朱 琳,陳 洋,楊 青,劉俊啟

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是因自身免疫功能紊亂而引起的慢性肝病。AIH多伴有不同程度的肝纖維化,臨床常通過長期藥物治療來延緩肝臟病變進程。由于肝纖維化程度與患者治療效果和預后密切相關,因而明確患者肝纖維化分期將有助于臨床診療方案的合理制定,改善預后[1,2]。肝組織活檢是目前臨床普遍用于評估肝病患者肝纖維化分期的金標準,但該檢查具有侵入性,可能存在取樣誤差[3]。天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值指數(shù)(aspartate aminotransferase to platelet ratio index,APRI)等指標是臨床評估慢性肝病患者肝纖維化分期的常用指標[4]。隨著影像學技術的成熟發(fā)展,超聲彈性成像(ultrasound elasticity,UE)逐漸應用于臨床診斷。UE屬于聲觸診組織量化技術,是一種新型超聲診斷方法,可為臨床提供病灶區(qū)域組織彈性或硬度的有效定量信息,以此反映病變組織病理學特性,對乳腺、甲狀腺、前列腺等相關疾病診斷具有重要的參考價值[5-7]。我們采用UE檢測了AIH患者的肝臟,以分析其診斷肝纖維化分期的價值。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2017年3月～2022年3月我院診治的AIH患者58例,男性9例,女性49例;年齡為36～62歲,平均年齡為(49.3±8.7)歲。AIH診斷符合《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015年)》標準[8]。排除標準:(1)藥物性、病毒性、酒精性、脂肪性、遺傳代謝性肝病;(2)肝癌或合并其他惡性腫瘤;(3)有肝移植或腹部手術史。本研究符合《赫爾辛基宣言》及其附錄準則中倫理學要求,患者簽署知情同意書。

1.2 UE檢查 使用法國聲科聲藍超聲診斷儀,4C1探頭,頻率為2.5～7.5 MHz。入組患者檢查前均禁食水12 h,取仰臥位,充分暴露肋間隙。囑患者檢查期間屏住呼吸,選擇右側肋間斜冠狀切面,取肝包膜下2 cm右肝實質區(qū)域,避開肝臟內(nèi)大血管和膽管,以10 mm×5 mm窗口為感興趣區(qū),待圖像穩(wěn)定后發(fā)射脈沖,獲得病灶處剪切波速度(shear wave velocity,SWV),連續(xù)檢測5次,取均值。

1.3 肝穿刺活檢 在日本東芝 Aplio500彩色超聲診斷儀引導下,使用美國巴德16 G全自動活檢槍獲取長度≥1.5 cm的肝組織,經(jīng)固定、石蠟包埋、切片、HE染色,使用日本奧林巴斯公司提供的CX23光學顯微鏡下觀察。采用METAVIR標準進行肝纖維化分期評估,無纖維化為F0期,匯管區(qū)纖維化但無纖維間隔形成為F1期,匯管區(qū)纖維化伴少數(shù)纖維間隔形成為F2期,間隔纖維化為F3期,早期肝硬化為F4期。將≤F1期為無肝纖維化,≥F2期為顯著性肝纖維化。

1.4 血清學指標檢測 采用間接免疫熒光法檢測血清抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗可溶性肝抗原抗體、抗肝腎微粒體抗體-1型和抗肝細胞溶質抗原抗體-1型(德國歐蒙公司);使用南京貝登醫(yī)療股份有限公司提供的全自動生化分析儀檢測血生化指標;使用日本東亞公司生產(chǎn)的血液分析儀檢測血小板計數(shù)(platelet count,PLT),計算APRI=[(AST(U/L)/AST正常值上限(U/L)×100/PLT(×109/L)][9]。

2 結果

2.1 AIH患者肝纖維化分期情況 在58例AIH患者中,肝組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)F0期7例(12.1%)、F1期15例(25.9%)、F2期17例(29.3%)、F3期13例(22.4%)和F4期6例(10.3%),即無顯著肝纖維化22例(37.9%),顯著性纖維化36例(62.1%)。

2.2 不同肝纖維化分期的AIH患者一般資料比較 顯著性肝纖維化組SWV和APRI顯著高于,而血小板計數(shù)顯著低于無顯著肝纖維化組(P<0.05,表1)。

表1 不同肝纖維化分期患者一般資料比較

2.3 各指標評估AIH患者顯著性肝纖維化的效能情況 經(jīng)ROC分析,PLT計數(shù)、APRI和SWV評估AIH患者顯著性肝纖維化具有較高的應用價值,其中以SWV的效能最高(P<0.05,表2、圖1)。

表2 各指標評估AIH患者顯著性肝纖維化的價值分析

圖1 各指標評估AIH患者顯著性肝纖維化的ROC曲線

3 討論

AIH發(fā)病機制尚未完全明確,普遍認為其發(fā)病是由于病原微生物、藥物或遺傳等因素共同造成的機體自身免疫系統(tǒng)紊亂,導致肝內(nèi)炎癥反應和肝纖維化,主要特點為血清自身抗體陽性,組織學上主要表現(xiàn)為界面性肝炎[10]。目前,我國AIH發(fā)病率尚無準確的數(shù)據(jù),但隨著自身抗體檢測和肝穿刺活檢的廣泛開展,臨床報道的AIH發(fā)病數(shù)正呈逐年上升的趨勢[11]。治療AIH的目標是患者得到病情和肝組織學緩解,但由于AIH起病隱匿,診斷較難。若不及時干預,肝內(nèi)炎癥加重易導致肝纖維化,甚至發(fā)展為肝硬化或肝功能衰竭等嚴重威脅患者生命[12]。研究顯示,肝組織學完全緩解較未完全緩解者有更高的肝纖維化逆轉率和長期生存率[13]。因此,準確評估、動態(tài)監(jiān)測AIH患者肝纖維化程度對疾病治療及預后評估有重要的意義。

無創(chuàng)性定量診斷肝纖維化一直是臨床研究的熱點。有研究發(fā)現(xiàn),血小板計數(shù)和APRI可以反映肝細胞實質性損傷和膽汁淤積情況。隨著慢性肝病患者肝纖維化程度的加重,肝細胞發(fā)生變性、壞死,造成肝臟門體分流,導致肝臟膽汁酸代謝異常,APRI顯著升高[14,15]。對比分析不同肝纖維化分期的慢性乙型肝炎患者血清AST和APRI后發(fā)現(xiàn),F2～F4期患者AST和APRI顯著高于F0～F1期患者[16]。APRI與肝纖維化程度呈正相關,APRI異常升高提示AIH患者肝纖維化進展嚴重[17]。另有研究顯示,肝活檢檢查結果與APRI在判斷AIH患者肝硬化方面具有一致性[18]。本研究顯著性肝纖維化患者血小板計數(shù)和APRI顯著高于非顯著肝纖維化患者,與以往研究結果類似。除血清學指標外,影像學檢查手段也逐漸被應用于AIH患者肝纖維化評估。UE屬于新型影像學評估手段,其可彌補肝活檢難以動態(tài)觀察肝纖維化進展的不足[19]。隨著患者纖維化程度不斷進展,最終在彈性成像上表現(xiàn)為組織產(chǎn)生位移、應變或速度分布改變,通過圖像處理對組織內(nèi)部彈性模量進行分析可評價組織內(nèi)部的相應情況,其在探測生物體組織硬度特性方面有較高的應用價值[20]。本研究顯示,顯著性肝纖維化患者SWV顯著高于無肝纖維化患者,這一指標變化與肝纖維化病理學變化特點相符合。在肝纖維化病變過程中,各種致病因素導致肝實質炎癥甚至肝細胞壞死,造成肝內(nèi)纖維結締組織異常增生,星狀細胞被過度激活而產(chǎn)生大量的膠原成分,與其他細胞外基質一起沉積于肝內(nèi),肝臟膽汁酸代謝發(fā)生障礙,加重肝纖維化,肝臟實質硬度也明顯增加[21]。采用UE技術評估103例AIH患者肝纖維化程度發(fā)現(xiàn),UE參數(shù)與組織學纖維化分期有顯著的相關性[22],與本研究結果類似。

國外研究表明,UE診斷肝硬化具有較高臨床應用價值,但是否可以作為評估AIH患者肝纖維化嚴重程度的手段尚不明確[23]。本研究經(jīng)ROC分析發(fā)現(xiàn),采用APRI和SWV診斷AIH患者顯著性肝纖維化的AUC分別為較高,其敏感度和特異度也較好,提示這些指標評估AIH患者肝纖維化分期的價值較高。血小板和APRI可反映肝纖維化程度,肝組織發(fā)生廣泛炎癥時,細胞外基質沉積、降解,導致血小板計數(shù)下降和APRI升高,而基質纖維化可致肝組織硬度增加,UE檢測參數(shù)則直接反映肝臟組織硬化程度,在相同病理學分期情況下,肝竇毛細血管化的改變滯后于肝組織纖維化時實質硬度的變化[24]。也有研究表明,在臨床病情穩(wěn)定或早期肝纖維化患者,其血清學指標保持相對穩(wěn)定或呈低水平,用其診斷肝纖維化可能會出現(xiàn)偏差,而采取UE技術檢測則不受患者肥胖體質、腹腔積液、肝臟脂肪變性等的影響,檢測的SWV的穩(wěn)定性更為可靠[25]。因此,相較于血小板計數(shù),采用APRI和SWV評估AIH患者肝纖維化分期的診斷效能更佳。