徐仁良 沈松柏 余龍伍 華雙一 吳揚(yáng) 徐標(biāo) 李春

肝細(xì)胞癌占所有原發(fā)性肝惡性腫瘤的90%,早期肝細(xì)胞癌病人可采用手術(shù)切除和肝移植進(jìn)行治療,多數(shù)病人早期癥狀隱匿,臨床確診時(shí)已進(jìn)入中晚期[1]。根據(jù)肝癌臨床治療指南,此類病人宜采用局部區(qū)域治療和各種化療藥物或者+索拉非尼等靶向治療藥物[2]。傳統(tǒng)肝動(dòng)脈化療栓塞(cTACE)是無(wú)法手術(shù)切除肝癌病人常用方法,采用微創(chuàng)方法將栓塞藥物經(jīng)導(dǎo)管注入肝動(dòng)脈,提高腫瘤部位藥物濃度,增強(qiáng)抗腫瘤作用效果[3]。索拉菲尼是一種酪氨酸激酶抑制劑,通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和抗血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。載藥微球經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(DEB-TACE)可以緩慢釋放栓塞藥物,維持病灶部位抗癌藥物濃度在較高水平,延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間[5]。本研究選取106例中晚期肝細(xì)胞肝癌病人,比較兩種治療方法的臨床效果。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2019年3月～2021年3月我院收治的中晚期肝細(xì)胞肝癌病人106例,依照隨機(jī)數(shù)表法分為研究組和對(duì)照組。兩組性別、年齡、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤最大徑、Child-Pugh 分級(jí)、分化程度、肝炎史、肝硬化、巴塞羅那分期比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn):均符合中晚期肝細(xì)胞肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn),國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)診斷的Ⅱb期～ Ⅲb期[6],具有典型肝癌影像學(xué)特征的肝占位性病變;預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月;年齡≥18歲;均有至少一個(gè)可測(cè)量病灶;既往均未接受TACE或索拉菲尼治療;均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他腫瘤;血液系統(tǒng)疾病;感染性系統(tǒng)疾病;心腦血管疾病;精神疾病;妊娠期或哺乳期女性;藥物過(guò)敏。

表1 兩組基本資料比較

二、方法

1.治療方法:對(duì)照組采用cTACE聯(lián)合索拉非尼治療,研究組采用DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼治療,所有病人采用Seldinger穿刺技術(shù),于股動(dòng)脈插管,腹腔造影明確病灶部位、大小、數(shù)量和血供,超選擇方式插入供給病灶組織血液動(dòng)脈,經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入阿霉素和超液化碘油混懸液,根據(jù)病灶大小、血供和肝臟功能調(diào)整用藥。研究組采用加載正電荷化療藥的載藥微球進(jìn)行栓塞治療,使腫瘤供血?jiǎng)用}栓塞完全,造影劑可見血管呈“枯樹枝”狀。術(shù)后4周復(fù)查治療效果,若病灶體積增大或出現(xiàn)新病灶,再次行上述治療。兩組病人均于TACE治療后3天口服索拉菲尼,每次400 mg,每天2次,至再次實(shí)施TACE治療停止用藥,治療后第3天繼續(xù)口服索拉菲尼,用藥至疾病進(jìn)展或不能耐受。治療期間若病人病情持續(xù)進(jìn)展或肝動(dòng)脈受損無(wú)法行TACE治療,則終止TACE治療,根據(jù)病人病情制定后續(xù)治療方案。

2.觀察指標(biāo):(1)臨床療效,治療3個(gè)月后,參照WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定:完全緩解(CR),病灶完全消失,且維持4周以上;部分緩解(PR),病灶最大徑及最大垂直徑乘積減少>50%,且維持4周以上;疾病穩(wěn)定(SD),病灶最大徑及最大垂直徑乘積減少≤50%或增幅≤25%,且持續(xù)4周以上;疾病進(jìn)展(PD),病灶最大徑及最大垂直徑乘積減少<25%?？陀^緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%[7]。(2)血清低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)水平,分別于治療前、治療3個(gè)月后空腹采集靜脈血3ml,3500r/min離心分離血清,采用ELISA測(cè)定血清HIF-1α、AFP。(3)血清總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平,取治療前、治療3個(gè)月后血清樣本,采用ELISA測(cè)定血清TBIL、ALT、AST。(4)不良反應(yīng),參照常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 4.0)評(píng)定[8],包括消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性、肝膿腫、骨髓抑制等。(5)兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間,隨訪至2022年3月31日,以全因死亡為隨訪終點(diǎn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

1.兩組臨床療效比較見表2。結(jié)果表明,研究組客觀緩解率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組病人臨床療效比較(例,%)

2.兩組血清HIF-1α、AFP水平比較見表3。治療3個(gè)月后,兩組血清HIF-1α、AFP水平均降低,且研究組更低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組血清HIF-1α、AFP水平比較

3.兩組血清TBIL、ALT、AST水平比較見表4。結(jié)果表明,治療3個(gè)月后,兩組血清TBIL、ALT、AST水平均升高,研究組血清TBIL、ALT、AST水平均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組血清TBIL、ALT、AST水平比較

4.兩組不良反應(yīng)比較:兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 兩組組不良反應(yīng)比較(例,%)

5.兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較見圖1。隨訪期間,研究組有2例病人丟失。研究組和對(duì)照組中位隨訪時(shí)間分別為21個(gè)月(4～36個(gè)月)和17個(gè)月(4～36個(gè)月),研究組和對(duì)照組病人中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為12.11個(gè)月(95%CI 7.78～16.22)和10.09個(gè)月(95%CI 7.67～12.33),兩組中位無(wú)進(jìn)展生存曲線比較,經(jīng)Logrank檢驗(yàn),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.293,P=0.130)。

圖1 兩組病人無(wú)進(jìn)展生存曲線

討論

肝細(xì)胞肝癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中涉及多種因素,其中乙型肝炎病毒引起的慢性感染和肝硬化最為普遍,由于代謝綜合征、飲酒、丙型肝炎病毒感染引起的肝硬化也參與其中[9]。當(dāng)前,肝細(xì)胞肝癌的治療主要包括肝移植、肝切除、消融、化療栓塞,具體治療方法取決于腫瘤分期、肝功能以及病人體能狀態(tài)。對(duì)于中晚期病人,化療栓塞是臨床常用治療方案,TACE技術(shù)包括腫瘤供血?jiǎng)用}栓塞和化療藥物輸注,cTACE采用微創(chuàng)手術(shù)將化療藥物和栓塞藥物經(jīng)導(dǎo)管注入肝動(dòng)脈達(dá)到病灶,以增加藥物堆積濃度,并且可以阻斷腫瘤血供[10]。

DEB是一種新型的載藥栓塞材料,可以吸附抗癌藥物并持續(xù)釋放藥物,結(jié)合TACE技術(shù),DEB-TACE進(jìn)一步彌補(bǔ)了cTACE的缺點(diǎn),在腫瘤局部控制、增強(qiáng)抗腫瘤藥物作用時(shí)間方面具有重要作用[11]。

本研究中,研究組客觀緩解率更高,研究組血清HIF-1α、AFP水平均低于對(duì)照組,血清TBIL、ALT、AST水平均高于對(duì)照組,說(shuō)明DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼用于治療中晚期肝細(xì)胞肝癌病人能夠提高治療效果,調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物水平,改善肝功能。DEB表面帶有負(fù)電荷,通過(guò)與正電荷吸引完成化療藥物結(jié)合,與傳統(tǒng)碘油栓塞相比,輸送藥物更加恒定,能夠使抗腫瘤藥物經(jīng)病灶供血?jiǎng)用}持續(xù)釋放,進(jìn)而較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持一定的藥物濃度,增強(qiáng)抗腫瘤作用效果[12]。AFP是腫瘤特異性標(biāo)志物,肝細(xì)胞發(fā)生癌變后可以分泌AFP,并且隨著病人病情進(jìn)展急劇升高。HIF-1α是一種廣泛存在于多種惡性腫瘤細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子,能夠刺激腫瘤血管生成,參與腫瘤細(xì)胞能量代謝和腫瘤增殖。DEB由聚乙烯醇合成,可變彈性較好,可壓縮變性進(jìn)入微小空間,栓塞腫瘤血管后通過(guò)回彈能力恢復(fù)原始狀態(tài),進(jìn)而增加腫瘤供血?jiǎng)用}栓塞程度,對(duì)于抑制腫瘤生長(zhǎng),調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)志物具有重要作用[13]。肝癌病人受惡性腫瘤侵襲影響,導(dǎo)致肝功能下降。DEB-TACE通過(guò)增強(qiáng)抗腫瘤作用,減輕病灶對(duì)肝功能的影響,聯(lián)合應(yīng)用索拉非尼能夠進(jìn)一步阻礙腫瘤細(xì)胞增殖,組織腫瘤新生血管生成,對(duì)于減輕肝組織損傷具有重要作用[14]。本研究中,兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率和中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張學(xué)賢等[15]研究報(bào)道,DEB-TACE用于肝癌伴門靜脈癌栓病人治療,并不會(huì)明顯增加病人不良反應(yīng)。肝癌病人腫瘤供血?jiǎng)用}被栓塞后導(dǎo)致腫瘤組織缺血,病人出現(xiàn)消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性、肝膿腫等不良反應(yīng)可能與化療藥物有關(guān),多數(shù)病人可自行緩解,部分嚴(yán)重病人經(jīng)鎮(zhèn)痛、止嘔等對(duì)癥處理后可緩解。

DEB-TACE聯(lián)合索拉非尼用于治療中晚期肝細(xì)胞肝癌病人能夠提高治療效果,調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物水平,改善肝功能,安全可靠。本研究樣本量較小,影響統(tǒng)計(jì)偏差,仍需擴(kuò)大樣本研究。