田欣，梅丹

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京 100730

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種起病隱襲、呈進行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為記憶下降、認(rèn)知障礙、精神行為異常和生活功能減退［1-2］。據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會估算，2018 年全球約有5000 萬癡呆患者，并預(yù)測在2050 年將翻3 倍［3］。AD 發(fā)病與年齡高度相關(guān)，并隨著人口老齡化的加劇，全球AD 患病率總體呈逐年上升趨勢［4］。AD 所致的認(rèn)知功能喪失可能和β淀粉樣蛋白（amyloid β protein，Aβ）沉積、Tau 蛋白過度磷酸化、膽堿能障礙、谷氨酸過度刺激、氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥等病理途徑有關(guān)［5］。早期的AD 和Aβ積累平行發(fā)生，并以未知方式誘導(dǎo)Tau 蛋白的病理學(xué)擴散。大量研究表明，清除Aβ低聚物（可溶性聚集物）和斑塊（不溶性細(xì)胞外聚集體）會延緩AD 相關(guān)病程。因此，一些可減少Aβ沉積的單抗被認(rèn)為是具有前景的AD 治療藥物［6-7］。

2021 年6 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）附條件批準(zhǔn)的aducanumab 可靶向Aβ纖維和可溶性低聚物，用于治療AD，但目前該藥的臨床療效和安全性尚存在爭議［8］。FDA 于2023 年1 月6日批準(zhǔn)了一款新藥侖卡奈單抗（lecanemab，商品名LEQEMBITM），用于治療伴有輕度認(rèn)知功能障礙的AD 患者。該藥于2022 年12 月22 日在我國申報上市。侖卡奈單抗是一種人源化單克隆免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）抗體，高度靶向可溶性和不可溶性Aβ，可減少腦中Aβ斑塊并預(yù)防其形成［9-10］。侖卡奈單抗上市時間短，仍需要更多的臨床實踐數(shù)據(jù)來評估其有效性、安全性等?；诖?，本文圍繞侖卡奈單抗的作用機制、用法用量、藥動學(xué)、臨床研究和安全性等作簡要介紹，以期為新型AD 治療藥物的合理用藥提供一定的參考，現(xiàn)介紹如下。

1 作用機制

侖卡奈單抗已被證明可降低AD 動物模型大腦和腦脊液中的致病性Aβ，并防止Aβ沉積［11-12］。靜脈給藥后，侖卡奈單抗可穿過血腦屏障到達腦實質(zhì)，與目標(biāo)Aβ分子結(jié)合形成Aβ-mAb 復(fù)合物，通過神經(jīng)中樞固有的免疫效應(yīng)小膠質(zhì)細(xì)胞途徑清除；外周血中的Aβ也可被侖卡奈單抗捕獲后清除，形成濃度梯度，發(fā)揮“下沉效應(yīng)”使腦內(nèi)的Aβ向外流出。這兩種潛在機制共同發(fā)揮作用，降低腦內(nèi)Aβ濃度［13］。

2 用法用量

目前，侖卡奈單抗有500mg/5ml 和200mg/2ml 2 種規(guī)格。使用前需用250ml 氯化鈉注射液稀釋，輸注前稀釋液應(yīng)放至室溫。侖卡奈單抗推薦劑量為10mg/kg，約在1h 內(nèi)完成靜脈輸注，每2 周給藥1 次。在使用侖卡奈單抗前，需確認(rèn)患者存在病理學(xué)上的Aβ，獲得1 年內(nèi)的腦部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）數(shù)據(jù)以評估先前存在的淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（amyloid related imaging abnormalities，ARIA），并分別在第5、7 次和第14 次給藥前進行一次MRI 檢測，為后續(xù)治療提供建議支持［9］。如果影像學(xué)觀察到ARIA，應(yīng)基于ARIA 的類型、嚴(yán)重程度和是否存在臨床癥狀等方面調(diào)整治療方案。給藥期間應(yīng)注意監(jiān)測輸注相關(guān)反應(yīng)，可采用降低輸注速率、停止輸注并根據(jù)臨床指征進行適當(dāng)治療等方法。在后續(xù)給藥中可考慮預(yù)防用抗組胺藥、非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素等藥物。

3 藥動學(xué)

一項侖卡奈單抗的單劑量爬坡試驗（NCT01230853）表明［14］，侖卡奈單抗血藥峰濃度（Cmax）和血藥濃度-時間曲線下面積（area under the curve，AUC）在0.3～15mg/kg 劑量下成比例增加。10mg/kg 單劑量下，平均Cmax為264μg/ml，平均AUC0～24h為5010μg·h/ml，平均半衰期（t1/2）為165h；相同劑量且每2 周給藥1 次的多劑量試驗下，第6 周后達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，最后1 劑給藥后受試者的Cmax為307μg/ml，AUC0～24h為5720μg·h/ml，平均t1/2為127h，此時中央分布容積為3.22L。侖卡奈單抗的清除率為0.434L/d，終末半衰期為5～7d。

侖卡奈單抗與內(nèi)源性IgG 的消除途徑相同，均被蛋白水解酶降解。暫未在腎功能不全或肝功能不全的受試者體內(nèi)開展侖卡奈單抗藥動學(xué)研究，但基于其消除原理，理論上其不會經(jīng)腎臟消除或經(jīng)肝臟代謝［10，14］。

4 臨床研究

4.1 NCT01230853

作為侖卡奈單抗的首次臨床試驗［14］，NCT01230853是一項針對輕至中度AD 受試者的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照研究，包含單劑量遞增和多劑量遞增試驗，用以評估侖卡奈單抗的安全性和耐受性，并研究其藥動學(xué)特征和對生物標(biāo)志物的影響。單劑量組納入了48 名受試者，平均年齡為70.9 歲；多劑量組納入了32 名受試者，平均年齡為70.0 歲。單劑量爬坡試驗中探索了0.1、0.3、1、3、10mg/kg 和15mg/kg 的劑量，多劑量組評估了4 個劑量，分別是每4 周給藥1 次的0.3mg/kg、1mg/kg 和3mg/kg以及每2 周給藥1 次的10mg/kg，均持續(xù)4 個月。兩組在治療期間出現(xiàn)的不良事件與安慰劑組相比無統(tǒng)計學(xué)差異，提示所有劑量組的受試者對侖卡奈單抗耐受良好，同時也為后續(xù)臨床試驗的給藥方案提供了重要參考。

4.2 Study 201（NCT01767311）

Study 201［15］是一項為期18 個月的安慰劑對照、隨機、雙盲、多中心、貝葉斯自適應(yīng)隨機化設(shè)計的Ⅱ期概念驗證臨床試驗。該試驗分為安慰劑組和侖卡奈單抗劑量組（每2 周1 次2.5mg/kg、每月1 次5mg/kg、 每2 周1 次5mg/kg、 每 月1次10mg/kg 和 每2 周1 次10mg/kg），以 評 估在早期AD 受試者中的臨床療效和安全性。該試驗共納入856 名受試者，侖卡奈單抗組受試者年齡50～90 歲，中位年齡為72 歲。盡管侖卡奈單抗每2 周給藥1 次10mg/kg 被認(rèn)為是目標(biāo)90%有效劑量（ED90），但由于受試者中約有70%載脂蛋白4（apolipoprotein E4，ApoE4）攜帶者，而ApoE4陽性可能和大劑量組（每2 周1 次10mg/kg）受試者發(fā)生ARIA-水腫/溝積液（ARIA-edema/effusion，ARIA-E）風(fēng)險增高有關(guān)，因此該劑量組并未納入最多的受試者。Study 201 的主要臨床終點為治療開始后第12 個月的AD 綜合評分（Alzheimer's disease composite score，ADCOMS）相對于基線水平的變化，其分?jǐn)?shù)越高，代表認(rèn)知受損越嚴(yán)重；關(guān)鍵次要終點包括第18個月時的ADCOMS、影像學(xué)、量表［臨床癡呆評分總和量表（clinical dementia rating-sumof-boxes，CDR-SB）、阿爾茨海默病量表認(rèn)知分量表（Alzheimer's disease assessment scalecognitive subscale，ADAS-Cog14）］及腦脊液生物標(biāo)志物等的變化。

每2 周1 次10mg/kg 劑量組的受試者第12 個月ADCOMS 與安慰劑相比有64%的可能使臨床衰退減緩25%，低于預(yù)設(shè)的80%閾值，未達到主要臨床終點。但是，侖卡奈單抗達到了關(guān)鍵次要終點。第18 個月時，該劑量組受試者腦淀粉樣蛋白減少0.306 標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比（standardized uptake value Ratio，SUVr）（安慰劑組為0.004 SUVr），且淀粉樣蛋白減少的程度與ADCOMS 等量表的臨床下降更慢相關(guān)。此外，貝葉斯分析結(jié)果顯示，每2 周1 次10mg/kg 劑量組受試者第18 個月的ADCOMS 相比安慰劑組降低27%，CDR-SB 降低33%，ADAS-Cog14 降低56%，分別有97.7%、96.4%和98.8%的可能性優(yōu)于安慰劑組。侖卡奈單抗耐受性良好，除ARIA-E 和輸注相關(guān)反應(yīng)外，不良事件、嚴(yán)重不良事件和治療中出現(xiàn)的不良事件的發(fā)生率與該臨床試驗納入人群的預(yù)期一致，且發(fā)生率與安慰劑組相似。

4.3 Clarity AD（NCT03887455）

Clarity AD［9］是一項為期18 個月、多中心、雙盲的Ⅲ期臨床研究，用于確證侖卡奈單抗的安全性和臨床療效。該試驗納入的受試者為50～90歲早期AD（輕度認(rèn)知功能障礙或由AD 導(dǎo)致的輕度癡呆），并在正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）或腦脊液測試中證明存在淀粉樣蛋白。受試者按1∶1 隨機分為每2 周1 次10mg/kg 侖卡奈單抗組或安慰劑組。該試驗的主要臨床終點為第18 個月時CDR-SB 相較于基線的變化；次要臨床終點為以下指標(biāo)第18 個月時較基線的變化值：PET 淀粉樣蛋白負(fù)荷、ADAS-Cog14、ADCOMS 以及阿爾茨海默病協(xié)作研究-輕度認(rèn)知障礙者日常生活能力量表評分（Alzheimer's disease cooperative study-activities of daily living scale for mild cognitive impairment，ADCSMCI-ADL）。

Clarity AD 共納入1795 名受試者，其中侖卡奈單抗組898 名，安慰劑組897 名。兩組CDR-SB基線水平均約為3.2 分；第18 個月時，侖卡奈單抗組和安慰劑組較基線分別變化1.21 分和1.66 分，改善0.45 分（P＜0.001）。關(guān)鍵次要終點中，侖卡奈單抗組也比安慰劑組表現(xiàn)更優(yōu)：ADAS-Cog14 減少1.44 分，ADCOMS 減少0.05 分，ADCS-MCIADL 增加2.0 分（均P＜0.001）。698 名受試者的亞組分析結(jié)果顯示，侖卡奈單抗組受試者腦內(nèi)淀粉樣蛋白負(fù)荷比安慰劑組少59.1 centiloids（P＜0.001）。Clarity AD 結(jié)果表明，侖卡奈單抗達到了主要臨床終點和所有關(guān)鍵次要終點。此外，侖卡奈單抗組和安慰劑組的不良事件總體發(fā)生率相似，分別為88.9% 和 81.9%。

5 安全性

在Study 201 中［15］，侖卡奈單抗治療中最常見的不良事件是輸注相關(guān)反應(yīng)，ED90劑量組（每2周1 次10mg/kg）和安慰劑組中的發(fā)生率分別為19.9%和3.3%，其中絕大多數(shù)為輕度至中度，且對預(yù)防性用藥有反應(yīng)。安慰劑組和侖卡奈單抗組的治療中斷率分別為23.7%和36.0%，其中后者中斷治療的主要原因為ARIA-E 事件。ED90劑量組和安慰劑組的ARIA-E 發(fā)生率分別為9.9%和0.8%，此外在侖卡奈單抗各個劑量組中ARIA-E 發(fā)生率均＜10%，但在ApoE4陽性受試者群體中發(fā)生率為14.3%。絕大多數(shù)ARIA-E 為輕度至中度，60%在治療的最初3 個月內(nèi)發(fā)生，所有ARIA-E 均在發(fā)生后4～12 周內(nèi)恢復(fù)。除ARIA-E 以外， ARIA-含鐵血紅素沉積（ARIA-haemosiderin deposition，ARIA-H）也是ARIA 的一種常見表現(xiàn)形式。該研究中，所有侖卡奈單抗組和安慰劑組中ARIA-H的獨立發(fā)生率（未同時發(fā)生ARIA-E）分別為10.7%和5.3%，且未發(fā)現(xiàn)癥狀性ARIA-H 患者。此外，該研究還證明了ARIA-H 發(fā)生率和劑量增加無相關(guān)性。

在Clarity AD 中［9］，侖卡奈單抗組（每2 周1 次10mg/kg）和安慰劑組中分別約有6.9%和2.9%的受試者因不良事件而終止試驗。輸注相關(guān)反應(yīng)為侖卡奈單抗組最常見的不良事件（影響超過10%的受試者），發(fā)生率為24.6%，其中96%的輸注相關(guān)反應(yīng)為輕至中度，75%僅發(fā)生在首劑給藥后。在后續(xù)給藥采用了預(yù)防藥物（如非甾體類抗炎藥、抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素）的受試者中，約有63%未發(fā)生額外的輸注相關(guān)反應(yīng)。其次為ARIA-H（侖卡奈單抗組17.3%，安慰劑組9.0%）和ARIA-E（侖卡奈單抗組12.6%，安慰劑組1.7%）。侖卡奈單抗組中絕大多數(shù)ARIA-E 為輕度至中度（91%），78%為無癥狀，71%發(fā)生在治療開始的3 個月內(nèi)，已報道的ARIA-E 常見癥狀為頭疼、視覺障礙和意識模糊。侖卡奈單抗組和安慰劑組的癥狀性ARIA-H獨立發(fā)生率分別為0.7%和0.2%，最常見的癥狀為眩暈。通常在治療早期（6 個月內(nèi)）ARIA-H 伴隨ARIA-E 發(fā)生，且在ApoE4純合子受試者中的發(fā)生率遠(yuǎn)高于ApoE4雜合子受試者。在侖卡奈單抗組發(fā)生率≥5%的其他不良事件還包括頭痛（11.1%）、跌倒（10.4%）、尿道感染（8.7%）、背痛（6.7%）、關(guān)節(jié)痛（5.9%）、眩暈（5.3%）和焦慮（5.0%）。

此外，Nicholas 等［16］報道了1 例死亡病例，由于缺血性腦卒中而輸注組織型纖溶酶原激活劑后患者死亡。該患者曾參與過侖卡奈單抗臨床試驗，接受過3 次給藥，并經(jīng)歷過多次急性腦出血。

整體而言，侖卡奈單抗耐受性良好，試驗中的死亡率與安慰劑組相似，輸注相關(guān)反應(yīng)為侖卡奈單抗最常見的安全性問題，且多數(shù)事件可通過采取預(yù)防措施來減少其發(fā)生。ARIA 的發(fā)生率在預(yù)期范圍內(nèi)，且癥狀性ARIA 發(fā)生率較低。但仍需密切關(guān)注中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，在有條件的情況下掌握患者的ApoE4基因型，作為使用侖卡奈單抗的患者出現(xiàn)ARIA 的風(fēng)險提示。目前，受試者規(guī)模仍相對有限，還需更多的安全性數(shù)據(jù)以支撐侖卡奈單抗的合理應(yīng)用［17］。

6 小結(jié)

侖卡奈單抗在輕度AD 受試者的臨床試驗中表現(xiàn)出了較好的臨床療效，可有效改善多項評價指標(biāo)（如ADCOMS、CDR-SB 及ADAS-Cog14 等），該藥的上市對于AD 的治療具有里程碑意義。不同于臨床結(jié)果存在矛盾的aducanumab，侖卡奈單抗臨床研究證明了其有效性和臨床結(jié)局的一致性，這也可能與其靶向較大相對分子質(zhì)量（75～300kDa）的Aβ原纖維有關(guān)［18］。侖卡奈單抗后續(xù)還開展了一系列開放標(biāo)簽的長期研究，包括為期5 年的Ⅱ期延長試驗（NCT01767311）、針對早期AD 的為期4 年的Ⅲ期延長試驗（NCT03887455）、針對臨床前AD為 期4 年 的AHEAD 3-45 研 究（NCT04468659）以及針對遺傳性AD 患者的為期4 年的DIAN-TU-001臨床研究（NCT05269394）。期待侖卡奈單抗后續(xù)的臨床研究能帶來更積極的結(jié)果。