝損傷發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。在這一過程中,抗結(jié)核藥物激活機(jī)體多種細(xì)胞因子,介導(dǎo)抗氧化反應(yīng)和氧化應(yīng)激性損傷。肝細(xì)胞內(nèi)肝毒性藥物的蓄積可直接破壞肝細(xì)胞線粒體功能,致使氧化呼吸鏈傳遞障礙,大量合成活性氧,肝細(xì)胞出現(xiàn)氧化性損傷。本研究治療后三組血清 IL-6、TNF-α和IL-1β水平均較治療前降低,而血清SOD和GSH-Px水平較治療前升高,說明三種藥物均能有效對(duì)抗藥物性肝損傷患者氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),清除自由基,保護(hù)肝細(xì)胞膜。

由于治療結(jié)核病的周期較長(zhǎng),藥物性肝損傷需進(jìn)行的護(hù)肝治療進(jìn)一步增加了醫(yī)療花費(fèi)。本研究根據(jù)三組治療方案中藥物用量和頻次確定藥品費(fèi)用,相對(duì)來說,還原型谷胱甘肽注射液便宜。三組治療的有效率無顯著性差異,治療藥物性肝損傷的效果相當(dāng)。經(jīng)成本-效益比分析,應(yīng)用還原型谷胱甘肽注射液最為合適。對(duì)三組進(jìn)行増量成本-效益比分析,結(jié)果顯示成本-效益比還有還原型谷胱甘肽注射液最優(yōu),值得臨床在選擇時(shí)作出參考。