徐雯雯,竇艷娜,王佩佩,李炎生,朱禮陽(yáng),劉棟

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎臟內(nèi)科,河南 鄭州 450052;2.鄭州大學(xué)腎臟病研究所,河南 鄭州 450052)

CD146是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞間黏附分子,廣泛分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞,可以維持血管的完整性和控制細(xì)胞間滲透性[1]?？扇苄訡D146(soluble CD146,sCD146)是CD146的可溶性形式。Boneberg等[2]發(fā)現(xiàn)sCD146是由膜型分子CD146通過(guò)Ca2+誘導(dǎo),在基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的作用下,釋放胞外域結(jié)構(gòu)到組織液或血清中形成的。CD146分子量大小是120 kDa,sCD146大約比CD146小10 kDa,約110 kDa[3],而血液透析和腹膜透析清除的大多為小于5 kDa的中小分子物質(zhì),因此在血液透析和腹膜透析過(guò)程中不容易被清除。sCD146的功能體現(xiàn)在參與炎癥反應(yīng)[4-5]和病理性血管生成[6],與許多疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。在血管炎、系統(tǒng)性硬化癥、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、糖尿病腎病、腫瘤、肝硬化等疾病中可以反映疾病的進(jìn)展程度,有利于疾病的早期診斷[7-12]。既往研究證實(shí)慢性腎衰竭患者血清中sCD146水平增加,sCD146是內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物[13-14],sCD146與血液透析患者的水負(fù)荷狀態(tài)相關(guān)[15]。但是關(guān)于sCD146水平與透析患者預(yù)后的研究較少,本文擬研究sCD146水平對(duì)維持性腹膜透析患者的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2018年12月至2019年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院的腹膜透析患者(n=50),均為持續(xù)非臥床腹膜透析,根據(jù)患者情況調(diào)整透析液使用量。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)透析時(shí)間≥1個(gè)月;(2)年齡≥18歲;(3)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并妊娠、哺乳期、腫瘤;(2)1個(gè)月內(nèi)行急診插管透析等;(3)合并急性肝硬化等;(4)慢性自身免疫疾病活動(dòng)期或活動(dòng)性感染;(5)拒絕參與研究或者資料不全。同時(shí)納入30例健康者作為對(duì)照組,入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)健康體檢未見(jiàn)異常;(3)簽署知情同意書(shū)。本研究通過(guò)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)審批(審批編號(hào):2018-KY-36)。

1.2 研究方法本研究采用前瞻性隊(duì)列研究方法,收集透析患者住院期間透析前血液以及健康者血液,離心,-80 ℃儲(chǔ)存,按照人sCD146試劑盒(法國(guó)Biocytex公司)說(shuō)明書(shū)測(cè)定血漿sCD146水平,同時(shí)收集臨床資料,包括年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、血壓、透析齡、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、甲狀旁腺素(parathroid hormone,PTH)、血脂每周尿素清除指數(shù)等。對(duì)納入患者進(jìn)行隨訪(fǎng),隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2020年12月,隨訪(fǎng)內(nèi)容主要以新發(fā)或者加重的心力衰竭、缺血性心肌病、心律失常、腦血管意外、死亡等作為復(fù)合終點(diǎn)事件,以首發(fā)時(shí)間為準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料納入的50例患者中,4例失訪(fǎng),2例資料不全,因此共納入44例患者,終末期腎病原因是慢性腎炎(90.91%)、高血壓腎損害(4.55%)、多囊腎(2.27%)和孤立腎(2.27%)。本研究測(cè)得腹透患者血漿sCD146水平為136.53～1 252.92 μg·L-1,健康者為308.03～655.55 μg·L-1,透析患者血漿sCD146水平[(584.44±247.34)μg·L-1]高于健康者[(442.98±93.55)μg·L-1](P<0.05)。根據(jù)sCD146水平的中位數(shù)分成兩組(低濃度組sCD146≤601.81 μg·L-1,高濃度組sCD146>601.81 μg·L-1),低濃度組白蛋白、總蛋白水平均高于高濃度組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組腹膜透析患者的基本資料

2.2 不良事件發(fā)生情況低濃度組發(fā)生不良事件7例,其中死亡2例,心力衰竭4例,腦梗死1例;高濃度組發(fā)生不良事件11例,其中心力衰竭7例,死亡1例,不穩(wěn)定型心絞痛2例,腦梗死1例。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良事件發(fā)生率比較[n(%)]

2.3 預(yù)后生存分析對(duì)維持性透析患者進(jìn)行24個(gè)月的隨訪(fǎng),其中27例繼續(xù)腹膜透析,10例轉(zhuǎn)為血液透析,4例腎移植,3例死亡,所有不良事件的發(fā)生均在改變透析方式之前。對(duì)患者隨訪(fǎng)過(guò)程中出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行Cox回歸分析,將單因素Cox回歸分析中P<0.100的因素(尿素清除指數(shù)、BMI、sCD146、總蛋白)納入多因素Cox回歸分析,多因素Cox分析顯示sCD146、BMI為發(fā)生不良事件的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3、4。

表4 腹膜透析患者不良事件的多因素回歸分析

2.4 無(wú)不良事件生存率生存曲線(xiàn)顯示兩組患者的無(wú)不良事件生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.304)。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者無(wú)不良事件生存率生存曲線(xiàn)

3 討論

Arrigo等[16]對(duì)137例心臟同步化治療的慢性心力衰竭患者進(jìn)行臨床研究,評(píng)估sCD146的來(lái)源及患者的長(zhǎng)期預(yù)后情況,結(jié)果顯示外周高濃度的sCD146與2 a時(shí)心力衰竭住院、死亡、心臟移植、左心室輔助裝置植入等不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),sCD146基線(xiàn)濃度增加10倍與不良預(yù)后加倍相關(guān),本研究與這一結(jié)論相似。本研究發(fā)現(xiàn)sCD146是維持性腹膜透析患者發(fā)生不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。sCD146作為全身充血的標(biāo)志物,可在外周靜脈血管受到機(jī)械性牽拉刺激時(shí)釋放,研究證實(shí)sCD146與體重增加和下腔靜脈直徑呈正相關(guān)[16-19],sCD146能夠獨(dú)立于心臟狀態(tài)更真實(shí)反映體內(nèi)水負(fù)荷狀態(tài)。容量負(fù)荷超載在腹膜透析患者體內(nèi)普遍存在[20],本中心既往研究顯示sCD146與血液透析患者的體內(nèi)多余水相關(guān)[15],也提示sCD146可能在腹膜透析水負(fù)荷狀態(tài)評(píng)估中具有一定作用[21]。而水負(fù)荷的增加往往與透析患者超濾不充分、白蛋白水平低及高血壓等相關(guān),因此透析患者容量負(fù)荷過(guò)重增加心腦血管疾病的不良事件發(fā)生[22-23]。

但是Arrigo等[24]的另一研究證實(shí)了sCD146作為全身充血的非心臟成分標(biāo)志物,過(guò)度水合狀態(tài)的血液透析患者心臟收縮障礙與水負(fù)荷過(guò)多相關(guān)的高全因死亡率增加有關(guān),而與sCD146濃度無(wú)關(guān)。本文的研究結(jié)論與此研究略有差異,原因可能有以下幾種,一是sCD146已被證實(shí)是全身充血的標(biāo)志物,即水負(fù)荷增加,在長(zhǎng)期外周充血的情況下,無(wú)論是來(lái)源于心臟成分或者非心臟成分,均會(huì)影響心臟的結(jié)構(gòu)及功能,更加容易導(dǎo)致心力衰竭等不良事件的發(fā)生[25];二是研究的終點(diǎn)事件不同,本文隨訪(fǎng)的終點(diǎn)事件是因心力衰竭加重住院等不良事件,而Arrigo等[24]研究的終點(diǎn)是全因死亡事件;三是本研究隨訪(fǎng)的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)24個(gè)月,而Arrigo等[24]的隨訪(fǎng)時(shí)間是1 a,因此sCD146與患者預(yù)后的相關(guān)性較差。

本研究發(fā)現(xiàn)BMI是腹膜透析患者發(fā)生不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這與肖祥等[26]的研究結(jié)果相似,隨著B(niǎo)MI的升高,會(huì)導(dǎo)致高脂血癥的發(fā)生,而高脂血癥也是發(fā)生心腦血管等不良事件的危險(xiǎn)因素,且高BMI患者總體水比低BMI增加,導(dǎo)致水負(fù)荷過(guò)重,這兩者導(dǎo)致心血管等不良事件的發(fā)生,高BMI也會(huì)使患者透析充分性下降[27],導(dǎo)致患者預(yù)后不佳。

本研究中,分成兩組后兩組生存曲線(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能是透析患者心腦血管不良事件等發(fā)生不僅受容量負(fù)荷等的影響,還可能受隨訪(fǎng)依從性、醫(yī)療政策等的影響[28-29],也可能本研究樣本量小,從而影響結(jié)果。

本文創(chuàng)新點(diǎn)在于sCD146作為腹膜透析水負(fù)荷狀態(tài)的指標(biāo)在腹膜透析不良事件預(yù)后方面的評(píng)估價(jià)值。研究的局限性在于本文樣本量較小,需進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量進(jìn)行驗(yàn)證,并延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間。另外本文為單中心研究,可能會(huì)存在研究偏倚。

綜上,本研究發(fā)現(xiàn)sCD146濃度是腹膜透析患者發(fā)生心腦血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,因此透析患者容量管理至關(guān)重要,可減少心腦血管等不良事件的發(fā)生,提高患者無(wú)不良事件生存率。