孫祥瑞,崔晨玲,司福國(guó),王 穎

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥劑科,蚌埠 233000;2.蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部,蚌埠 233000;3.蚌埠醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,蚌埠 233000

來(lái)氟米特(leflunomide,LEF)是傳統(tǒng)合成改善病情的抗風(fēng)濕藥(chemical synthesis disease-modifying antirheumatic drugs,csDMARDs),其活性代謝產(chǎn)物特立氟胺為我國(guó)首個(gè)獲批的口服疾病修正治療藥物,主要通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶、干擾酪氨酸激酶的活性發(fā)揮藥理作用,有效抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞及非免疫細(xì)胞活化[1-2],具有較強(qiáng)的免疫抑制、抗炎及抗增殖活性。LEF已逐漸用于其他免疫性疾病如銀屑病、關(guān)節(jié)炎等的治療[3]。本文通過(guò)建立LEF片合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),回顧性分析及評(píng)價(jià)某三甲醫(yī)院LEF片門(mén)診及急診處方,為臨床合理用藥提供參考。

1 方法

1.1 建立LEF片合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以LEF片藥品說(shuō)明書(shū)(美羅藥業(yè)股份有限公司)[4]為依據(jù),參照國(guó)內(nèi)外藥品說(shuō)明書(shū)、《馬丁代爾藥物大典(原著第37版)》[5]、《內(nèi)科學(xué):風(fēng)濕免疫科分冊(cè)》[6]、國(guó)內(nèi)外相關(guān)診療指南及共識(shí)如《中國(guó)銀屑病診療指南(2018完整版)》[7]、《2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟建議:干燥綜合征的局部和全身治療》[8]、《2020中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》[9]和《2021年亞太風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟協(xié)會(huì)共識(shí)聲明:系統(tǒng)性紅斑狼瘡的管理》[10]等,經(jīng)處方點(diǎn)評(píng)小組成員充分討論,建立LEF片合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),見(jiàn)表1和表2。國(guó)外藥品說(shuō)明書(shū)通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局、歐洲藥物管理局和日本藥品與醫(yī)療器械管理局官方網(wǎng)站查詢(xún)。國(guó)內(nèi)外相關(guān)診療指南及共識(shí)通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)和醫(yī)脈通網(wǎng)站獲得。

表1 來(lái)氟米特片合理應(yīng)用評(píng)價(jià)指標(biāo)

表2 來(lái)氟米特片合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

表2(續(xù)) 來(lái)氟米特片合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過(guò)該院東華信息系統(tǒng)調(diào)取2020年1月1日～2022年4月30日臨床開(kāi)具LEF片(規(guī)格:10 mg,美羅藥業(yè)股份有限公司)的所有門(mén)急診處方。采用回顧性研究方法,詳細(xì)閱讀患者的處方信息,并填寫(xiě)處方點(diǎn)評(píng)表,內(nèi)容涉及患者姓名、性別、年齡、診斷、開(kāi)單科室、用藥信息和藥物相互作用等,如患者合并有多種疾病診斷,根據(jù)臨床實(shí)際情況,選取與LEF片治療目的相符的疾病診斷。依據(jù)LEF片合理用藥評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行點(diǎn)評(píng)分析。

2 結(jié)果

2.1 處方基本資料

共收集到LEF片處方108張,分布在11個(gè)門(mén)診科室。其中,風(fēng)濕免疫科和慢性病科均為34張,腎內(nèi)科15張,全科醫(yī)學(xué)科9張,急診內(nèi)科6張,特殊病門(mén)診5張, 卒中中心、內(nèi)分泌科、介入醫(yī)學(xué)科、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科和骨科各1張。108張?zhí)幏街?男性患者41例(38.0%),女性患者67例(62.0%),年齡最大88歲,最小29歲,平均年齡為(57.3±13.5) 歲。

2.2 用藥合理性評(píng)價(jià)

108張?zhí)幏街?適應(yīng)證合理處方84張(77.8%),其中超說(shuō)明書(shū)用藥12張(13.0%),診斷均為干燥綜合征。7張(6.5%)處方存在禁忌證情況。適應(yīng)證合理的84張?zhí)幏街?用法用量與藥品說(shuō)明書(shū)及指南等相符的處方有38張(45.2%)。存在潛在藥物相互作用處方53張(49.1%)。存在問(wèn)題用藥具體情況見(jiàn)表3。

表3 來(lái)氟米特片用藥情況處方統(tǒng)計(jì)

3 討論

3.1 有循證醫(yī)學(xué)的超適應(yīng)證用藥

本次調(diào)研中,LEF片超說(shuō)明書(shū)處方用藥12張,診斷均為干燥綜合征。干燥綜合征是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病,《內(nèi)科學(xué):風(fēng)濕免疫科分冊(cè)》[6]提及,對(duì)有重要臟器受累的患者,常用免疫抑制劑治療,如LEF。《2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征局部與系統(tǒng)性治療推薦》[8]中指出,對(duì)于長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素需減量或伴有器官?lài)?yán)重受損的患者需加用免疫抑制劑。LEF治療干燥綜合征的機(jī)制可能與其抑制T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞增生及抗體反應(yīng)并抑制核因子-κB(nuclear factor-k-gene binding,NF-κB)的激活及表達(dá)而改善患者全身癥狀等有關(guān)[12]。同時(shí),聯(lián)用LEF片有助于減少治療中糖皮質(zhì)激素的使用劑量及長(zhǎng)期大量使用可能造成的全身不良反應(yīng)[8]。

3.2 適應(yīng)證不合理用藥

適應(yīng)證不合理處方中,LEF片用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡及全身性骨關(guān)節(jié)炎較多。目前研究認(rèn)為,LEF治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的機(jī)制可能為抑制機(jī)體內(nèi)淋巴細(xì)胞的活化及血清B淋巴細(xì)胞活化因子(B-cell activating factor of the TNF family,BAFF)、單核細(xì)胞趨化蛋白(monocyte chemotactic protein-4, MCP-4)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8, IL-8)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10, IL-10)的表達(dá),從而發(fā)揮治療效果[13]。目前,我國(guó)已批準(zhǔn)LEF治療狼瘡性腎炎[11],對(duì)除狼瘡性腎炎及不伴有關(guān)節(jié)癥狀的系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的循證醫(yī)學(xué)價(jià)值未明確提及[9-10],仍需要更多的臨床證據(jù)驗(yàn)證其有效性和安全性。

藥品說(shuō)明書(shū)、工具書(shū)和診療指南中均未提及LEF用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以外關(guān)節(jié)炎的治療?！秲?nèi)科學(xué):風(fēng)濕免疫科分冊(cè)》[6]中對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的口服藥物治療推薦為非甾體抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)、阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛劑,以改善關(guān)節(jié)疼痛?！?022年法國(guó)建議:脊柱關(guān)節(jié)炎的治療管理》[14]中指出,NSAIDs是脊柱關(guān)節(jié)炎的一線治療藥物,對(duì)癥治療無(wú)應(yīng)答且以軸向表現(xiàn)為主的患者不適用csDMARDs(A/9.7);對(duì)癥治療無(wú)應(yīng)答的外周性關(guān)節(jié)炎患者如NSAIDs治療失敗,可考慮使用csDMARDs進(jìn)行治療(B/9.0),建議臨床明確診斷后選擇適宜藥物治療。

在難治性腎病綜合征的治療方面,有研究表明[15-16],LEF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素能有效緩解癥狀,單獨(dú)給藥時(shí)療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺。但一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)成人特發(fā)性膜性腎病患者的免疫抑制療法的薈萃分析結(jié)果顯示[17],LEF相比環(huán)磷酰胺,對(duì)完全緩解率及部分緩解率均未見(jiàn)明顯優(yōu)勢(shì)。就目前證據(jù)而言,LEF用于慢性腎炎、腎病綜合征的治療證據(jù)不充分,需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)驗(yàn)證LEF治療免疫相關(guān)腎病的臨床應(yīng)用。

3.3 用法用量不合理

LEF用法用量不合理的主要表現(xiàn)是每日2次或每日3次給藥。LEF是前體藥物,其體內(nèi)主要活性代謝產(chǎn)物特立氟胺血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)95%以上,半衰期長(zhǎng),因此建議間隔24 h給藥[18]。免疫系統(tǒng)疾病的治療是長(zhǎng)期的過(guò)程,藥物利用研究顯示[19],服藥次數(shù)與患者依從性有關(guān),每日1次給藥有助于提高患者依從性,是長(zhǎng)期臨床獲益的基礎(chǔ)。老年人的用藥劑量的調(diào)整方案指南中并未提及,根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)[11],老年人的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有限,但與年輕成年人的藥代動(dòng)力學(xué)一致,提示常規(guī)劑量給藥具有一定的安全性、有效性。調(diào)研顯示,4例老年患者存在超過(guò)10～20 mg·d-1的維持給藥劑量,考慮到老年患者可能合并肝腎功能不全,建議降低LEF片維持給藥劑量。

3.4 藥物相互作用

關(guān)于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物聯(lián)合治療方案,國(guó)內(nèi)外指南存在差異,且國(guó)外指南研究納入人群中,關(guān)于中國(guó)患者的流行病學(xué)及臨床研究證據(jù)較少,但均推薦甲氨喋呤(methotrexate,MTX)為首選治療藥物?！?018中國(guó)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[20]推薦MTX治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎未達(dá)標(biāo)時(shí),可聯(lián)合1～2種csDMARDs,如與LEF聯(lián)用具有協(xié)同作用[21]。美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)指南中提及[22],口服MTX未達(dá)標(biāo)時(shí),建議改為皮下給藥,當(dāng)使用MTX至最大耐受劑量仍未達(dá)標(biāo)時(shí),應(yīng)聯(lián)用生物制劑/靶向合成DMARDs。但皮下注射MTX與聯(lián)用或換用其他DMARDs的療效對(duì)比,尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)[23]。LEF與MTX聯(lián)用導(dǎo)致的藥物相互作用的案例已有很多,以“來(lái)氟米特”、“甲氨喋呤”為檢索詞,檢索國(guó)內(nèi)外案例報(bào)道,發(fā)現(xiàn)二藥聯(lián)用可能導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓抑制、血細(xì)胞減少、肝毒性、血栓形成微血管病變等[24-28],提示臨床在聯(lián)合用藥治療時(shí)要關(guān)注并防范上述嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

本次調(diào)研發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療藥物包括阿托伐他汀鈣、厄貝沙坦等,其血漿蛋白結(jié)合率>95%。LEF與上述藥物聯(lián)用,可能由于競(jìng)爭(zhēng)血漿結(jié)合蛋白及藥物本身引起的肝功能生化指標(biāo)異常,加重LEF肝臟損傷等風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。目前已有LEF聯(lián)用洛索洛芬鈉導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng),如嚴(yán)重藥物性肝損傷等的報(bào)道[29],建議聯(lián)合給藥期間定期查血常規(guī)和肝功能。體外研究顯示,LEF的主要代謝酶是CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4[30-31],LEF藥物代謝相關(guān)基因的差異性導(dǎo)致個(gè)體差異大[32],CYP1A2 基因多態(tài)性與LEF毒性有關(guān),CYP2C19 基因多態(tài)性與其療效有關(guān),聯(lián)合用藥時(shí)需考慮清除率改變所引發(fā)的毒性和不良反應(yīng)[33]。已有案例報(bào)道顯示[34-35],LEF與華法林聯(lián)用增強(qiáng)后者抗凝作用及出血傾向,引發(fā)臨床不良事件,與華法林蛋白結(jié)合率高及主要經(jīng)CYP2C9代謝、LEF存在血漿蛋白結(jié)合及代謝酶競(jìng)爭(zhēng)及清除減少有關(guān)。通過(guò)降低華法林給藥劑量,密切監(jiān)測(cè)INR是保證聯(lián)合用藥的安全措施。LEF及其活性代謝產(chǎn)物特立氟胺是轉(zhuǎn)運(yùn)體BCRP的高親和力底物, BCRP編碼基因型特征與藥物安全性相關(guān),并可能導(dǎo)致特立氟胺的穩(wěn)態(tài)血漿濃度在不同種族之間存在差異[36]。

4 總結(jié)

風(fēng)濕免疫類(lèi)疾病的規(guī)范治療極為重要[37],藥物的選擇、給藥劑量及用藥療程的制定、不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)對(duì)藥物治療的有效性和安全性具有重要意義。說(shuō)明書(shū)及指南未提及用藥療程,因此本研究未對(duì)用藥療程進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。通過(guò)對(duì)該院LEF片用藥合理性評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)存在適應(yīng)證不合理、禁忌證給藥、用法用量不適宜、存在潛在的藥物相互作用等問(wèn)題,應(yīng)針對(duì)性加強(qiáng)此類(lèi)處方點(diǎn)評(píng)。目前,該院合理用藥軟件配備工作正在籌劃中,后期將完善數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)LEF適應(yīng)證、禁忌證、用法用量及潛在的藥物相互作用的合理用藥信息,并提示醫(yī)師依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù),及時(shí)備案超說(shuō)明書(shū)用藥[38]。臨床藥師參與融入臨床治療,提供全面系統(tǒng)的藥學(xué)服務(wù),在提高患者用藥依從性,確?；颊哂盟幇踩?、有效、經(jīng)濟(jì)及促進(jìn)合理用藥方面具有積極意義[39]。本研究?jī)H調(diào)查了一家醫(yī)院門(mén)急診用藥情況,樣本量有限,具有一定的局限性,后續(xù)還需擴(kuò)大樣本量深入研究。