李強,許俊磊,屈忠 （南華大學附屬長沙中心醫(yī)院,湖南 長沙 410004）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，患者病情發(fā)展到晚期極易侵犯骨組織。近年來，女性乳腺癌的晚期發(fā)病率呈逐年上升趨勢。雖然化療和內分泌治療大大提高了早期乳腺癌患者的生存率，預后明顯改善。但是受化療的副作用影響，絕經(jīng)前患者有可能出現(xiàn)大量骨質流失。原因可能為患者自然閉經(jīng)時，雌激素水平會在幾年內緩慢下降，但化療導致卵巢功能下降時，雌激素會在短期內急劇下降，因此有可能在6-12個月內引起嚴重的骨質流失。骨轉移的主要臨床癥狀是局部骨痛或身體功能受損[1-2]。臨床為治療乳腺癌骨轉移，較常選用手術、放療、微創(chuàng)介入等局部治療，通過局部治療可以迅速消除腫瘤組織等對脊髓和神經(jīng)的壓迫，可以改善患者的預后，但也存在部分患者對以上治療不耐受的情況[3]。而近年來在治療骨轉移瘤引起的骨痛中，雙膦酸鹽類藥物被廣泛應用。這是針對晚期乳腺癌骨轉移的對癥療法，可以抑制血鈣的降低和骨溶解。目前，臨床效果較好的第三代雙膦酸鹽類藥物，即唑來膦酸聯(lián)合使用的研究取得了部分進展，對乳腺癌骨轉移的臨床治療十分有用[4-5]。因此，本文將探究應用唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療對改善晚期乳腺癌合并骨轉移的臨床效果以及對血清鈣、VEGF水平的影響，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入研究的所有患者均采用計算機隨機分組，60例晚期乳腺癌合并骨轉移患者被平均分為觀察組（n=30）和對照組（n=30），實施時間為2021年1月-2022年1月。對照組患者中，患者年齡最低為48歲，最高不超過72歲，平均年齡為（64.28±5.12）歲；病程為2-10年，平均病程為（5.32±2.05）年；乳腺癌分期：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期分別為2例、10例、18例；單發(fā)骨轉移、多發(fā)骨轉移分別為12例、18例；均為脊柱骨轉移，發(fā)生部位≤3個。觀察組患者中，男性17例，女性13例，患者年齡最低為20歲，最高不超過65歲，平均年齡為（41.98±5.34）歲；病程為2-8年，平均病程為（5.12±2.87）年；乳腺癌分期：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期分別為2例、10例、18例；單發(fā)骨轉移、多發(fā)骨轉移分別為12例、18例；均為脊柱骨轉移，發(fā)生部位≤3個。兩組患者均為女性，對兩組患者的一般資料進行統(tǒng)計分析，結果相似（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

納入標準：①均伴有難以忍受的癌痛，符合晚期乳腺癌合并骨轉移相關診斷標準[6]；②MRI和計算機斷層掃描對骨轉移確診；③患者生存預期超過6個月；④自愿參加本實驗并簽署了知情同意書。

排除標準：①伴有其他惡性腫瘤、嚴重器質性損傷的疾病；②住院前服用過其他乳腺癌治療藥物；③對本次用藥存在禁忌；④伴有精神障礙。

1.2 方法

1.2.1 對照組 對照組患者接受同期放化療治療，①放療：根據(jù)患者的全身CT掃描結果，確定病灶骨轉移的腫瘤細胞區(qū)并勾畫靶區(qū)，輻射量3Gy/次，1次/天，每隔5天休息2天，以7天為一個周期，繼續(xù)進行12個周期的治療。②化療：予以患者注射用酒石酸長春瑞濱（規(guī)格：10mg/支）25mg/m2，第1天、第8天，靜脈滴注；以及予以患者替吉奧膠囊（規(guī)格：每片含25mg替加氟、24.5mg奧替拉西鉀、7.25mg吉美嘧啶）40mg/m2，第1-14天，口服?；熞?周為1個周期，持續(xù)6個周期。

1.2.2 觀察組 觀察組患者接受唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療，在對照組基礎上，予以患者注射用唑來膦酸4mg/次，靜脈滴注，聯(lián)合生理鹽水或高滲葡萄糖注射液稀釋為100ml，每4周1次，共3次。

1.3 觀察指標 ①將兩組患者的臨床效果進行比較，根據(jù)實體瘤療效評價標準評價療效。完全緩解（CR）：治療后患者所有骨轉移基線病灶消失或鈣化；部分緩解（PR）：治療后患者所有骨轉移基線病灶總直徑減少30%；疾病穩(wěn)定（SD）：治療后骨轉移基線病灶減小沒有達到PR水平；疾病進展（PD）：治療后骨轉移基線病灶的總直徑相對增加至少20%?？傆行?（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。②將兩組患者的血清鈣、VEGF水平進行比較，在治療前、治療6個周期后抽取患者空腹靜脈血，旋轉速度2500r/min離心10min采集血清。用分光光度法測定患者血清鈣水平。檢查儀器：日本日立株式會社7600型全自動生物化學分析儀；VEGF水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定，ELISA檢測試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供。③將兩組患者的生活質量（QLQ-BR53）評分進行比較，使用乳腺癌患者生命質量量表（QLQ-BR53）在治療前和治療6個周期后進行評估，包括健康狀態(tài)（QL）、軀體功能（PF）、情緒功能（EF）、社會功能（SF）、展望未來（BRFU），按總分100分來評價，PF、EF、QL、SF、BRFU的分數(shù)越高，表示生活質量越高。④將兩組患者的藥物不良反應（惡心嘔吐、脫發(fā)、白細胞下降、血小板下降等）進行比較。

1.4 統(tǒng)計學方法 研究數(shù)據(jù)采用SPSS23.0軟件處理。用（）表示計量資料，用t檢驗，計數(shù)資料經(jīng)χ2檢驗，以（%）表示。P＞0.05表示無統(tǒng)計學差異，P＜0.05表示有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 將兩組患者的臨床效果進行比較 在治療總有效率方面，兩組數(shù)據(jù)差異很大，觀察組、對照組分別為76.67%、56.67%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的臨床效果比較[n(%)]

2.2 將兩組患者的血清鈣、VEGF水平進行比較 觀察組與對照組相比，治療前，將其血清鈣、VEGF水平進行分析，得出兩組的數(shù)據(jù)較為相似（P＞0.05）；治療6個周期后，該兩項指標顯著下降且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者的血清鈣、VEGF水平比較()

表2 兩組患者的血清鈣、VEGF水平比較()

組別 例數(shù) 血清鈣（mmol/L） VEGF（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 3.54±0.78 2.06±0.39 908.46±110.32 410.16±102.65對照組 30 3.35±0.54 2.52±0.54 904.35±114.43 652.57±101.32 t 1.097 3.782 0.142 9.206 P 0.277 0.000 0.888 0.000

2.3 將兩組患者的生活質量（QLQ-BR53）評分進行比較 觀察組與對照組相比，治療前，將其各項QLQ-BR53評分進行分析，得出兩組的數(shù)據(jù)較為相似（t=0.034、0.231、0.338、0.490、0.175，P＞0.05）；治療6個周期后，觀察組各項QLQBR53評分顯著高于對照組（t=3.673、4.588、3.885、19.200，P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者的生活質量(QLQ-BR53)評分比較()

表3 兩組患者的生活質量(QLQ-BR53)評分比較()

組別 例數(shù) 時間 PF EF QL SF BRFU觀察組 30治療前 55.23±10.25 32.30±5.32治療后 74.26±10.85 48.76±10.32 52.30±11.87 57.66±10.63 77.63±10.28 78.65±11.45 78.32±11.30 58.31±5.28對照組 30治療前 55.32±10.35 32.06±5.31治療后 64.26±10.23 49.38±10.45 53.28±10.52 56.30±10.87 65.35±10.45 67.63±10.50 67.6±10.55 50.32±5.32

2.4 將兩組患者的藥物不良反應進行比較 在并發(fā)癥發(fā)生率方面，兩組數(shù)據(jù)差異不大，觀察組、對照組分別為13.33%、16.67%（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者的藥物不良反應比較[n(%)]

3 討論

近年來，乳腺癌的發(fā)病率增加，在女性惡性腫瘤中居首位。乳腺癌患者，特別是雌激素受體陽性（ER+）亞型的乳腺癌患者，骨轉移是非常容易發(fā)生的并發(fā)癥之一[7]。乳腺癌病灶向骨轉移的發(fā)展過程從溶骨性病變開始，隨后造成溶骨性病變與成骨細胞性病變并存，直至成為骨細胞性病變。晚期乳腺癌合并骨轉移患者通常容易發(fā)生一系列的骨相關事件，如患者容易發(fā)生疼痛、病理性骨折、壓迫脊髓、惡性高鈣癥等，需要開展預防和治療病理性骨折的手術、放化療等對癥治療，導致患者的生活質量下降。而雙膦酸鹽類藥物通常被用于治療畸形骨炎和鈣代謝疾病，已經(jīng)在臨床治療中使用了數(shù)十年。這是因為雙膦酸鹽類藥物可與骨質中的羥膦灰石結合，且特異性較高，從而有效阻礙破骨細胞的活性化，阻礙骨吸收。近年來，唑來膦酸作為一種雙膦酸鹽類藥物，逐漸被應用于惡性腫瘤的骨轉移治療，以及為了提高化療的效果，其經(jīng)常與化療聯(lián)合使用。

根據(jù)本文數(shù)據(jù)結果發(fā)現(xiàn)：選擇應用唑來膦酸聯(lián)合同期放化療的療效顯著，可以有效緩解患者的疼痛，提高生活質量，改善身體機能。這可能是因為唑來膦酸能夠有效抑制癌細胞引起的溶骨病變，以及抑制疼痛介質的釋放，顯著改善患者的身體狀況。同時，有研究指出，VEGF過度表達，可調節(jié)細胞的增殖、移動、分化等反應，為腫瘤細胞的生長提供了有利條件，參與腫瘤的骨轉移。同時血鈣水平在一定程度上可以反映體內溶骨破壞的程度，主要是因為晚期乳腺癌骨轉移灶的溶骨破壞引起血鈣增加。本研究結果顯示，觀察組與對照組相比，治療前，將其血清鈣、VEGF水平進行分析，得出兩組的數(shù)據(jù)較為相似（P＞0.05）；治療6個周期后，該兩項指標顯著下降且觀察組低于對照組（P＜0.05）。上述結果表明，晚期乳腺癌骨轉移灶采用唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療可抑制VEGF活性，調節(jié)患者血鈣水平。這是因為唑來膦酸通過抑制溶骨性骨的吸收，可以抑制破骨細胞對骨小梁的破壞，從而抑制癌細胞的增殖、擴散和轉移。此外，骨改良藥物的不良反應主要包括低鈣血癥、腎臟不良反應、頜骨壞死等。本研究在并發(fā)癥發(fā)生率控制方面，兩組數(shù)據(jù)差異不大，觀察組、對照組分別為13.33%、16.67%（P＞0.05），說明選擇應用唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療不會增加藥物不良反應，安全性較高。由于臨床中雙膦酸鹽類藥物容易對腎臟造成損害，所以唑來膦酸具有腎臟毒性的副作用，因而建議臨床使用過程中也要注意患者的年齡、使用劑量等，注意患者腎功能檢查。此外，長期使用唑來膦酸可能會導致下頜骨壞死等并發(fā)癥。因此，雖然唑來膦酸在臨床實踐中發(fā)揮著重要作用，但為了進一步引導臨床實踐，還需要專家和研究人員進行更多的探索和研究。

綜上所述，為改善晚期乳腺癌合并骨轉移的臨床效果與血清鈣、VEGF水平，選擇應用唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療具有明顯效果，藥物不良反應較少，患者預后得到提升。