徐慧 李昊 秦靜靜 柳濤濤 謝昌奇 張曹

胃癌是全球最常見的第5大腫瘤,其死亡率位居全球腫瘤的第4位[1]。血漿纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)主要參與凝血和止血過程。有研究表明,腫瘤可誘導(dǎo)凝血系統(tǒng)的異常激活,并且可促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移[2]。在許多實(shí)體腫瘤內(nèi),凝血因子水平,如血小板、Fib和D-二聚體水平與腫瘤轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)[3-5]。目前研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前高水平Fib與肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、上尿路尿路上皮癌等的預(yù)后較差有一定關(guān)系[6-10]。有研究報(bào)道了血漿Fib與胃癌預(yù)后的關(guān)系,但研究結(jié)果存在爭議。如Yu等[11]通過一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),相比胃良性腫瘤,胃癌病人Fib表達(dá)水平明顯升高,且與胃癌分期呈正相關(guān);Wakatsuki等[12]的研究提出,術(shù)前血漿Fib與胃癌病人的預(yù)后并無明顯關(guān)系。本研究采用Meta分析的方法,探討術(shù)前Fib與非轉(zhuǎn)移胃癌病人預(yù)后的價(jià)值。

對象與方法

一、檢索策略

通過檢索PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library,從建庫至2022年5月31日公開發(fā)表的有關(guān)術(shù)前血漿Fib與胃癌預(yù)后關(guān)系的相關(guān)研究,所以文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)。采用主題詞與自由詞的方式進(jìn)行,英文檢索關(guān)鍵詞包括:Gastric Cancer、Stomach Cancer、 Cardia Cancer、 Gastric Neoplasm、 Gastric Tumor、Gastric Carcinoma、 Stomach Tumor、 Stomach Carcinoma、 Cardia Carcinoma、 Cardia Tumor、fibrinogen、plasma fibrinogen、prognosis。

1.納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn):(1)探討Fib與非轉(zhuǎn)移性胃癌預(yù)后之間的關(guān)系;(2)血漿Fib具有明確的臨界值;(3)結(jié)局指標(biāo):預(yù)后結(jié)局包括總生存率(overall survival,OS)、無復(fù)發(fā)生存期(recurrence free survival,RFS);(4)具有95%置信區(qū)間(95%confidence interval,95%CI)、多因素生存分析的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR);(5)根據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評估量表(Newcastle-Ottawa quality scale,NOS)對研究質(zhì)量進(jìn)行評估[13],納入的研究得分不低于6分。排除標(biāo)準(zhǔn):對兒童或轉(zhuǎn)移性胃癌的研究;文章類型為病例報(bào)告、綜述、Meta分析和會議論文;重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);無法獲取文獻(xiàn)的全文;非英文文獻(xiàn)。

2.文獻(xiàn)的獲取與篩選:由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、提取及核對,如有爭議需與第三位研究者協(xié)商解決。篩選文獻(xiàn)時(shí)首先閱讀題目及摘要,在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后,進(jìn)一步閱讀全文確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括:第一作者、研究國家、出版年份、研究類型、樣本數(shù)量、病人年齡、隨訪時(shí)間、Fib的臨界值以及如何選擇臨界值、腫瘤分期等。從單因素和多因素分析中提取分析結(jié)果,多因素分析中的HR值優(yōu)先,并根據(jù)不同的分析方法進(jìn)行亞組分析。如果95%CI的HR不可用,則使用Engauge軟件從生存曲線中計(jì)算提取。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:使用RevMan軟件(版本5.4)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。通過將納入研究生存分析中的HR及95%CI評價(jià)Fib對胃癌病人的預(yù)后,分別探討Fib與 OS及RFS 的關(guān)系,研究結(jié)果的異質(zhì)性通過Cochran的Q檢驗(yàn)進(jìn)行定性檢驗(yàn),并通過I2統(tǒng)計(jì)進(jìn)行量化。當(dāng)P≥0.05或I2<50%,異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型;相反,采用隨機(jī)效應(yīng)模型[14]。通過漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

結(jié)果

1.文獻(xiàn)篩選結(jié)果:初檢共獲取文獻(xiàn)232篇,初步篩查后剩余131篇,排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)108篇,重復(fù)文章2篇,初步納入21篇相關(guān)文獻(xiàn),進(jìn)一步閱讀全文排除文獻(xiàn)13篇,最終納入研究的文獻(xiàn)8篇。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.納入研究的基本特征:納入8項(xiàng)研究均為回顧性研究[12,15-21],包括3 999例病人,其中3項(xiàng)在中國進(jìn)行,5項(xiàng)在日本進(jìn)行。8項(xiàng)報(bào)道了Fib與胃癌OS之間的關(guān)系,2項(xiàng)報(bào)道了Fib與胃癌RFS之間的關(guān)系。納入研究的NOS評分均在6分以上,提示納入研究的質(zhì)量較高。納入文獻(xiàn)的一般特征見表1。

表1 基本信息及參考文獻(xiàn)

3.術(shù)前Fib與胃癌OS的關(guān)系:綜合納入文獻(xiàn),共有8篇研究探討了術(shù)前Fib與非轉(zhuǎn)移性胃癌病人OS的預(yù)測價(jià)值,通過多因素分析的OS結(jié)果進(jìn)行HR值合并統(tǒng)計(jì)分析,各文獻(xiàn)間異質(zhì)性較高(I2=74%,P=0.000 4),選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示,術(shù)前較高的Fib與胃癌病人的OS降低密切相關(guān)(HR=1.73,95%CI:1.32～2.26,P<0.001),見圖2。

圖2 術(shù)前Fib與病人OS的Meta分析森林圖

4.術(shù)前Fib與RFS的關(guān)系:共有2篇研究探討了術(shù)前Fib與胃癌病人RFS的預(yù)測價(jià)值,對多因素分析的RFS結(jié)果進(jìn)行HR值合并統(tǒng)計(jì)分析,各文獻(xiàn)間異質(zhì)性低(I2=0%,P=0.43),選用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示,術(shù)前較高的Fib與胃癌病人的RFS降低密切相關(guān)(HR=2.12,95%CI:1.50～2.99,P<0.001),見圖3。

圖3 術(shù)前Fib與病人RFS的Meta分析森林圖

5.亞組分析:為了進(jìn)一步探討血漿Fib與胃癌病人OS的價(jià)值,本研究從國家、樣本量、Fib臨界值等方面進(jìn)行亞組分析,亞組分析結(jié)果表明,以國家分為中國和日本兩個(gè)亞組,結(jié)果顯示,中國人群HR=1.39,95%CI:1.11～1.76,P=0.005,日本人群HR=2.43,95%CI:1.80～3.28,P<0.001,說明Fib升高與胃癌病人OS縮短具有顯著性差異。以樣本量分為兩個(gè)亞組,分析結(jié)果顯示,樣本量大時(shí)HR=1.65,95%CI:1.11～2.43,P=0.01,樣本量較小時(shí)HR=1.74,95%CI:1.30～2.31,P<0.001,同樣說明Fib升高與胃癌病人OS縮短相關(guān)。以Fib臨界值分為兩個(gè)亞組,分析結(jié)果顯示,當(dāng)Fib<3.5g/L組時(shí)HR=1.20,95%CI:1.07～1.34,P=0.002,Fib≥3.5g/L組時(shí)HR=2.22,95%CI:1.52～3.25,P<0.001,說明較高的Fib值與胃癌病人OS縮短相關(guān)。根據(jù)國家、樣本量、Fib臨界值及NOS評分進(jìn)行亞組分析,結(jié)果均顯示術(shù)前較高水平Fib都與胃癌OS 縮短有關(guān)(均P<0.05)。見表2。

表2 血漿Fib與OS亞組分析

6.敏感性與偏倚分析:敏感度分析提示:剔除任意一項(xiàng)研究,對HR值的合并結(jié)果未有影響,表明了Meta結(jié)果具有穩(wěn)定性;對OS多因素分析繪制Begg’s漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測,結(jié)果顯示無明顯發(fā)表偏倚,見圖4。

圖4 Begg’s漏斗圖評價(jià)OS發(fā)表偏倚

討論

血漿Fib由肝細(xì)胞合成分泌,主要分布于血漿中,參與凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng),當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥或創(chuàng)傷時(shí),Fib在血液中表達(dá)水平增高,從而維持機(jī)體內(nèi)的生理功能[22]。近年來許多研究表明,較高水平的Fib和惡性腫瘤的預(yù)后相關(guān),包括胃癌[23],然而目前很少有相關(guān)的Meta分析探究術(shù)前血漿Fib與非轉(zhuǎn)移性胃癌預(yù)后的相關(guān)性。Cheng等[24]報(bào)道了Fib與胃癌病人預(yù)后關(guān)系的Meta分析,但該研究中納入了4篇轉(zhuǎn)移性胃癌病人,并且檢索時(shí)間只到2019年2月,關(guān)于Fib與腫瘤的預(yù)后近年又有了新的研究。本研究通過Meta分析的方法客觀分析了Fib水平在非轉(zhuǎn)移性胃癌病人中的預(yù)后價(jià)值,以提高血漿Fib與非轉(zhuǎn)移性胃癌病人預(yù)后關(guān)系的研究結(jié)論的準(zhǔn)確性。

本研究共納入8項(xiàng)回顧性研究,共包括3 999例病人,探討了Fib與非轉(zhuǎn)移性胃癌病人預(yù)后關(guān)系。Meta分析結(jié)果表明,術(shù)前較高水平Fib與非轉(zhuǎn)移胃癌病人的OS及RFS縮短有關(guān)。目前,關(guān)于術(shù)前高Fib與胃癌預(yù)后不良的機(jī)制仍不明確。Fib是一種與炎癥相關(guān)的凝血因子,而炎癥反應(yīng)是影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素。有研究表明,Fib可通過誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α及IL-6等細(xì)胞因子,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長[25-26]。胃癌病人可能會出現(xiàn)血液高凝狀況,Fib作為調(diào)節(jié)凝血功能的凝血因子,可能由腫瘤細(xì)胞激活凝血反應(yīng)產(chǎn)生,從而使病人發(fā)生血栓相關(guān)的并發(fā)癥[27]。此外,Fib可作為維持血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子等的基礎(chǔ),可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及腫瘤血管生成[28]。Zhang等[29]研究表明,Fib升高通過p-AKT/p-mTOR信號通路誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT),EMT是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟[30]。腫瘤細(xì)胞通常會產(chǎn)生大量Fib受體,Fib與受體結(jié)合可促進(jìn)腫瘤與機(jī)體的相互作用,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[11]。同時(shí)Fib可通過腫瘤細(xì)胞表達(dá)β3整合蛋白,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與血小板聚集,從而使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視,增加了腫瘤轉(zhuǎn)移的可能[31]。Fib可通過血液檢測獲取,簡便而廉價(jià)將其結(jié)合消化道腫瘤標(biāo)志物可能更好地幫助臨床醫(yī)生預(yù)測胃癌病人的預(yù)后,以制定更好的隨訪方案。

此外,根據(jù)國家、樣本量、Fib臨界值及NOS評分進(jìn)行亞組分析,結(jié)果均顯示術(shù)前較高水平Fib都與胃癌OS 縮短有關(guān)。但是在進(jìn)行亞組分析后,仍未能探究所有的異質(zhì)性,在中國的研究、樣本量≥500例、Fib臨界值≥3.5g/L及NOS評分的分組中的異質(zhì)性仍較高。本研究存在以下不足:(1)納入的研究對象均為中國和日本病人,且以英文文章為主,選擇偏倚可能會影響其他國家和種族研究結(jié)果的有效性;(2)納入的文獻(xiàn)中所應(yīng)用的Fib臨界值不同,可能是導(dǎo)致異質(zhì)性較大的原因之一;(3)所納入的研究均為回顧性研究,缺少前瞻性的研究,可能會導(dǎo)致本研究存在一定的偏倚;(4)本文章中僅有2篇文章涉及術(shù)前Fib與RFS關(guān)系的研究,文獻(xiàn)數(shù)量較少,可能使得本研究存在偏倚。

綜上所述,術(shù)前Fib升高提示非轉(zhuǎn)移性胃癌病人OS及RFS更差,可作為胃癌病人的預(yù)后指標(biāo)。但該結(jié)論也存在一定的局限性,未來需要更多對Fib與胃癌病人預(yù)后的研究。