秦敏儉 衛(wèi) 煒 張 潔

(南通大學(xué)附屬啟東醫(yī)院老年科,江蘇省啟東市 226200)

多發(fā)性骨髓瘤屬于血液系統(tǒng)的常見(jiàn)惡性疾病,多見(jiàn)于中老年人,是僅次于白血病的第二大血液系統(tǒng)惡性腫瘤,目前尚無(wú)有效的治療方法。隨著新型靶向藥物的出現(xiàn),尤其是蛋白酶體抑制劑硼替佐米在臨床的廣泛應(yīng)用,多發(fā)性骨髓瘤患者的完全緩解率和總生存期得到極大提高[1],然而藥物不良反應(yīng)在一定程度上影響患者的治療效果及生存質(zhì)量。中醫(yī)中無(wú)周圍神經(jīng)病變這一病名,根據(jù)疾病特點(diǎn)及患者的臨床表現(xiàn),中醫(yī)將周圍神經(jīng)病變歸于“痹癥”“麻木不仁”“痿證”等范疇[2]。中藥治療硼替佐米致周圍神經(jīng)病變(bortezomib-induced peripheral neuropathy,BIPN)的作用機(jī)制雖然尚不明確,但中藥在BIPN的治療中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),可減輕化療所致的不良反應(yīng)[3]。因此,本研究通過(guò)觀察患者的臨床療效、神經(jīng)毒性、生活質(zhì)量等指標(biāo)來(lái)評(píng)估益腎活血方聯(lián)合中藥熏蒸中西醫(yī)結(jié)合治療BIPN的有效性及安全性,為BIPN的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年5月至2022年5月在我院就診的74例BIPN患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～80歲;(2)意識(shí)清醒,無(wú)理解障礙、記憶障礙等;(3)患者及家屬均同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等疾病及精神性疾病;(2)合并因腫瘤壓迫、營(yíng)養(yǎng)障礙、血栓性疾病、糖尿病等因素造成的周圍神經(jīng)病變;(3)預(yù)計(jì)生存期≤1個(gè)月;(4)治療期間使用其他營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及擴(kuò)張血管藥物;(5)不配合者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組,每組37例。觀察組中男性21例、女性16例,年齡53～67(60.33±5.08)歲,病程1～5(3.26±0.39)年,Durie-Salmon(DS)分期Ⅰ期11例、Ⅱ期12 例、Ⅲ期14例,國(guó)際分期體系(International Staging System,ISS)分期Ⅰ期9例、Ⅱ期15例、Ⅲ期13例,修訂的修正后國(guó)際分期體系(Revised International Staging System,R-ISS)分期Ⅰ期7例、Ⅱ期21例、Ⅲ期9例;對(duì)照組中男性20例、女性17例,年齡50～66(59.62±4.86)歲,病程1～7(3.14±0.52)年,DS分期Ⅰ期10例、Ⅱ期14例、Ⅲ期13例,ISS分期Ⅰ期11例、Ⅱ 期16例、Ⅲ期10例,R-ISS分期Ⅰ期9例、Ⅱ期18例、Ⅲ期10例ISS分期Ⅰ期9例、Ⅱ期18例、Ⅲ期10例。兩組患者的性別、年齡、病程、DS分期、ISS分期、R-ISS分期比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),具有可比性。本研究已經(jīng)獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》中多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。(2)以硼替佐米為基礎(chǔ)化療藥物,治療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變表現(xiàn),即藥物治療后出現(xiàn)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)異常:① 感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng),包括痛覺(jué)、觸覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)等;② 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng),包括肌力、踝反射、橈反射等;③ 自主神經(jīng)系統(tǒng),包括發(fā)汗試驗(yàn)、心眼試驗(yàn)、皮膚劃痕試驗(yàn)等;④ 神經(jīng)電生理,神經(jīng)傳導(dǎo)速度有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上結(jié)果出現(xiàn)減慢。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]進(jìn)行診斷,即存在肢體麻木,時(shí)有疼痛且痛有定處,皮膚出現(xiàn)瘀點(diǎn)或瘀斑,可伴有肢體屈伸不利,感覺(jué)障礙,腰膝酸軟,舌暗,舌下脈絡(luò)瘀曲,脈沉弦或細(xì)。

1.3 治療方法 所有患者均靜脈注射了注射用甲鈷胺(瑞陽(yáng)制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20050352,0.5 mg/瓶)0.5 mg/次,1次/d,治療2周后改為口服甲鈷胺片[衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20143107,0.5 mg/片]0.5 mg/次,3次/d,繼續(xù)治療2周。觀察組在此基礎(chǔ)上加用益腎活血方聯(lián)合中藥熏蒸治療。益腎活血方方劑組成包括黃芪30 g、黨參15 g、杜仲15 g、桑寄生12 g、續(xù)斷15 g、丹參15 g、雞血藤20 g、炒白芍30 g、當(dāng)歸15 g、白花蛇草15 g、甘草6 g。根據(jù)患者的癥狀對(duì)方劑進(jìn)行加減,如伴有腹脹、呃逆、嘔吐可加用陳皮、清半夏、紫蘇梗等;大便干結(jié)可加用大黃、枳實(shí)等;腎陽(yáng)虛偏重可加用巴戟天、菟絲子等;腎陰虛偏重可加用龜板膠、酒黃精等。方劑由我院煎藥室代煎,湯劑規(guī)格為200 mL/袋,于早晚飯后半小時(shí)溫服,每次100 mL,治療4周,囑患者注意保暖。中藥熏蒸藥方組成包括黃芪、紅花、川芎、桂枝、雞血藤及透骨草各30 g,艾葉20 g。由我院煎藥室代煎,湯劑規(guī)格為400 mL/袋。將湯劑400 mL放置在熏蒸艙當(dāng)中,熏蒸時(shí)間為30 min,熏蒸治療后沖洗熏蒸部位,每日上午1次,治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效:治療4周后進(jìn)行評(píng)價(jià)。痊愈指周圍神經(jīng)病變等級(jí)消失;顯效指周圍神經(jīng)病變等級(jí)較治療前降低≥2級(jí);有效指周圍神經(jīng)病變等級(jí)較治療前降低1級(jí);無(wú)效指周圍神經(jīng)病變等級(jí)不變甚至較治療前增加。采用美國(guó)癌癥研究所通用毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行周圍神經(jīng)病變等級(jí)評(píng)估,該標(biāo)準(zhǔn)分為0級(jí)、1級(jí)、3級(jí)、4級(jí)、5級(jí),級(jí)別越高病變?cè)絿?yán)重?？傆行?%)=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 神經(jīng)毒性:以神經(jīng)毒性評(píng)分[7]來(lái)評(píng)價(jià)兩組患者治療前及治療4周后的神經(jīng)毒性。該量表共11個(gè)維度,每個(gè)維度0～4分,總分0～44分,分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)毒性越嚴(yán)重。

1.4.3 生活質(zhì)量:采用Karnofsky功能狀態(tài)(Karnofsky Performance State,KPS)評(píng)分量表[8]評(píng)估兩組患者治療前及治療4周后的生活質(zhì)量。該量表總分0～100分,分?jǐn)?shù)越高表示健康狀況越好。

1.4.4 疼痛評(píng)分:采用疼痛數(shù)字評(píng)價(jià)量表(Numerical Rating Scale,NRS)[9]評(píng)估兩組患者治療前及治療4周后神經(jīng)疼痛程度。該量表總分0～10分,分?jǐn)?shù)越高表示疼痛越劇烈。

1.4.5 神經(jīng)傳導(dǎo)速度:采用肌電圖與誘發(fā)電位儀(上海諾誠(chéng)電氣股份有限公司,型號(hào):NeuroCare-D1)檢測(cè)患者治療前后的神經(jīng)傳導(dǎo)速度。先將電極陰極放在神經(jīng)遠(yuǎn)端,將陽(yáng)極放在神經(jīng)的近端,兩者相隔2～3 cm,將記錄電極放在肌腹,將參考電極放在肌腱,將地線放在刺激電極和記錄電極之間。分別測(cè)量?jī)山M患者治療前及治療4周后兩側(cè)正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity,SNCV),同一測(cè)量指標(biāo)取左右兩側(cè)平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以(x±s)表示,組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效的比較 觀察組總有效率為83.78%(31/37),高于對(duì)照組的62.16%(23/37)(χ2=11.613,P=0.009)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較(n)

2.2 治療前后兩組神經(jīng)毒性評(píng)分、KPS評(píng)分、疼痛NRS評(píng)分的比較 治療前,兩組的神經(jīng)毒性評(píng)分、KPS評(píng)分、疼痛NRS評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組的神經(jīng)毒性評(píng)分、疼痛NRS評(píng)分均低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05);兩組的KPS評(píng)分均高于治療前,且觀察組高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組的神經(jīng)毒性評(píng)分、KPS評(píng)分、疼痛NRS評(píng)分的比較(x±s,分)

2.3 治療前后兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較 治療前,兩組的正中神經(jīng)MNCV和SNCV、腓總神經(jīng)MNCV和SNCV神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,觀察組正中神經(jīng)MNCV、兩組正中神經(jīng)SNCV、兩組腓總神經(jīng)MNCV和SNCV神經(jīng)傳導(dǎo)速度均較治療前增快,且觀察組神經(jīng)傳導(dǎo)速度快于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較(x±s,m/s)

組別n正中神經(jīng)SNCV治療前治療后t值P值腓總神經(jīng)SNCV治療前治療后t值P值觀察組3741.13±2.5545.26±2.377.216<0.00135.92±2.5642.09±2.4410.612<0.001對(duì)照組3740.38±2.2342.72±2.254.493<0.00136.02±2.1840.35±2.288.350<0.001 t值1.3464.7270.1813.169P值 0.091<0.001 0.4280.002

3 討 論

多發(fā)性骨髓瘤是起源于漿細(xì)胞的惡性腫瘤,新型治療藥物的不斷出現(xiàn)為多發(fā)性骨髓瘤的治療提供了更多選擇。其中硼替佐米可通過(guò)干擾核因子κB信號(hào)傳導(dǎo),阻斷腫瘤細(xì)胞之間白細(xì)胞介素6的表達(dá),抑制生長(zhǎng)因子受體、血管生成等,達(dá)到阻滯細(xì)胞周期抗腫瘤的目的[10]。硼替佐米在治療多發(fā)性骨髓瘤的過(guò)程中常會(huì)引起不同程度的周圍神經(jīng)病變,主要表現(xiàn)為四肢末端麻木、疼痛,有手套-襪套型感覺(jué)障礙,這種改變使患者生活質(zhì)量受到不同程度的影響,導(dǎo)致部分患者用藥減少或中斷[11]。

中醫(yī)認(rèn)為BIPN主要與正氣虛損及外邪入侵有關(guān)[12]。內(nèi)外二因相互作用使得臟腑氣血陰陽(yáng)兩虛,則引發(fā)感覺(jué)異常、麻木、疼痛等癥狀。隨著現(xiàn)代中醫(yī)藥技術(shù)的不斷進(jìn)步,中醫(yī)藥在防止化療導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變方面具有極大的優(yōu)勢(shì)。腎氣為腎經(jīng)所化,是臟腑之氣的根本,容易受到化療藥物的影響從而出現(xiàn)血虧虛諸證,腎虧則易引起邪毒侵犯從而痹阻經(jīng)絡(luò)[13]。因此,補(bǔ)腎固精、活血化瘀應(yīng)當(dāng)貫穿于BIPN的治療。本研究所用的益腎活血方中,黃芪可生血、行血,黨參可養(yǎng)血生津,杜仲可補(bǔ)肝腎,三者共為君藥,使方劑具有益肝補(bǔ)腎之功效[1,14]。桑寄生、續(xù)斷可補(bǔ)益肝腎,強(qiáng)筋健骨,且續(xù)斷能通行血脈而增強(qiáng)活血化瘀之效。丹參、雞血藤可祛瘀血、生新血;當(dāng)歸為血中之氣藥,與雞血藤共為臣藥,二者合用可補(bǔ)益肝腎、祛瘀生血。炒白芍可止痛、柔肝、健脾,白花蛇舌草可清熱解毒,二者共為佐藥。甘草作為使藥調(diào)和諸藥,使得方劑具有補(bǔ)腎益精、活血化瘀的功效[1]。而中藥熏蒸則可發(fā)揮溫水開(kāi)泄腠理的功能,使藥物透過(guò)皮膚直接進(jìn)入血液循環(huán)并改善營(yíng)養(yǎng)供給。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),中藥熏蒸不僅可預(yù)防BIPN的發(fā)生,還可以提高患者的感覺(jué)神經(jīng)與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度[15]。

本研究采用益腎活血方聯(lián)合中藥熏蒸治療,結(jié)果顯示,觀察組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),說(shuō)明在治療BIPN的過(guò)程中使用甲鈷胺聯(lián)合益腎活血方及中藥熏蒸可更有效地改善患者的周圍神經(jīng)損傷情況,療效優(yōu)于單用甲鈷胺治療。治療后,觀察組與對(duì)照組的神經(jīng)毒性評(píng)分均較治療前下降,且觀察組的神經(jīng)毒性評(píng)分低于對(duì)照組(均P<0.05),說(shuō)明益腎活血方聯(lián)合中藥熏蒸對(duì)外周神經(jīng)的保護(hù)作用更強(qiáng),可治療多發(fā)性骨髓瘤患者硼替佐米化療期間出現(xiàn)的神經(jīng)毒性反應(yīng)。治療后兩組的疼痛NRS評(píng)分均低于治療前,且觀察組的疼痛NRS評(píng)分低于對(duì)照組(均P<0.05);治療后兩組的KPS評(píng)分均高于治療前,觀察組的KPS評(píng)分高于對(duì)照組(均P<0.05)。說(shuō)明益腎活血方聯(lián)合中藥熏蒸還可更好地改善患者生活質(zhì)量,并降低BIPN引起的神經(jīng)痛,改善BIPN的臨床癥狀。同時(shí),治療后,觀察組正中神經(jīng)MNCV、兩組正中神經(jīng)SNCV、兩組腓總神經(jīng)MNCV和SNCV均較治療前增快,且觀察組的以上指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05),提示益腎活血方聯(lián)合中藥熏蒸治療可更好地改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度。本研究通過(guò)發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì),使BIPN患者在臨床療效、神經(jīng)毒性、生活質(zhì)量、疼痛程度、神經(jīng)傳導(dǎo)速度等方面得到明顯改善。但本研究結(jié)果受患者主觀因素影響較大,且樣本較小,觀察時(shí)間較短,同時(shí)實(shí)驗(yàn)室客觀條件的限制也可能導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)偏差。

綜上所述,隨著硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤中的廣泛應(yīng)用,BIPN的出現(xiàn)使得硼替佐米的治療效果受到影響。而在甲鈷胺治療基礎(chǔ)上使用益腎活血方及中藥熏蒸,可有效地提高BIPN患者的臨床療效,減輕神經(jīng)毒性及疼痛,改善患者的生活質(zhì)量,提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度,效果優(yōu)于單獨(dú)使用甲鈷胺治療,為BIPN的治療提供了新思路。