李紳紳 張 濤 盧 鑫 覃靖燊 周 旋

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,廣西南寧市 530001;2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院消化內(nèi)科,廣西南寧市 530011)

潰瘍性結(jié)腸炎是一種反復(fù)發(fā)作的慢性非特異性腸道疾病,以腹痛、腹瀉、黏液膿血便為主要癥狀,在全球范圍內(nèi)其發(fā)病率和患病率逐年上升[1]。潰瘍性結(jié)腸炎的病因病機(jī)涉及遺傳、環(huán)境、微生物群和黏膜免疫等諸多因素,目前尚未完全明確,并且仍缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn),容易導(dǎo)致誤診或漏診,給患者造成過大的心理壓力和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。由于潰瘍性結(jié)腸炎的傳統(tǒng)治療藥物如氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等存在耐藥性、安全性等問題,因此新型治療藥物的探索和研究越來越受到關(guān)注。近年來,新型腸道專一靶向生物制劑維得利珠單抗(vedolizumab,VDZ)被用于治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎。本文對1例接受VDZ治療的慢性復(fù)發(fā)型重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床特點(diǎn)和診療過程進(jìn)行總結(jié),以期為生物制劑在潰瘍性結(jié)腸炎中的臨床應(yīng)用提供參考。

1 病例資料

患者男性,61歲,因反復(fù)解膿血便伴腹痛13年余、再發(fā)加重4月余于2021年5月20日至廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院(簡稱我院)就診?；颊?3年前無明顯誘因出現(xiàn)解黏液膿血便,6～8次/d,伴腹脹痛,接受中藥、西藥治療后癥狀可緩解,十幾年來時(shí)有發(fā)病。4個(gè)月前患者上述癥狀再發(fā),解黏液膿血便,5～6次/d,不規(guī)律服用美沙拉秦1.5 g/次(2次/d),癥狀偶有緩解。2個(gè)月前患者上述癥狀加重,患者解水樣鮮紅色血便,6～8次/d。于2021年3月12日至我院住院治療,給予美沙拉嗪口服(4.0 g/次、1次/d)、美沙拉嗪泡沫灌腸液灌腸(4.0 g/次、每晚1次)及抗感染治療,臨床癥狀緩解,于3月31日出院。出院后規(guī)律服用美沙拉嗪(4.0 g、1次/d)并聯(lián)合美沙拉嗪泡沫灌腸液灌腸(4.0 g、每晚1次),大便1～2次/d,無便血及黏液。1周前患者無明顯誘因再次出現(xiàn)解黏液膿血便,6～8次/d,伴腹脹痛,遂于2021年5月20日再次至我院住院治療?；颊邿o飲酒及吸煙史。入院時(shí)體格檢查:生命征平穩(wěn),下腹部輕壓痛,無反跳痛,余查體無特殊。入院后,血常規(guī)檢查提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.94×109個(gè)/L,血紅蛋白127 g/L,血小板計(jì)數(shù)409×109/L。C反應(yīng)蛋白13.6 mg/L,血沉35 mm/h。肝功能檢查提示白蛋白31 g/L,余無特殊。2021年5月21日、5月24日大便常規(guī)檢查分別提示隱血(++++)、隱血(+);大便細(xì)菌培養(yǎng)(-),難辨梭狀芽孢桿菌(-)。心腎功能、電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)志物、HIV、HCV、梅毒螺旋體特異性抗體、免疫球蛋白、結(jié)核桿菌抗體、結(jié)核桿菌DNA、結(jié)核感染特異性T淋巴細(xì)胞、抗核抗體、巨細(xì)胞病毒DNA、巨細(xì)胞病毒免疫組化檢查結(jié)果、EB病毒DNA、EB病毒免疫組化檢查結(jié)果均未見異常。5月21日行腸鏡檢查,結(jié)果提示重度潰瘍性結(jié)腸炎,鏡下可見升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸黏膜表面粗糙、廣泛彌漫性潮紅、腫脹并存在連續(xù)性潰瘍和糜爛灶,潰瘍和糜爛灶質(zhì)脆且接觸易出血,升結(jié)腸見多發(fā)假息肉樣黏膜隆起。腸鏡下取組織行病理活檢,結(jié)果提示符合潰瘍性結(jié)腸炎的診斷特征:(1)升結(jié)腸息肉隆起組織呈活動性慢性腸炎表現(xiàn),黏膜固有層存在彌漫性淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,可見隱窩變形、分支、擴(kuò)張,抗酸染色(-);(2)升、橫結(jié)腸黏膜組織呈活動性慢性腸炎表現(xiàn),局灶黏膜糜爛,黏膜固有層存在彌漫性淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,可見隱窩變形、分支,抗酸染色(-);(3)降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸黏膜組織呈活動性慢性腸炎表現(xiàn),局灶黏膜糜爛,黏膜固有層彌漫性淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,可見隱窩變形、分支、擴(kuò)張,抗酸染色(-)。本病例的活檢組織病理表現(xiàn)均為活動性慢性腸炎改變,病變以黏膜層為主,各部位損傷未見明顯差異。見圖1。

入院診斷為潰瘍性結(jié)腸炎(E3型,慢性復(fù)發(fā)型,重度,活動期)。入院后給予美沙拉嗪口服(4.0 g/次,1次/d)聯(lián)合美沙拉嗪泡沫灌腸液灌腸(4.0 g/次,每晚1次),以及雙歧桿菌四聯(lián)活菌片口服(1.5 g/次,3次/d)以調(diào)節(jié)腸道菌群,但治療效果不佳,遂于5月27日起改用VDZ聯(lián)合調(diào)節(jié)腸道菌群治療。分別于第0周、第2周、第6周、給予VDZ(Takeda Pharmaceutical Company Ltd.,進(jìn)口藥品注冊證號為S20200006)300 mg單次靜脈輸注, 先將藥品用4.8 mL無菌注射用水充分復(fù)溶,然后加入250 mL的0.9%氯化鈉溶液,靜脈輸注時(shí)間持續(xù)30 min以上。治療2周后,患者大便次數(shù)逐漸減少,2～3次/d,無黏液膿血便,無明顯腹痛。治療6周后,患者大便1次/d,無黏液膿血便,無明顯腹痛,炎癥指標(biāo)水平較前明顯下降。2021年8月28日(第14周治療前)行窗口期療效評估。行無痛腸鏡檢查,鏡下可見回盲部、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸腸腔形態(tài)正常,存在規(guī)則皺襞,黏膜表面粗糙;可見多發(fā)假息肉樣黏膜隆起,但無異常分泌物、糜爛、潰瘍及腫物;乙狀結(jié)腸、直腸存在散在點(diǎn)片狀糜爛,質(zhì)脆,黏膜表面粗糙潮紅。腸鏡檢查結(jié)果提示:(1)潰瘍性結(jié)腸炎;(2)結(jié)腸多發(fā)假性息肉。病理檢查結(jié)果提示:(1)乙狀結(jié)腸組織呈慢性炎癥表現(xiàn);(2)直腸組織呈慢性炎癥表現(xiàn),局灶固有層淋巴組織增生。遂分別于2021年8月29日、10月22日、12月16日及2022年2月10日(即第14周、第22周、第30周、第38周)繼續(xù)給予VDZ 300 mg靜脈輸注治療。2022年2月10日(第38周治療前)復(fù)查腸鏡,結(jié)果提示:(1)潰瘍性結(jié)腸炎治療后改變;(2)結(jié)腸假性息肉形成。見圖2。隨后停用VDZ。出院3個(gè)月復(fù)查無痛腸鏡、炎癥指標(biāo)、血常規(guī)、肝腎心功能、糞便常規(guī)等,此后每半年復(fù)查1次。電話隨訪截至2022年6月4日,患者無臨床復(fù)發(fā)。

圖2 VDZ治療后患者的腸鏡及病理檢查結(jié)果注:A為VDZ治療第14周腸鏡檢查結(jié)果;B為VDZ治療第14周病理檢查結(jié)果;C為VDZ治療第38周腸鏡檢查結(jié)果。A1(C1)、A2(C2)、A3(C3)、A4(C4)、A5(C5)、A6(C6)、A7(C7)、A8(C8)對應(yīng)回腸末端、回盲部、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸、肛門內(nèi)口的腸鏡檢查結(jié)果。

2 討 論

潰瘍性結(jié)腸炎治療手段較多,目前主要有氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑、微生物制劑、中藥等藥物治療,以及糞菌移植、手術(shù)、飲食療法等[3-4]。但傳統(tǒng)治療手段已經(jīng)不能滿足患者的需求,尤其是對于中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者,傳統(tǒng)治療藥物面臨諸多問題[5],特別是安全性、耐藥性和應(yīng)答性等方面的問題。因此,尋求一種新型、高效、安全的治療手段逐漸成為研究的熱點(diǎn)。VDZ是一種腸道專一靶向生物制劑藥物[6],能特異性結(jié)合整合素α4β7,競爭性抑制炎癥細(xì)胞歸巢,減輕腸道炎癥反應(yīng),從而發(fā)揮保護(hù)腸道的作用。在歐美國家VDZ早已被廣泛應(yīng)用于臨床,主要用于對傳統(tǒng)治療不滿意或腫瘤壞死因子α抑制劑應(yīng)答不充分、失應(yīng)答或不耐受的中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的成年患者。然而,VDZ于2020年11月才在我國上市,且使用VDZ治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎在我國鮮有報(bào)告,亦缺乏相應(yīng)的診療經(jīng)驗(yàn)。鑒于此,本文報(bào)告1例美沙拉嗪治療失敗后采用VDZ治療的慢性復(fù)發(fā)型重度潰瘍性結(jié)腸炎患者,并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn),總結(jié)治療經(jīng)驗(yàn)。

2.1 VDZ使用時(shí)機(jī)及用法 2020版《美國胃腸病協(xié)會炎癥性腸病指南》建議,對于中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者應(yīng)盡早使用生物制劑或聯(lián)合使用免疫抑制劑,不推薦在5-氨基水楊酸治療失敗后再使用上述藥物[7]。本例患者最后診斷為活動期E3型慢性復(fù)發(fā)型重度潰瘍性結(jié)腸炎,對其采用VDZ治療符合國內(nèi)外臨床指南、共識[8-11]及國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的有關(guān)VDZ適應(yīng)證的規(guī)定[12]。由于經(jīng)濟(jì)條件限制及醫(yī)師診治經(jīng)驗(yàn)不足等,本病例患者未能在既往治療過程中及時(shí)使用VDZ,加之患者治療依從性差,導(dǎo)致前期治療效果欠佳,病情反復(fù)。隨著生物制劑的發(fā)展,可用于潰瘍性結(jié)腸炎治療的藥物也逐漸增多。針對不同部位或分型的潰瘍性結(jié)腸炎可選擇最適宜的治療藥物方案進(jìn)行精準(zhǔn)治療,這對于提升潰瘍性結(jié)腸炎的治療效果具有重要意義。值得注意的是,把握生物制劑的使用時(shí)機(jī)至關(guān)重要,對于中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者,尤其是存在疾病預(yù)后不良高危因素和安全性因素(如嚴(yán)重感染、惡性腫瘤史、老年等)的患者,應(yīng)盡早使用生物制劑進(jìn)行治療,在合適的情況下,可以采取降階梯治療。此外,相較于經(jīng)典一線生物制劑英夫利西單抗,VDZ可進(jìn)行皮下注射,安全有效,更適用于中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的長期維持治療[13]。VDZ靜脈注射劑型一般每次給藥300 mg,分別在第0周、第2周、第6周及隨后的每8周給藥1次。本病例中在本院第2次住院時(shí)給予患者足量VDZ規(guī)律治療,第14周窗口期評估結(jié)果提示患者癥狀明顯改善,迅速實(shí)現(xiàn)了臨床緩解和內(nèi)鏡緩解。

2.2 VDZ能夠?qū)崿F(xiàn)無激素臨床緩解、內(nèi)鏡緩解及組織學(xué)愈合 傳統(tǒng)激素療法在中重度潰瘍性結(jié)腸炎的治療過程中具有藥物難以減停、需要長期使用的缺點(diǎn),從而極易造成心、腦、肝、腎、眼、皮膚、骨骼等多器官系統(tǒng)損害,增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[14-15],因此如何實(shí)現(xiàn)無激素緩解顯得尤為重要。短期治療后腸道黏膜愈合與否對潰瘍性結(jié)腸炎復(fù)發(fā)具有預(yù)測作用,因此黏膜愈合成為潰瘍性結(jié)腸炎治療的更高追求[16-18]。然而,有研究證實(shí)黏膜愈合和組織學(xué)愈合并不同步[19],部分患者即使同時(shí)達(dá)到臨床緩解和內(nèi)鏡緩解,仍存在持續(xù)的組織學(xué)炎癥,這使得復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)概率和癌變風(fēng)險(xiǎn)增加。近年來,有學(xué)者提出將組織學(xué)緩解作為潰瘍性結(jié)腸炎的療效指標(biāo)[20]。Yoon等[21]開展的一項(xiàng)薈萃分析證實(shí),達(dá)到組織學(xué)緩解的潰瘍性結(jié)腸炎患者的臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯降低,因此達(dá)到更嚴(yán)格的治療目標(biāo)即內(nèi)鏡緩解和組織學(xué)緩解尤為重要。目前生物制劑類型繁多,但VDZ具有其獨(dú)特優(yōu)勢。一項(xiàng)研究顯示,VDZ治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎52周的臨床緩解率、內(nèi)鏡緩解率和組織學(xué)緩解率均優(yōu)于阿達(dá)木單抗[22]。Peyrin-Biroulet等[23]報(bào)告,在對腫瘤壞死因子α抑制劑應(yīng)答不充分、失應(yīng)答或不耐受的中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎患者中,VDZ的療效較阿達(dá)木單抗更佳,前者可獲得更高的黏膜愈合率和組織學(xué)緩解率。上述研究均證實(shí)VDZ治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎療效顯著。本病例患者在接受VDZ治療2周后,臨床癥狀明顯緩解,大便次數(shù)逐漸減少,無黏液血便,無明顯腹痛,血象、糞便常規(guī)等均恢復(fù)正常。第14周是VDZ治療的重要時(shí)間點(diǎn),也是免疫應(yīng)答產(chǎn)生的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn),此時(shí)復(fù)查評估,對于了解患者獲益情況、決定下一步治療方案至關(guān)重要。本病例中,第14周腸鏡檢查結(jié)果提示患者廣泛性、連續(xù)性黏膜病變較前明顯改善,只散在于乙狀結(jié)腸和直腸,潰瘍灶消失,病理檢查提示大腸黏膜慢性炎,表明患者的內(nèi)鏡下表現(xiàn)和組織學(xué)表現(xiàn)均有改善。在治療期間,本例患者未使用激素及免疫抑制劑等輔助治療,實(shí)現(xiàn)無激素緩解和無激素維持治療,這增加了治療安全性,降低治療費(fèi)用,有助于提高患者治療依從性。

2.3 VDZ臨床安全性高 在潰瘍性結(jié)腸炎的主要治療藥物中,VDZ的安全等級最高。多項(xiàng)研究證實(shí),VDZ具有腸道專一性,感染風(fēng)險(xiǎn)、輸注相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率、抗藥抗體發(fā)生率、結(jié)核桿菌感染和腫瘤風(fēng)險(xiǎn)均低于同類生物制劑[24-26]。Singh等[27]比較了不同的一線和二線藥物治療中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎的療效和安全性,結(jié)果表明英夫利昔單抗和VDZ在誘導(dǎo)臨床緩解和內(nèi)鏡改善方面的效果最佳,而VDZ的感染率最低,安全性最高。本例患者在接受VDZ治療過程中,未出現(xiàn)過敏表現(xiàn)及治療后感染、發(fā)熱等并發(fā)癥,安全可靠。但值得注意的是,合并腸道感染的潰瘍性結(jié)腸炎患者應(yīng)慎用VDZ。合并感染的患者接受VDZ治療會有加重感染的風(fēng)險(xiǎn),因此合并感染特別是活動性重度感染(如結(jié)核病、敗血癥、巨細(xì)胞病毒、李斯特菌)和機(jī)會性感染的患者不得使用VDZ,在感染控制后方可使用。對于治療期間發(fā)生重度感染的患者,應(yīng)暫停VDZ治療。此外,對于慢性重度感染得到控制或有復(fù)發(fā)性重度感染病史的患者,應(yīng)在治療開始前、中、后,密切監(jiān)測患者的感染情況。本病例患者入院時(shí)炎癥指標(biāo)水平升高,入院后經(jīng)相關(guān)檢查排除結(jié)核桿菌、巨細(xì)胞病毒、EB病毒及細(xì)菌等感染,給予VDZ治療后,患者炎癥指標(biāo)水平下降,臨床癥狀、內(nèi)鏡下表現(xiàn)、組織學(xué)表現(xiàn)均有好轉(zhuǎn)。因此,該患者入院時(shí)炎癥指標(biāo)水平并非由腸道感染引起,考慮系潰瘍性結(jié)腸炎自身炎癥反應(yīng)引起。

2.4 隨訪 定期隨訪有益于保證療效和減少復(fù)發(fā)。高復(fù)發(fā)率是潰瘍性結(jié)腸炎的重要特征,其最主要原因之一是患者治療依從性差,尤其在緩解期這一問題更為突出。本例患者既往使用美沙拉嗪治療時(shí)治療依從性較差,效果不佳。因此本次患者出院后,我科多次電話隨訪,加強(qiáng)健康教育,以提高患者對疾病的認(rèn)識水平,使其能積極參與治療并保持良好的生活習(xí)慣。此外,黏膜愈合是潰瘍性結(jié)腸炎治療過程中必須考慮的問題,其不僅能夠預(yù)測患者預(yù)后,還決定著治療的策略和方向。因此,建議潰瘍性結(jié)腸炎患者治療3個(gè)月后復(fù)查1次腸鏡,隨后每半年復(fù)查1次。

3 小 結(jié)

VDZ是國際公認(rèn)的治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的一線生物制劑,可以快速改善患者的核心癥狀,實(shí)現(xiàn)更高水平的治療目標(biāo)——黏膜愈合和組織學(xué)緩解。對于慢性復(fù)發(fā)型重度潰瘍性結(jié)腸炎患者而言,應(yīng)盡早使用VDZ,而非傳統(tǒng)治療手段無效后再使用。