侯佳，張敏，李進(jìn)峰*

威海市立醫(yī)院，1 藥劑科，2 檢驗(yàn)科，威海 264200

重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit， ICU）患者病情普遍較重，多病共患、膿毒癥、置管等侵入性操作多等因素導(dǎo)致ICU 患者抗菌藥物應(yīng)用普遍。相關(guān)研究顯示［1］，我國(guó)ICU 患者抗菌藥物使用率高達(dá)82.39%，且因高齡及原發(fā)病等因素，多數(shù)患者存在臟器功能減退的情況，其中腎功能不全約占48.5%［2］，并有6%的患者需要進(jìn)行床旁連續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）［3］?？咕幬锒鄶?shù)經(jīng)腎臟排出，腎功能不全時(shí)，藥物經(jīng)腎臟清除降低，藥物積蓄而引起的不良反應(yīng)會(huì)增加［4］。當(dāng)患者接受CRRT 治療時(shí)，藥物本身的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）特征、患者的病理生理狀態(tài)及CRRT 的不同治療模式等會(huì)對(duì)藥物的清除產(chǎn)生一定的影響。因此，對(duì)于腎功能不全或接受CRRT 治療的患者，在應(yīng)用抗菌藥物時(shí)需要做個(gè)體化劑量調(diào)整。本研究收集2020～2021 年某院ICU科室腎功能不全患者的病例，回顧性分析臨床藥師參與抗菌藥物劑量?jī)?yōu)化的情況，評(píng)估干預(yù)效果，為臨床醫(yī)生合理應(yīng)用抗菌藥物提供參考，以期為臨床藥師對(duì)腎功能不全患者實(shí)施個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供方法借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源

對(duì)于成人，一般認(rèn)為肌酐清除率（creatinine clearance，CCr）范圍在51～70ml/min，為腎功能輕度損害；CCr在31～50ml/min 為腎功能中度損害；CCr在30ml/min 以下，為腎功能重度損害［5］。而對(duì)于絕大多數(shù)抗菌藥物，CCr＞50ml/min 的患者均采用正常劑量［6］。因此，篩選該院2020～2021 年ICU科室中CCr≤50ml/min且應(yīng)用抗菌藥物的患者，剔除多次入住ICU、局部使用抗菌藥物、病例資料不詳?shù)牟±⑻蕹蚋喂δ懿蝗绕渌蛩剡M(jìn)行抗菌藥物劑量調(diào)整的病例進(jìn)行針對(duì)性的研究具有重要意義。

把納入研究的185 例患者根據(jù)腎功能損害程度分為3 組：①腎功能中度損害組（A 組，n=91）CCr=31～50ml/min。②腎功能重度損害組（B 組，n=67）CCr=16～30ml/min。③CRRT 治療組（C 組，n=27）CCr≤15ml/min。A 組：男性59 例，女性32例；平均年齡（68.67±12.42）歲。B 組：男性41例，女性26 例；平均年齡（67.67±6.02）歲。C 組：男性17 例，女性10 例；平均年齡（67.33±12.21）歲。3 組患者年齡、性別等一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 臨床藥師的干預(yù)方法

ICU 臨床藥師參與查房，審核感染患者的抗菌藥物醫(yī)囑，制定藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃，包括監(jiān)測(cè)炎癥指標(biāo)變化趨勢(shì)、患者腎功能情況、有無抗菌藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生、藥物過敏史、抗菌藥物應(yīng)用方案。根據(jù)醫(yī)院檢驗(yàn)信息系統(tǒng)監(jiān)測(cè)的患者血清肌酐濃度，用Cockcroft-Gault（C-G）公式計(jì)算出CCr，納入每日的腎功能監(jiān)護(hù)數(shù)據(jù)。篩查出CCr≤50ml/min的腎功能不全患者，結(jié)合患者病情、選用抗菌藥物種類等信息，來評(píng)判醫(yī)生制定的抗菌藥物劑量方案是否合理，對(duì)需要進(jìn)行劑量調(diào)整的患者及時(shí)向醫(yī)生提出優(yōu)化建議，并追蹤醫(yī)生是否采納建議，對(duì)調(diào)整劑量后的患者感染、腎功能指標(biāo)改善情況、抗菌藥物相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行回訪。

1.3 抗菌藥物劑量調(diào)整參考標(biāo)準(zhǔn)

①藥品說明書。②《新編藥物學(xué)》（第17 版）［7］附錄12“肝、腎功能低下時(shí)藥物半衰期（t1/2）和劑量調(diào)整”。③《熱病桑福德：抗微生物診療指南》（第50 版）［8］“成人腎功能不全患者的抗感染藥物劑量調(diào)整”。④國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南或參考書。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Microsoft Excel 軟件，記錄患者的病歷號(hào)、姓名、性別、年齡、身高、體重、血清肌酐濃度、CCr、所用抗菌藥物種類、用法用量、劑量調(diào)整情況、炎癥指標(biāo)變化趨勢(shì)、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算臨床藥師干預(yù)比例，評(píng)價(jià)干預(yù)后患者整體情況，根據(jù)數(shù)據(jù)是否為正態(tài)分布。計(jì)量資料以±s 表示，采用方差分析或韋爾奇檢驗(yàn)，P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。干預(yù)組與未干預(yù)組比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。干預(yù)組組間比較采用α分割法，P＜0.017 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 患者基線情況

3 組患者基礎(chǔ)疾病中存在慢性腎功能不全的情況比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）（表1）。

表1 3 組患者的基線情況比較 ±s，n（%）

表1 3 組患者的基線情況比較 ±s，n（%）

組別 A 組 B 組 C 組 P 值入組病例（例） 91 67 27性別 0.934男性 59（64.84） 41（61.19） 17（62.96）女性 32（35.16） 26（38.81） 10（37.04）年齡（歲） 68.67±12.42 67.67±6.02 67.33±12.21 0.078基礎(chǔ)疾病心血管疾病 18（19.78） 13（19.40） 5（18.52） 0.953糖尿病 14（15.38） 11（16.42） 4（14.81） 0.976慢性腎功能不全 46（50.55） 50（74.63） 22（81.48） 0.002

2.2 抗菌藥物劑量調(diào)整情況

185 例腎功能不全患者中，結(jié)合實(shí)際情況需要進(jìn)行抗菌藥物劑量調(diào)整的有130 例，醫(yī)生采納建議的有104 例（占80%）。需要調(diào)整劑量的抗菌藥物的種類排名前4 位的依次是青霉素類、糖肽類、頭孢菌素類、碳青霉烯類，臨床藥師的有效干預(yù)率依次為81.54%、88.89%、82.61%、72.73%（表2）。3 組的有效干預(yù)比例分別為57.69%、81.48%、91.67%（ 表3），B、C 組 與A 組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.017）（表4），表明患者腎功能不全程度越嚴(yán)重，醫(yī)生越傾向于采納臨床藥師的建議。

表2 臨床藥師對(duì)腎功能不全患者應(yīng)用抗菌藥物的干預(yù)情況 n（%）

表3 臨床藥師的分組干預(yù)情況 n（%）

表4 臨床藥師分組干預(yù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果 n（%）

續(xù)表

2.3 臨床藥師干預(yù)后患者的整體情況

130 例納入研究的患者中，有104 例被臨床藥師成功干預(yù)，其余26 例臨床醫(yī)生未采納干預(yù)建議（表5）。干預(yù)組患者腎功能指標(biāo)改善的比例較高（70.19%），主要表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血清肌酐值和胱抑素C 水平下降，且干預(yù)組患者的抗菌藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較低（2.88%），與未干預(yù)組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。干預(yù)組患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹脹、腹瀉；而未干預(yù)組的患者除發(fā)生消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)外，還出現(xiàn)肌酐值升高、胱抑素C 水平進(jìn)一步升高，腎功能不全病情進(jìn)展。

表5 干預(yù)與未被干預(yù)患者情況的比較 n（%）

3 討論

3.1 臨床藥師參與抗菌藥物劑量?jī)?yōu)化的效果分析

根據(jù)該院ICU 用藥情況，腎功能不全患者需要調(diào)整劑量的抗菌藥物種類排名前4 位的依次是青霉素類、糖肽類、頭孢菌素類、碳青霉烯類，臨床藥師的干預(yù)成功率也較高，依次為81.54%、88.89%、82.61%、72.73%。而頭孢曲松、莫西沙星、利奈唑胺、卡泊芬凈用于腎功能不全患者時(shí)無需調(diào)整劑量，這與藥品說明書及文獻(xiàn)報(bào)道一致［8］。185 例腎功能不全的ICU 患者，通過臨床藥師的干預(yù)，抗菌藥物劑量調(diào)整干預(yù)成功率達(dá)80%，且干預(yù)后患者腎功能指標(biāo)改善比例達(dá)70.19%，發(fā)生抗菌藥物相關(guān)的不良反應(yīng)比例僅為2.88%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。B 組與C 組的干預(yù)成功比例高于A 組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.017），提示患者的腎功能越差越需要優(yōu)化抗菌藥物劑量，醫(yī)生也越傾向于采納臨床藥師的建議。

3.2 對(duì)于腎功能不全患者調(diào)整抗菌藥物劑量的必要性

130 例需要調(diào)整抗菌藥物劑量的患者中，排名前4 位的抗菌藥物品種依次為哌拉西林/他唑巴坦、萬古霉素、美羅培南以及頭孢哌酮/舒巴坦。其共同特點(diǎn)是其成份多數(shù)以原型經(jīng)腎臟排泄，高齡、入住ICU 是發(fā)生急性腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［9-11］，造成腎損傷的機(jī)制包括藥物積聚在腎皮質(zhì)內(nèi)引起肌酐升高［12］；誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞氧化應(yīng)激和管腔內(nèi)管型形成［13-14］?；颊吣I功能異?？蓪?dǎo)致抗菌藥物半衰期延長(zhǎng)，進(jìn)而增加腎毒性，因此應(yīng)對(duì)腎功能不全的患者進(jìn)行劑量調(diào)整優(yōu)化，以免加重對(duì)腎臟的損傷［15-22］。同時(shí)，在接受CRRT 治療的患者中，這些抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)會(huì)發(fā)生變化，進(jìn)而導(dǎo)致藥物的清除發(fā)生變化［23］，影響因素包括CRRT 的不同模式、不同膜材、不同流速、藥物相對(duì)分子質(zhì)量等［24］。相關(guān)文獻(xiàn)指出［21］，行CRRT 時(shí)需考慮患者的殘余腎功能，并根據(jù)不同的超濾速度和病原體的最小抑菌濃度進(jìn)行劑量調(diào)整。如果有條件，建議開展血藥濃度監(jiān)測(cè)，以便更準(zhǔn)確地優(yōu)化抗菌藥物劑量，既可以保障有效治療濃度又可以降低腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)［20］。

3.3 臨床藥師參與抗菌藥物劑量方案優(yōu)化的策略

目前，臨床藥師對(duì)醫(yī)囑的干預(yù)方式包括開展用藥醫(yī)囑前置審核、對(duì)已經(jīng)執(zhí)行的醫(yī)囑進(jìn)行事后點(diǎn)評(píng)，但二者均有弊端。醫(yī)囑前置審核很難做到依據(jù)患者腎功能變化趨勢(shì)來準(zhǔn)確判斷。醫(yī)囑事后點(diǎn)評(píng)的時(shí)效性差，不能做到在患者治療過程中及時(shí)調(diào)整抗菌藥物劑量。因此，?？婆R床藥師需參與臨床查房，并建立患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃，針對(duì)患者不同的腎功能情況，實(shí)施個(gè)體化的抗菌藥物調(diào)整干預(yù)策略。

筆者有以下幾點(diǎn)建議：①臨床藥師應(yīng)具備藥學(xué)基本知識(shí)，熟知腎功能不全患者抗菌藥物的劑量調(diào)整方法［25］，在查房過程中能準(zhǔn)確給出藥物選用建議及劑量調(diào)整依據(jù)。②臨床藥師在做藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)，可根據(jù)患者的血肌酐值準(zhǔn)確計(jì)算CCr，幫助醫(yī)生盡早識(shí)別腎功能不全患者，根據(jù)患者感染情況及藥敏試驗(yàn)結(jié)果等盡量選用無腎毒性或低腎毒性的抗菌藥物。再根據(jù)患者的CCr以及抗菌藥物PK/PD 特征，參考藥品說明書及權(quán)威文獻(xiàn)資料來調(diào)整給藥劑量。③對(duì)于行CRRT 治療的患者，還要考慮CRRT 的不同模式、不同濾過膜材料、不同超濾或透析速度等因素來實(shí)施個(gè)體化用藥方案。④有條件可以開展血藥濃度監(jiān)測(cè)，這樣既可以保障有效血藥濃度又可以降低腎功能不全患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在一定的局限性，因僅以ICU 科室的患者為研究對(duì)象，重癥患者病情復(fù)雜，劑量調(diào)整策略考慮因素較多，不足以將經(jīng)驗(yàn)推廣至全院。未來我們還將把研究范圍擴(kuò)展到全院，借鑒本研究方法和臨床藥師干預(yù)策略，對(duì)各科室腎功能不全的患者進(jìn)行抗菌藥物劑量調(diào)整，以保障抗菌藥物的合理應(yīng)用。

綜上，臨床上大多數(shù)醫(yī)生對(duì)腎功能不全患者的選藥較謹(jǐn)慎，但很少能夠做到為患者精準(zhǔn)制定給藥方案，因此需要臨床藥師會(huì)診來幫助制定個(gè)體化治療方案。臨床藥師可通過本研究所述策略及時(shí)與臨床醫(yī)師溝通，確定最優(yōu)的抗感染治療方案，確保抗菌藥物使用安全、有效、合理。