何學(xué)元,馬建勛,楊屹立,張 敏,潘新民

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是具有起病隱匿、病情進(jìn)展緩慢等特點的肝內(nèi)膽汁淤積性疾病,多見于中老年女性[1, 2]。在現(xiàn)階段,對PBC的發(fā)病機(jī)制研究成為熱點,遺傳和環(huán)境因素等綜合作用導(dǎo)致的自身免疫反應(yīng)是發(fā)病的主要原因[3]。PBC患者初期無典型的癥狀,隨著病情進(jìn)展,患者以黃疸、皮膚瘙癢、食欲降低和血清抗線粒體抗體陽性等表現(xiàn)為主。若診治不及時,PBC可進(jìn)展為肝硬化和肝功能衰竭[4, 5]。目前,以改善臨床癥狀、促進(jìn)肝功能恢復(fù)和阻止疾病進(jìn)展是治療PBC的主要目的。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)能有效阻止肝組織病理學(xué)病變進(jìn)展、改善生存質(zhì)量。研究顯示,UDCA作為一線治療藥物,部分患者對其治療應(yīng)答效果并未達(dá)到預(yù)期[6]。有關(guān)PBC臨床診療指南認(rèn)為布地奈德可作為治療UDCA不應(yīng)答的非肝硬化PBC患者的治療藥物之一[7]。UDCA聯(lián)合布地奈德能改善PBC患者血清肝酶學(xué)和延緩組織學(xué)進(jìn)展[8]。本研究應(yīng)用布地奈德治療對UDCA治療不應(yīng)答的非肝硬化PBC患者,觀察了療效及血清氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)的變化,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年2月～2022年2月我院收治的PBC患者76例,男12例,女64例;年齡為36～65歲,平均年齡為(49.5±6.7)歲。PBC診斷符合《原發(fā)性膽汁性膽管炎診斷和治療共識(2015年)》[9]的標(biāo)準(zhǔn),均經(jīng)影像學(xué)和肝臟硬度測定(LSM)診斷,未發(fā)展至肝硬化的患者。納入患者均接受UDCA治療1年以上,評估為不應(yīng)答(血清膽紅素超過1 mg/dL或ALP或AST>1.5×正常值上限)。排除標(biāo)準(zhǔn):①自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、消化道出血、肝腎綜合征、肝性腦病;②對治療藥物不耐受者;③存在肝臟手術(shù)史、藥物濫用史者;④近6個月行其他治療者;⑤病毒性肝炎、藥物性肝損傷、血色病、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病、自身免疫性肝炎、肝外膽管梗阻;⑥處于妊娠或哺乳期;⑦存在心血管、內(nèi)分泌、泌尿或呼吸系統(tǒng)嚴(yán)重疾病;⑧精神疾病、認(rèn)知功能嚴(yán)重障礙。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組38例和觀察組38例,兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。患者簽署知情同意書,本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核、通過。

1.2 治療方法 給予對照組UDCA(安徽云鵬制藥有限公司,H34022404)15 mg.kg-1.d-1,分2次口服,連續(xù)治療觀察24 w;觀察組在此治療基礎(chǔ)上聯(lián)合布地奈德(阿斯利康公司)3 mg口服,2次/d,連續(xù)治療觀察24 w。

1.3 指標(biāo)檢測 使用日立公司的7600型全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo);采用ELISA法檢測血清白細(xì)胞介素-2(interleukin, IL-2)、IL-6、IL-10、丙二醛(malondialdehyde, MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、血紅素加氧酶-1(hemeoxygenase-1, HO-1)和核因子相關(guān)因子2(nuclear factor-related factor 2,Nrf2,上?？迫A生物技術(shù)公司);采用免疫比濁法檢測血漿免疫球蛋白M(immune globulin M,IgM)、IgG和IgA(歐蒙醫(yī)學(xué)實驗診斷公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)比較 入組時,兩組血清ALT、TBIL、GGT和ALP水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);在治療24 w末,觀察組血清TBIL、GGT和ALP水平顯著低于對照組(P<0.05,表1)。

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.2 兩組血清細(xì)胞因子水平比較 入組時,兩組血清IL-2、IL-6和IL-10水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);在治療24 w末,觀察組血清IL-2和IL-10水平顯著高于,而血清IL-6水平顯著低于對照組(P<0.05,表2)。

表2 兩組血清細(xì)胞因子水平比較

2.3 兩組血漿免疫球蛋白水平比較 入組時,兩組血漿IgM、IgG和IgA水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);在治療24 w末,觀察組血漿IgM、IgG和IgA水平顯著低于對照組(P<0.05,表3)。

表3 兩組血漿免疫球蛋白水平比較

2.4 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 入組時,兩組血清MDA、SOD、HO-1和Nrf2水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05);在治療24 w末,觀察組血清SOD、HO-1和Nrf2水平顯著高于對照組,而血清MDA水平顯著低于對照組(P<0.05,表4)。

表4 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

3 討論

PBC會影響肝內(nèi)小葉間膽管功能,引起小膽管非化膿性炎癥,導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積,使肝細(xì)胞內(nèi)堆積大量膽汁酸,促進(jìn)炎癥介質(zhì)大量釋放,而炎癥介質(zhì)水平增加又會提高活性氧含量,導(dǎo)致氧化劑侵入肝細(xì)胞,加重肝內(nèi)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng),從而造成膽管上皮細(xì)胞和肝臟細(xì)胞損傷[10, 11]。膽管功能損傷又會增加膽汁淤積程度,最終形成惡性循環(huán),加重PBC病情進(jìn)展。在PBC晚期,患者還會出現(xiàn)失代償期肝硬化的表現(xiàn),如大量腹水、門脈高壓癥、脾腫大等,嚴(yán)重者甚至發(fā)生肝衰竭?，F(xiàn)階段,臨床治療PBC以促進(jìn)膽汁排泄、抗纖維化和免疫調(diào)節(jié)的綜合方案為主。UDCA可以改善膽汁分泌及排泄,從而保護(hù)肝細(xì)胞功能[12]。美國食品藥品監(jiān)督管理局將UDCA批準(zhǔn)作為PBC的一線藥物。UDCA具有抗氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用,屬于非細(xì)胞毒性的親水性膽酸分子[13]。UDCA作為膽汁代謝調(diào)節(jié)藥物,能促進(jìn)膽管細(xì)胞及肝細(xì)胞功能恢復(fù),加快內(nèi)源性膽汁酸排泄,避免疏水性膽汁酸對膽管細(xì)胞的損傷[14, 15]。近年來的研究表明,UDCA能有效改善PBC患者膽汁淤積程度,改善肝功能,控制病情進(jìn)展,延緩組織學(xué)病理病變,從而延長生存時間[16]。但30%～40%患者對UDCA治療的生化學(xué)應(yīng)答較差,而UDCA不應(yīng)答患者進(jìn)展為肝硬化的風(fēng)險增加,生存率降低[17]。有診療指南推薦將布地奈德作為治療PBC的藥物,用于治療對UDCA不應(yīng)答的非肝硬化PBC患者[18]。

本研究發(fā)現(xiàn),在治療24 w末觀察組GGT、TBIL、ALP水平顯著低于對照組,表明應(yīng)用布地奈德治療UDCA不應(yīng)答的非肝硬化PBC患者能促進(jìn)肝功能的恢復(fù)。本研究還發(fā)現(xiàn),隨著肝功能指標(biāo)恢復(fù),觀察組血清IL-2、IL-6、IL-10水平顯著改變,提示布地奈德治療UDCA不應(yīng)答的非肝硬化PBC患者能調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá),改善機(jī)體炎癥反應(yīng)。布地奈德具有半衰期長、生物利用度高等優(yōu)點[19]。布地奈德作為高效糖皮質(zhì)激素,具有良好的抗炎作用,可以減少前列腺素釋放,改善炎癥因子合成及釋放,降低炎癥因子含量,減輕膽管上皮細(xì)胞炎性損傷,從而避免加重肝功能損傷。既往研究結(jié)果也證實,布地奈德能抑制IL-6等炎癥因子水平,保護(hù)膽管上皮細(xì)胞[20]。PBC屬于自身免疫性疾病,會影響患者體液及細(xì)胞免疫功能。有報道顯示免疫球蛋白在PBC病情進(jìn)展過程中起著免疫損傷和免疫調(diào)節(jié)作用[21, 22]。本研究還發(fā)現(xiàn),觀察組血漿IgM、IgG、IgA水平顯著低于對照組,說明布地奈德治療UDCA不應(yīng)答的非肝硬化PBC患者能調(diào)節(jié)患者免疫功能狀態(tài)。一般認(rèn)為,布地奈德可以有效穩(wěn)定PBC患者病情,避免機(jī)體炎癥反應(yīng)加重,緩解體液及細(xì)胞免疫功能損傷,從而降低免疫球蛋白水平。

臨床研究顯示,由于PBC患者自身免疫功能紊亂易發(fā)生炎癥應(yīng)激反應(yīng),破壞機(jī)體氧化及抗氧化平衡,導(dǎo)致機(jī)體處于過氧化狀態(tài),釋放過量活性氧等氧化產(chǎn)物,從而引起肝細(xì)胞及肝內(nèi)小膽管損傷,促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡,加重病情進(jìn)展[23, 24]。因此,現(xiàn)階段治療PBC時會考慮如何緩解機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)。HO-1和Nrf2通路與慢性肝病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。PBC患者膽汁酸含量遠(yuǎn)高于健康人群,過量膽汁酸會引起機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng),產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物,造成Nrf2通路激活[25]。Nrf2受氧化應(yīng)激信號影響能結(jié)合抗氧化反應(yīng)元件,從而影響Nrf2相關(guān)通路下游抗氧酶HO-1的表達(dá),從而發(fā)揮抗炎及抗氧化作用,避免肝細(xì)胞損傷?？梢?氧化應(yīng)激是PBC發(fā)病的重要因素,檢測血清MDA、SOD、HO-1和Nrf2水平對評估布地奈德治療能緩解UDCA不應(yīng)答的非肝硬化PBC患者的效果具有重要價值。