郭明鑫,胡志強,沈穎,許全平

20世紀初,現代科學技術和生物醫(yī)學的迅猛發(fā)展促進了臨床醫(yī)學領域的全面進步,促使臨床實踐理念創(chuàng)新和醫(yī)療水平得到提高,國際相繼提出了“精準肝切除”和“精準外科”理念,以“精準”理念指導臨床實踐從傳統(tǒng)經驗向現代精準轉變[1]。美國多家權威機構于2011年共同發(fā)出“邁向精準醫(yī)學”的倡議;2014年8月,英國倡導推動精準醫(yī)學計劃;2015年1月,美國啟動“精準醫(yī)學倡議”計劃。我國于2015年3月啟動精準醫(yī)療計劃,結束了傳統(tǒng)模板化的大眾醫(yī)療,迎來了精準的個性化醫(yī)療時代。精準醫(yī)療的理念與實踐是建立在基因組信息學、生物信息和醫(yī)學大數據基礎上,制定個體化的精準用藥方案[2]?，F針對基于精準醫(yī)療模式下的藥物合理應用進行綜述。

1 精準醫(yī)療背景

在精準醫(yī)療的大背景下,醫(yī)院藥學正逐漸從傳統(tǒng)的藥品供應向精準藥學轉變。通過醫(yī)生的精準診斷,了解患者的病情,制定出經濟、合理、安全、有效的用藥方案,從而提供個體化的精準服務。臨床藥師在精準診斷的基礎上,可以利用基因檢測、血藥濃度監(jiān)測和群體藥動學等精準藥學技術手段,為患者“量體裁衣”制定給藥方案。目前,通過基因多態(tài)性的監(jiān)測和對某些治療窗窄、不良反應明顯藥物的血藥濃度檢測后,可幫助避免使用有害藥物或長期無效藥物,使藥物的使用更加合理,降低藥源性疾病的發(fā)生風險,極大地促進醫(yī)療服務質量提升[3]。

2 基于基因檢測技術的藥物合理應用

隨著人類基因組計劃的順利完成和功能基因組的全面開展,真正意義上的個體化用藥將成為現實,有利于促進藥物治療的有效性和安全性。利用已知的基因組學理論,研究個體基因如何影響藥物反應,包括與藥物轉運蛋白、藥物代謝靶點受體或疾病發(fā)生鏈等相關的遺傳標記,針對基因型差異進行個體化治療。不同患者的基因組序列是不同的,疾病發(fā)生以及治療與多種基因型相關,故臨床需關注與藥代動力學相關基因、與療效相關基因、可促使發(fā)生毒性反應或不良反應的基因以及可影響疾病進展的基因,進一步闡述藥物為何有相反作用、預測罕見的毒性反應和預測任何劑量均無效的原因等。

2.1 制定個體化用藥方案 以個體化用藥為核心的合理用藥貫穿臨床治療始終,這要求充分考慮藥物基因多態(tài)性與患者基因差異的關系。15%～30%的個體對藥物代謝反應差異是由基因水平引起的,部分藥物受基因影響反應差異更大。某些前體藥物,如異煙肼、磺胺類藥物通過肝臟乙酰化代謝,當編碼化N-乙酰轉移酶(NAT-1/NAT-2)基因差異造成藥物代謝減慢時,會導致藥物在體內蓄積而中毒;而對NAT-1/NAT-2活性較強的“快代謝型”需要增加藥物劑量才能達到相應療效。乙醛脫氫酶2(ALDH2)第504位的谷氨酸被賴氨酸取代,發(fā)生變異導致酶活性降低無法將乙醛氧化成乙酸;線粒體ALDH2將硝酸甘油還原成NO用于心臟病急性發(fā)作患者,而ALDH2 p.Glu504Lys雜合子冠心病患者采用硝酸甘油治療的效果將會下降40%。藥物在體內轉運需要多種蛋白、代謝酶和受體的參與,通過單一基因的某個位點并不能準確地調整藥物使用劑量。鑒于此,綜合國內外相關機構發(fā)布的客觀且全面的用藥指南[4-19],總結見表1。

表1 根據基因檢測調整藥物劑量信息

2.2 不良反應的預測分析 如何平衡治療效果與不良反應風險是臨床工作者最關心的問題。在PharmGKB網站上,有約200個藥物與基因不良反應的相關證據,主要包括抗癌藥、精神系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)用藥[20],見表2。合格藥物正常劑量出現的藥品不良反應通常分為兩種情況;與劑量相關的A型不良反應很容易預測,常涉及多個基因變異,需要成千上萬個以上的樣本來衡量基因變異的影響,樣本量越大,可以揭示的影響輕微的變異位點就越多,可以通過減少劑量或暫停用藥來恢復。與患者自身特質反應相關的B型不良反應難以預測,但病死率高,基于二元離散性,通過小樣本基因檢測確定基因與藥物的關聯性,可以有效預防嚴重不良反應的發(fā)生和發(fā)展。

表2 嚴重不良反應相關的藥物與基因信息

2.3 腫瘤靶向藥物的研發(fā) 藥物基因組學檢測技術在惡性腫瘤治療中具有合理和充分的優(yōu)勢?，F代醫(yī)學通過研究腫瘤生長部位、腫瘤分類和遠處轉移制定出不同的治療方案。藥物基因組學正在改變傳統(tǒng)的治療模式,用于不適合手術治療和癌細胞基因發(fā)生改變的病例。同樣,針對癌細胞變異情況,藥物基因組學可為靶向藥物開發(fā)指明方向。晚期轉移性結直腸癌(mCRC)的治療是臨床醫(yī)生比較棘手的問題。針對表皮生長因子受體(EGFR)與鼠類肉瘤病毒癌基因(KRAS)變異開發(fā)的Cetuximab和Panitumumab是mCRC患者的首選治療方案[21]。靶向藥物Pertuzumab與Herceptin以及酪氨酸酶抑制劑Apatinib是臨床治療HER2過表達型乳腺癌的重點藥物[22]。在非小細胞肺癌(NSCLC)患者治療中,能否使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑取決于患者是否攜帶EGFR激活的驅動突變;隨著癌細胞基因出現新的體系突變,使得一代或二代EGFR TKIs產生耐藥,改用三代奧希替尼進行靶向治療[23]。

3 基于藥物濃度監(jiān)測的藥物合理應用

在臨床治療中,絕大多數藥物具有較寬的治療時間窗,根據藥品說明書或相關用藥指南可達到治療目的和減少藥物不良反應。但受個體差異影響或藥物間的相互作用,某些藥物按照推薦劑量服用后達不到預期效果,甚至出現副作用。國際藥物檢測與臨床毒理學協(xié)會將通過現代分析技術測定的某種藥物參數,對參數適當的解釋進而影響用藥行為定義為治療藥物檢測(TDM)。TDM是以藥動學和藥效學為基礎理論指導,利用準確、靈敏的現代分析手段測定生物基質中的藥物濃度,有助于臨床醫(yī)師對當前用藥方案進行調整,以增強治療效果。

TDM始于20世紀70年代,最初僅對幾種抗癲癇藥物進行血藥濃度檢測。目前,國內外陸續(xù)開展對免疫抑制劑、糖肽類、抗腫瘤藥、強心苷藥及抗心律失常藥等多種藥物進行血藥濃度檢測。針對一些特定的病理生理狀態(tài),如肝硬化、惡性腫瘤、感染、尿毒癥和老年患者,其體內血清蛋白含量較低,導致游離型藥物濃度升高,增加了不良反應發(fā)生率,見表3。

表3 代表性藥物濃度監(jiān)測總結

4 小 結

基因檢測技術的快速發(fā)展在一定程度上優(yōu)化了臨床藥物使用的合理性。藥物的臨床療效、不良反應既受遺傳因素影響,也受非遺傳因素的影響,同時還應考慮患者的身體狀況、疾病發(fā)展和經濟狀況。目前,藥物基因組學的臨床實踐取得了明顯進展,但對單核苷酸多態(tài)性的研究較少,還需有調控基因的相關研究,以確?；驒z測的高效、合理、準確。同時也存在客觀條件的挑戰(zhàn),如何使臨床醫(yī)生接受并參與基因檢測路徑、患者是否愿意承擔檢測費用、如何解讀基因監(jiān)測結果并促進臨床合理用藥等。

血藥濃度監(jiān)測是精準藥學工作的一項重要內容。經典藥代動力學采用個體全息法,采樣數據需要覆蓋藥物吸收、分布、代謝和排泄的全過程,但基于臨床實踐和醫(yī)學倫理難以實施。而且獲得的藥代動力學數據會受個體差異的影響,不能代表特定群體的藥代動力學特征。模型和仿真相結合的定量藥理學可以豐富數據,對多個臨床實驗數據進行集體研究,闡明藥動學—藥效學的變異性,優(yōu)化給藥方案。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。