張晅,徐文俊,陳春玲

塞來(lái)昔布是一種非甾體類(lèi)抗炎藥,能夠抑制前列腺素的生成,達(dá)到解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的目的。臨床上可用于骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和急性疼痛的治療,也可在手術(shù)前口服以增強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛作用和減少阿片類(lèi)藥物的用量[1]。隨著其入選第三批國(guó)家藥品集中采購(gòu)名單,在臨床的使用將越來(lái)越廣泛,有必要對(duì)其不良反應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步監(jiān)測(cè)。本文就1例全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者,術(shù)前和術(shù)后兩次服用塞來(lái)昔布出現(xiàn)發(fā)熱寒戰(zhàn),結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析,旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

患者,男,48歲,于2020-07-12因“右髖部疼痛4個(gè)月余,加重1個(gè)月”就診于江蘇省蘇北人民醫(yī)院。門(mén)診檢查右髖部磁共振成像顯示:右側(cè)股骨頭缺血壞死表現(xiàn),股骨頭輕度塌陷。骨盆正位片:右側(cè)股骨頭無(wú)菌壞死改變。診斷為右股骨頭無(wú)菌性壞死,擬行右側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù),收治于江蘇省蘇北人民醫(yī)院關(guān)節(jié)外科?；颊呒韧鶡o(wú)慢性病史和傳染病史,無(wú)特殊家族史,無(wú)長(zhǎng)期用藥,否認(rèn)藥物和食物過(guò)敏史。入院體格檢查:T 36.5 ℃,P 80次/min,RR 16次/min,BP 126/72 mmHg,身高167 cm,體質(zhì)量70 kg。神志清,精神可,雙肺未聞及干濕啰音。右髖部壓痛陽(yáng)性,痛性活動(dòng)受限。實(shí)驗(yàn)室檢查:白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)5.50×109/L,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NE)3.51×109/L,嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(EO)0.08×109/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)20 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)20 U/L,血肌酐(SCr)75.0 μmol/L,C反應(yīng)蛋白1.63 mg/L,紅細(xì)胞沉降率2 mm/1 h,凝血功能、尿常規(guī)、心電圖、胸部CT等均未見(jiàn)明顯異常。

入院第1天19:30左右,患者口服塞來(lái)昔布膠囊(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格:200 mg,批號(hào):CW9117)200 mg術(shù)前預(yù)防性鎮(zhèn)痛,期間無(wú)其他并用藥物。22:35突發(fā)寒戰(zhàn),體溫 37.5 ℃,立即予以氧氣吸入。23:20患者寒戰(zhàn)癥狀緩解,體溫升高至38.0 ℃,物理降溫后好轉(zhuǎn)。急查血常規(guī)、肝腎功能,并留取血培養(yǎng)。結(jié)果:WBC 4.15×109/L,NE 3.06×109/L,EO 0.03×109/L,ALT 34 U/L,AST 26 U/L,SCr 72.3 μmol/L,血培養(yǎng)5 d后示無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。入院第2天8:37,患者在蛛網(wǎng)膜下腔麻醉下行右側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù),術(shù)畢安返病房。術(shù)后予以頭孢唑林預(yù)防感染,依諾肝素鈉預(yù)防血栓,舒芬太尼聯(lián)合氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛。當(dāng)天下午17:30左右患者再次口服塞來(lái)昔布膠囊200 mg鎮(zhèn)痛,21:00突發(fā)寒戰(zhàn),體溫37.9 ℃,立即予地塞米松5 mg靜脈推注。21:30患者面色口唇轉(zhuǎn)為紅潤(rùn),體溫下降至37.0 ℃。急查WBC 5.90×109/L,NE 4.57×109/L,EO 0.08×109/L,ALT 41 U/L,AST 65 U/L,SCr 70.7 μmol/L?？紤]兩次發(fā)熱和寒戰(zhàn)均為塞來(lái)昔布引起的不良反應(yīng),遂停用塞來(lái)昔布膠囊,調(diào)整為艾瑞昔布片口服,后未再出現(xiàn)類(lèi)似癥狀,術(shù)后第4天出院。術(shù)后隨訪切口愈合良好,第3周復(fù)查拆線。

2 討 論

2.1 藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 本例患者在術(shù)前第1次服用塞來(lái)昔布膠囊3 h后出現(xiàn)發(fā)熱和寒戰(zhàn),手術(shù)當(dāng)晚第2次服用塞來(lái)昔布膠囊3.5 h后,發(fā)熱和寒戰(zhàn)癥狀復(fù)現(xiàn)。停用塞來(lái)昔布,調(diào)整為艾瑞昔布后,未再次出現(xiàn)類(lèi)似癥狀。感染、結(jié)締組織病、腫瘤或體溫調(diào)節(jié)中樞功能異常均可引起發(fā)熱,但患者既往體質(zhì)良好,入院體格檢查和各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查均無(wú)明顯異常,出院后隨訪3周體溫正常、切口愈合良好,可以排除以上原因引起的發(fā)熱。塞來(lái)昔布膠囊說(shuō)明書(shū)中提到,肝臟毒性反應(yīng)可表現(xiàn)為“感冒樣”癥狀,兩次用藥后檢查肝功能無(wú)明顯異常,也可排除肝功能損傷引起的發(fā)熱和寒戰(zhàn)?；颊叩?次服藥期間無(wú)并用藥物,第2次服藥期間合并用藥較少,僅包括頭孢唑林、舒芬太尼、氟比洛芬酯和依諾肝素,且停用塞來(lái)昔布后,上述藥物仍繼續(xù)使用,未出現(xiàn)發(fā)熱和寒戰(zhàn)癥狀。根據(jù)我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中因果判定關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)[2]:用藥及反應(yīng)發(fā)生時(shí)間順序合理;停藥以后反應(yīng)停止;再次使用,反應(yīng)再現(xiàn);雖然有合并用藥,但基本可排除合并用藥導(dǎo)致反應(yīng)發(fā)生的可能性,判定為“很可能”。根據(jù)諾氏不良反應(yīng)評(píng)分量表[3],最終得分為8分,關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)也為“很可能有關(guān)”,具體結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 塞來(lái)昔布引起藥物熱的諾氏不良反應(yīng)評(píng)分量表評(píng)估結(jié)果

2.2 塞來(lái)昔布致藥物熱文獻(xiàn)報(bào)道 塞來(lái)昔布可以抑制前列腺素生成,理論上可以發(fā)揮解熱的作用,但有時(shí)也會(huì)引起體溫升高。王穎等[4]對(duì)2001—2018年國(guó)內(nèi)外公開(kāi)報(bào)道的塞來(lái)昔布所致不良反應(yīng)個(gè)案進(jìn)行回顧性分析,共有11例患者出現(xiàn)體溫升高,通常為其他不良反應(yīng)的伴隨癥狀,如急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病[5]、Sweet綜合征[6]或無(wú)菌性腦膜炎[7],而單獨(dú)以發(fā)熱和寒戰(zhàn)為表現(xiàn)的藥物熱較為罕見(jiàn)。藥物熱是在使用藥物后出現(xiàn)并在停藥后消退的發(fā)熱。有研究表明,排除感染性疾病、風(fēng)濕免疫病和惡性腫瘤后,在不明原因?qū)е碌陌l(fā)熱患者中,藥物熱在所有病因中居首位[8]。能引起藥物熱的藥物種類(lèi)很多,以抗菌藥物、中成藥、抗腫瘤藥、抗驚厥藥和免疫抑制劑為主[9-12],非甾體類(lèi)抗炎藥引起藥物熱的報(bào)道相對(duì)較少。Vodovar等[10]從法國(guó)國(guó)家藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)中整理了1986—2007年不合并皮膚癥狀的藥物熱病例,共167例涉及115種藥物,其中3例由非甾體類(lèi)抗炎藥引起,分別為氟比洛芬、酮洛芬和保泰松。劉娟等[12]收集了283例藥物熱相關(guān)報(bào)告,1例由布洛芬緩釋片引起。陳燕等[13]報(bào)道了醫(yī)院不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中上報(bào)的62例藥物熱不良反應(yīng),1例由阿司匹林腸溶片引起。

2.3 塞來(lái)昔布致藥物熱的發(fā)生機(jī)制 塞來(lái)昔布引起藥物熱的機(jī)制目前尚不十分明確。目前通常認(rèn)為可能引起藥物熱的5種機(jī)制包括[9,14-15]:(1)影響體溫調(diào)節(jié)。部分藥物可通過(guò)增加產(chǎn)熱和減少散熱而引起發(fā)熱,如左甲狀腺素鈉通過(guò)促進(jìn)代謝,提高基礎(chǔ)代謝率,增加產(chǎn)熱,引起發(fā)熱[16]。但塞來(lái)昔布可以抑制環(huán)氧化酶,從而抑制前列腺素的生成以發(fā)揮解熱作用,可以排除此機(jī)制。(2)用藥過(guò)程相關(guān)反應(yīng),如靜脈滴注的熱源反應(yīng)、靜脈炎等。這與藥物的生產(chǎn)工藝有關(guān),口服藥物較少發(fā)生這類(lèi)反應(yīng)。(3)藥物藥理作用。在應(yīng)用抗菌藥物治療螺旋體感染時(shí),由于死亡或被殺滅的微生物釋放內(nèi)毒素進(jìn)入血液引起的發(fā)熱反應(yīng),稱(chēng)為赫氏反應(yīng),通常發(fā)生在首次給藥后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi),表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、低血壓等癥狀。與赫氏反應(yīng)類(lèi)似,應(yīng)用抗腫瘤藥物后,被殺滅的腫瘤細(xì)胞釋放內(nèi)源性致熱源,入血后影響下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱[17]。塞來(lái)昔布未表現(xiàn)此種藥理作用。(4)特異質(zhì)反應(yīng)。這與特殊患者的遺傳因素有關(guān),與藥物藥理效應(yīng)無(wú)關(guān),且與臨床劑量無(wú)明顯關(guān)系。如某些患者使用吸入性麻醉藥物和去極化肌松藥后出現(xiàn)的惡性高熱,表現(xiàn)為體溫急劇升高,可達(dá)45～46 ℃。該患者不符合此種表現(xiàn)。(5)超敏反應(yīng)。超敏反應(yīng)是目前認(rèn)為引起藥物熱的最常見(jiàn)的一種機(jī)制。根據(jù)Gell-Coombs分類(lèi)法,藥物熱一般為Ⅲ型,即由免疫復(fù)合物介導(dǎo)的超敏反應(yīng)。小分子藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原與抗體結(jié)合,抗原抗體復(fù)合物在補(bǔ)體的作用下,刺激粒細(xì)胞釋放致熱源引起發(fā)熱。也有藥物發(fā)生Ⅳ型超敏反應(yīng),淋巴細(xì)胞因子作用于巨噬細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性致熱源,使體溫升高[18]。本例患者出現(xiàn)的藥物熱可能為塞來(lái)昔布引起的超敏反應(yīng)。塞來(lái)昔布(圖1A)的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有磺酰胺基,通常認(rèn)為可致易感個(gè)體發(fā)生超敏反應(yīng),但在更換為有砜基的艾瑞昔布(圖1B)后,未出現(xiàn)類(lèi)似不良反應(yīng),出院1個(gè)月后,患者后因左肩袖損傷行左肩關(guān)節(jié)鏡下肩袖修補(bǔ)術(shù),術(shù)后使用同樣含有磺酰胺基的帕瑞昔布(圖1C)鎮(zhèn)痛,也未出現(xiàn)不良反應(yīng),說(shuō)明同類(lèi)藥物之間并無(wú)交叉過(guò)敏。有關(guān)磺胺類(lèi)過(guò)敏和交叉過(guò)敏的研究指出,磺胺類(lèi)藥物發(fā)生超敏反應(yīng)主要與其N(xiāo)1位的雜環(huán)取代基和N4位的芳香胺取代基有關(guān)(圖2),因此發(fā)生交叉過(guò)敏的理論可能性較低[19-20]。

圖1 塞來(lái)昔布(A)、艾瑞昔布(B)和帕瑞昔布(C)化學(xué)結(jié)構(gòu)式

圖2 氨苯磺胺基本結(jié)構(gòu)

2.4 藥物熱的處理原則 藥物熱可發(fā)生于用藥期間的任何時(shí)間,不同患者以及不同種類(lèi)藥物從用藥開(kāi)始到出現(xiàn)藥物熱的時(shí)間間隔差異較大,中位發(fā)生時(shí)間為給藥后7～10 d,并通常在停藥后48～72 h內(nèi)消退[15,21-23]。除發(fā)熱癥狀外,還可能伴有畏寒、皮疹、瘙癢和肌肉關(guān)節(jié)疼痛,實(shí)驗(yàn)室檢查有時(shí)可見(jiàn)WBC和EO升高。當(dāng)懷疑藥物熱時(shí),應(yīng)及時(shí)停用可疑藥物。如體溫不高或癥狀較輕,可不給予特殊處理,體溫可自行恢復(fù)正常;如體溫較高或伴有其他癥狀,應(yīng)給予物理降溫、補(bǔ)液、抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素等對(duì)癥治療[24]。本例患者在用藥3～4 h后出現(xiàn)發(fā)熱和寒戰(zhàn)的癥狀,不伴隨皮膚癥狀和肌肉關(guān)節(jié)疼痛,實(shí)驗(yàn)室檢查也無(wú)WBC和EO的升高,兩次分別在物理降溫和地塞米松靜脈推注后2 h內(nèi)好轉(zhuǎn)。

綜上所述,藥物熱的診斷由于缺乏特異性,常常會(huì)與感染性發(fā)熱相混淆,給臨床治療帶來(lái)困擾,導(dǎo)致不必要的抗菌藥物使用并延長(zhǎng)住院時(shí)間,造成醫(yī)療資源浪費(fèi)。本文通過(guò)分析塞來(lái)昔布和藥物熱之間可能存在的關(guān)聯(lián),以期為臨床安全用藥提供參考。一旦出現(xiàn)類(lèi)似不良反應(yīng),及時(shí)停藥,保障患者用藥安全。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。