田鳳艷,李嘉,董蕭,侯曉寒,陳嬌,王叨,魏琳琳,張蕾,劉玉峰

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒科,河南 鄭州 450052)

Shwachman-Diamond綜合征(Shwachman-Diamond syndrome,SDS)是遺傳性骨髓衰竭綜合征的一種罕見亞型,發(fā)病率為1/153 000[1],以骨髓衰竭、胰腺外分泌功能不全和骨骼異常為主要臨床特征。隨著國內(nèi)基因檢測技術(shù)的發(fā)展,SDS診斷率逐漸提高,逐漸得到臨床醫(yī)生的重視,該病首發(fā)癥狀多樣,極易漏診、誤診,但國內(nèi)文獻報道總結(jié)病例數(shù)遠低于其他國家,臨床醫(yī)生需加深對SDS的認識,提高診斷率。本研究回顧性分析SDS相關(guān)臨床資料以加深對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 資料收集收集2015年11月至2020年11月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的6例SDS患兒臨床資料及院外持續(xù)隨訪情況。所有患兒均有SDS相關(guān)臨床表現(xiàn)并經(jīng)基因檢測確診為SDS[2]。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(2022-KY-0946-002)。

1.2 分析方法收集6例SDS患兒臨床資料,通過門診復(fù)查和電話隨訪至2022年7月,了解患兒出院后的治療及預(yù)后情況。對上述資料進行描述性分析,同時檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及PubMed數(shù)據(jù)庫建庫至2022年7月的相關(guān)文獻,總結(jié)本病相關(guān)的基因突變、腫瘤易感機制及臨床特點。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)6例患兒中5例男性,1例女性,于生后1～10 d發(fā)病,確診年齡為1月余至13歲,6例患兒體格發(fā)育均明顯落后,其中4例低于同年齡、同性別平均身高2個標準差(-2SD),符合矮小癥的診斷標準[3],4例血細胞減少(1例粒缺+血小板減少,1例粒缺+輕度貧血,1例中度貧血,1例血小板減少),3例谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高,3例糞便可見脂肪滴,3例反復(fù)呼吸道感染,3例有腹瀉/腹脹病史,2例有尿路感染病史。見表1。

表1 6例SDS患兒臨床特征

2.2 實驗室檢查住院期間影像學(xué)檢查提示,例2、3骨髓增生低下;例4、5骨髓增生活躍;例1四肢長骨X線示多發(fā)性骨密度異常(圖1),既往外院CT示多發(fā)性長骨干骺端軟骨發(fā)育不良;例2胸部CT示右肺上葉炎癥,肺泡灌洗液鏡檢發(fā)現(xiàn)曲霉菌。入院時實驗室檢查結(jié)果見表2。

A為雙側(cè)股骨近端骨密度異常;B為左上肢尺骨橈骨近端、肱骨遠端骨密度異常;C為右上肢尺骨橈骨近端、肱骨遠端骨密度異常。

表2 6例SDS患兒主要輔助檢查結(jié)果

2.3 治療及隨訪情況例1～5均接受對癥支持治療,包括補充脂溶性維生素、鈣劑、鐵劑、胰酶制劑,口服熊去氧膽酸、保肝藥,成分血輸注,重組人粒細胞刺激因子、升血小板藥物應(yīng)用,口服激素,抗感染、抗病毒治療。例6為例5先證后經(jīng)家系驗證確診,給予胰酶制劑治療腹瀉。均監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、骨髓細胞形態(tài)。門診復(fù)診及電話隨訪至2022年7月,6例患兒肝功能均恢復(fù)正常,例1、2查血常規(guī)正常后未繼續(xù)復(fù)查,例3、5、6復(fù)查血常規(guī)正常,例4于2018年12月行造血干細胞移植,2021年6月停用升血小板藥物,復(fù)查血常規(guī)正常。例1～5隨訪身高均<-2SD,例3、5仍有脂肪瀉、蛋白質(zhì)吸收不良等胰腺外分泌功能不全表現(xiàn),隨訪體重<3rd,例6隨訪身高為-1.2SD(13歲,150 cm)。

2.4 基因檢測結(jié)果6例均為SBDS基因突變,例1SBDS基因為c.258+2T>C半合子突變,來自母親,父親SBDS基因exon1-2缺失突變;例2SBDS基因c.183_184delTAinsCT和c.258 +2T>C復(fù)合雜合突變,分別來自父母;例3SBDS基因c.258 +2T>C純合突變,其父母均為c.258 +2T>C攜帶者;例4SBDS基因c.258+2T>C和c.184A>T復(fù)合雜合突變,分別來自父母;例5、6為親兄弟,經(jīng)家系基因檢測為SBDS基因c.258+2T>C純合突變,父親、母親均為攜帶者。見表3。

表3 6例SDS患兒基因測序情況

2.5 文獻復(fù)習(xí)檢索到國內(nèi)外病例報道SDS患兒共546例(中文文獻26篇,英文文獻156篇)。國內(nèi)包括本研究6例在內(nèi)共59例SDS患兒,僅1例為SRP54基因突變,其余均為SBDS基因突變。我國SBDS基因突變常見核苷酸位點c.258+2T>C和c.183_184TA>CT復(fù)合雜合突變占32.7%(19/58),c.258+2T>C純合突變占27.6%(16/58,其中7例發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化),c.258+2T>C和c.184A>T復(fù)合雜合突變占20.6%(12/58)。我國報道SDS確診年齡中位數(shù)為1歲(生后1個月至16歲),33例記錄明確就診原因,其中 8例因反復(fù)感染就診,17例因血細胞減少就診,8例因肝功能異常就診。我國SDS患兒中52例出現(xiàn)粒細胞減少,是國內(nèi)SDS最常見的臨床表現(xiàn),28例出現(xiàn)腹瀉(其中11例胰腺淀粉酶降低),26例身材矮小,22例存在骨骼異常,14例發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化,11例精神發(fā)育遲緩[4-14]。表4納入國外資料完整的大型隊列研究與我國所有SBDS突變病例以總結(jié)SBDS基因突變者分布特點[1,15-16]。

表4 各國SDS臨床資料統(tǒng)計

此外,全球共30例SRP54突變,最常見的基因變異位點為c.349_351del(p.T117del)雜合突變,占50%(15/30)。93.3%(28/30)有血細胞減少,86.6%(26/30)骨髓涂片有早幼粒成熟停滯表現(xiàn),86.6%(26/30)有反復(fù)感染病史,36.6%(11/30)神經(jīng)發(fā)育及運動發(fā)育遲緩,20%(6/30)CT顯示胰腺脂肪浸潤,1例已發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[17-18]。19例DNAJC21基因突變均有全血細胞減少,伴生長受限17例,運動發(fā)育遲緩8例,面部畸形8例,復(fù)發(fā)性感染8例,牙齒異常9例,胰腺功能障礙6例,視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良6例,先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良6例,隱睪3例,短端粒7例[19-20]。10例EFL1基因突變,均有血細胞減少、神經(jīng)發(fā)育遲緩、慢性腹瀉,5例影像學(xué)顯示胰腺脂肪浸潤(2例胰酶替代后好轉(zhuǎn)),8例干骺端軟骨發(fā)育不良,5例矮小,5例肝功能異常(其中2例肝病理活檢示肝硬化),3例死亡,死亡中位年齡為14.5月齡[21]。

3 討論

Shwachman-Diamond綜合征是由SBDS、SRP54、DNAJC21、EFL1這4種基因突變引起的多系統(tǒng)性罕見病[18,20-22],其中SRP54基因突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性遺傳,其余3種基因突變?yōu)槌Ｈ旧w隱性遺傳[23]。上述4種基因所編碼的同名蛋白均參與核糖體成熟:細胞質(zhì)中游離60S核糖體亞基前體與EIF6結(jié)合,處于無法翻譯的非活性狀態(tài),核糖體成熟因子SBDS與EFL1協(xié)同促進EIF6從60S核糖體亞基前體解離,游離的60S核糖體亞基前體穿梭至細胞核成熟并與40S核糖體亞基結(jié)合形成80S核糖體,DNAJC21則起到穩(wěn)定80S核糖體的作用,80S核糖體激活核糖體進行翻譯,SRP54促進翻譯所合成多肽的運輸,這4種基因發(fā)生突變時,核糖體成熟被破壞,故SDS的發(fā)病主要與核糖體成熟的破壞有關(guān)[24]。文獻復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)男性發(fā)病數(shù)量明顯高于女性,與本研究以男性為主相符。本研究6例均為SBDS基因突變,占比最高的基因突變?yōu)閏.258+2T>C突變,與各國大型隊列研究結(jié)果一致,SBDS基因突變導(dǎo)致同名蛋白SBDS耗竭無法解離MDM2-p53復(fù)合物,發(fā)揮腫瘤抑制作用,增加腫瘤易感性[25]。同時,40%的骨髓增生異常綜合征存在SBDS突變,常伴有可驅(qū)動增加白血病發(fā)病可能途徑的TP53突變,存在該突變的病例發(fā)生髓系惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險更高且預(yù)后比其他病因所致的惡性髓系血液病更差[26]。

SDS以骨髓衰竭、胰腺外分泌功能障礙、骨骼異常為特征,臨床可同時伴有消化、神經(jīng)、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)受累。骨髓衰竭可表現(xiàn)為單系或多系血細胞減少、骨髓細胞學(xué)異常。本研究例2為中性粒細胞缺乏和血小板減少,例3以血紅蛋白中度減少為主,例4以血小板減少為主,例5為中性粒細胞和血紅蛋白減少,均于嬰幼兒期出現(xiàn),與文獻復(fù)習(xí)結(jié)果一致。骨髓細胞學(xué)檢查示骨髓造血能力下降或病態(tài)造血。例4已行造血干細胞移植,隨訪血常規(guī)三系正常。以血細胞減少為起病表現(xiàn)的SDS患兒極易出現(xiàn)嚴重的血液系統(tǒng)并發(fā)癥,應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)、骨髓造血情況,應(yīng)盡早行造血干細胞移植,其遠期預(yù)后需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[15]。

脂肪瀉/不耐受脂肪食物在嬰幼兒時期最顯著,同時生長發(fā)育明顯受限,為胰腺外分泌功能障礙典型表現(xiàn)[1],患兒常首診于兒童消化科,糞便常規(guī)檢查示糞便脂肪滴陽性,影像學(xué)檢查示胰腺脂肪化,血胰腺淀粉酶水平降低可協(xié)診,但易漏診SDS。嬰幼兒可更換為深度水解奶粉減輕腹瀉癥狀,胰腺外分泌功能障礙常導(dǎo)致脂溶性維生素缺乏甚至凝血功能異常、骨質(zhì)疏松、慢性肝病等,應(yīng)及時補充胰酶、益生菌、脂溶性維生素、鈣劑等,但要警惕長期過量補充脂溶性維生素導(dǎo)致肝纖維化、泌尿系結(jié)石等。本研究例3、4、5確診時糞便有脂肪滴,均有腹瀉/腹脹表現(xiàn),例1、2、6因嬰幼兒時期未能診斷腹瀉病因,SDS確診年齡明顯晚于其他3名患兒。通過隨訪,本研究例1、2、4、6腹瀉癥狀均隨年齡增長緩解,例3、5給予治療后目前仍有間斷腹瀉,與文獻中部分患兒學(xué)齡前期自發(fā)出現(xiàn)胰腺外分泌功能障礙的明顯改善相一致[27-28]。本研究6例患兒均有體格發(fā)育的顯著落后,且落后程度與胰腺外分泌功能不全程度相關(guān),與大型隊列研究顯示的SDS患兒矮小癥的易感性相符[29]。國外1例SDS患兒在應(yīng)用重組人生長激素治療2 a后,年生長速度和身高標準差評分均顯著改善,但由于重組人生長激素有誘發(fā)腫瘤可能,國內(nèi)尚未使用該方法治療SDS病例[30]。

SDS的骨骼病變表現(xiàn)多樣,包括四肢/胸廓/肋骨異常、脊柱側(cè)彎、牙釉質(zhì)發(fā)育不良、干骺端發(fā)育異常等,骨骼病變導(dǎo)致肢體畸形時需通過外科手術(shù)矯正[31]。本研究例1有四肢多發(fā)性骨密度異常及既往外院CT示干骺端軟骨發(fā)育不良,予鈣劑及維生素D口服治療。此外,還有部分SDS病例可因肝功能異常起病首診于兒童消化科,多數(shù)患兒肝功能異?？呻S年齡增長而恢復(fù)正常,但亦有部分病例發(fā)展成肝硬化、肝衰竭[32]。本研究例3、4、5曾有肝功能異常,定期檢測給予保肝藥治療后恢復(fù)正常,確診年齡較大的例1、例2肝功能正常。本研究例1、例5有專注力及語言理解能力落后等神經(jīng)發(fā)育遲緩表現(xiàn),與國內(nèi)外SDS病例存在神經(jīng)發(fā)育遲緩表現(xiàn)的結(jié)果相符。Perobelli等[33]發(fā)現(xiàn)SDS患兒的認知障礙與灰質(zhì)和白質(zhì)連接的彌漫性腦異常有關(guān):與健康同年齡同性別兒童相比,SDS患兒頭顱MRI顯示大腦皮質(zhì)厚度增大,左緣-前扣帶回皮質(zhì)厚度增加≥43%,但大腦左半球Broca’s區(qū)皮質(zhì)明顯變薄,且在語言和智力表現(xiàn)測試中評分顯著降低。

總之,單一或同時出現(xiàn)血細胞減少、脂肪瀉、生長發(fā)育受限、骨骼異常、肝功能異常伴或不伴反復(fù)感染的患兒就診時,都應(yīng)警惕SDS的可能,在出現(xiàn)典型表現(xiàn)前及早進行遺傳學(xué)檢查確診,當未檢測到SBDS基因突變應(yīng)完善其余SDS相關(guān)基因檢測,該病常呈家系分布,有先證者時建議進一步行家系基因檢測以避免漏診。確診后除給予對癥及支持治療,必須定期監(jiān)測血液系統(tǒng),警惕惡性轉(zhuǎn)化可能,早期診斷并于惡性轉(zhuǎn)化前及早行造血干細胞移植。