王精明,楊慧俐

異常子宮出血(AUB)是婦科常見(jiàn)癥狀及體征,主要表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血、月經(jīng)周期紊亂、經(jīng)量異常等,嚴(yán)重影響患者的日常生活[1]。米非司酮是臨床治療該疾病的常用藥物,主要通過(guò)選擇性結(jié)合孕酮受體促使子宮內(nèi)膜萎縮,抑制其生長(zhǎng),而發(fā)揮止血作用[2]。其常用劑量為25 mg/d,但藥物t1/2較長(zhǎng),不易在體內(nèi)代謝,使血藥濃度升高,進(jìn)而會(huì)提高藥物不良反應(yīng)發(fā)生率[3],故適當(dāng)減少劑量,如使用10 mg/d的米非司酮治療AUB可能會(huì)在保證療效的基礎(chǔ)上減少藥物不良反應(yīng)?，F(xiàn)比較不同劑量米非司酮治療AUB的療效及其對(duì)患者性激素水平的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2019年1月—2021年12月資興市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的101例AUB患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為高劑量組50例和低劑量組51例。高劑量組患者年齡30～60(45.92±8.47)歲;病程3～24(16.74±4.84)個(gè)月;血紅蛋白(Hb)水平80～100(89.42±5.63)g/L。低劑量組患者年齡30～60(46.15±8.55)歲;病程3～24(16.87±4.71)個(gè)月;Hb水平80～100(88.57±5.48)g/L。2組患者年齡、病程、Hb比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)資興市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《異常子宮出血診斷與治療指南》[4]中的AUB診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)凝血功能正常;(3)子宮內(nèi)膜厚度>5 mm。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者;(2)近6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)性激素類(lèi)藥物治療者;(3)接受手術(shù)治療者;(4)合并心、肝、腎等功能障礙或惡性腫瘤者;(5)妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法 患者均予以抗生素抗感染,鐵劑、葉酸或促紅細(xì)胞生成素等藥物改善貧血,并指導(dǎo)患者養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣,進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng),保持心情愉悅,并予以米非司酮片(浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H20000648,規(guī)格:10 mg)口服,其中高劑量組用藥劑量為25 mg/次,1次/d;低劑量組用藥劑量為10 mg/次,1次/d。2組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)止血時(shí)間:記錄2組患者出血量減少時(shí)間(第1次用藥至出血量減少70%的時(shí)間)及完全止血時(shí)間(第1次用藥至出血停止的時(shí)間),出血量=[濕敷料總重(g)-干敷料重量(g)]/1.05。(2)子宮恢復(fù)情況:治療前及治療3個(gè)月后,采用彩色多普勒超聲檢測(cè)2組患者子宮內(nèi)膜厚度和子宮體積。(3)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):治療前及治療3個(gè)月后,抽取患者肘靜脈血5 ml,經(jīng)離心處理后,采用全自動(dòng)血液生化分析儀檢測(cè)性激素水平,主要包括血清卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、孕酮(P)和雌二醇(E2)水平;采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血管活性物質(zhì),主要包括血清血管生成素-1(Ang-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平,試劑盒購(gòu)于武漢賽培生物科技有限公司,具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。(4)血藥濃度:治療1、3個(gè)月后,抽取患者肘靜脈血5 ml,采用全自動(dòng)血液生化分析儀檢測(cè)血藥濃度。(5)不良反應(yīng):治療期間,觀察2組患者皮疹、潮熱、惡心嘔吐、厭食、頭暈發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 止血時(shí)間比較 2組出血量減少時(shí)間、完全止血時(shí)間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 高劑量組與低劑量組止血時(shí)間比較

2.2 子宮恢復(fù)情況比較 治療前,2組子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)月后,2組子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積較治療前減小(P<0.05),但組間指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

表2 高劑量組與低劑量組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積比較

2.3 性激素水平比較 治療前,2組血清FSH、LH、P、E2水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)月后,2組血清FSH、LH、P、E2水平較治療前均降低(P<0.05),但組間指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

表3 高劑量組與低劑量組治療前后性激素水平比較

2.4 血管活性物質(zhì)比較 治療前,2組血清Ang-1、VEGF水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)月后,2組血清Ang-1水平較治療前降低,血清VEGF水平較治療前升高(P<0.05),但組間指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4。

表4 高劑量組與低劑量組治療前后血管活性物質(zhì)水平比較

2.5 血藥濃度比較 治療1、3個(gè)月后,低劑量組血藥濃度低于高劑量組(P<0.01),見(jiàn)表5。

表5 高劑量組與低劑量組治療后血藥濃度比較

2.6 不良反應(yīng)比較 低劑量組不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.80%,低于高劑量組的30.00%(χ2=6.485,P=0.011),見(jiàn)表6。

表6 高劑量組與低劑量組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

AUB的主要病因是功能失調(diào)性子宮出血,患者內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)失控,導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異?；虿灰?guī)則脫落,引發(fā)陰道不規(guī)則出血、月經(jīng)異常等,若不及時(shí)治療,易導(dǎo)致貧血、感染等癥狀,嚴(yán)重威脅患者的生命安全[5]。米非司酮是一種孕激素拮抗劑,可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合孕激素受體,抑制子宮內(nèi)膜雌激素對(duì)下丘腦—垂體腺軸的反饋?zhàn)饔?抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng),進(jìn)而達(dá)到止血效果[6]。目前,米非司酮的常用劑量為25 mg/d,但該劑量易導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),不利于臨床治療[7]。張忠英[8]報(bào)道了82例無(wú)排卵性AUB患者使用10 mg/d的米非司酮聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇治療,療效較好,可有效控制疾病發(fā)展。因此,本研究將米非司酮?jiǎng)┝拷抵?0 mg/d,探討該藥物劑量在AUB患者中的應(yīng)用效果。

本研究結(jié)果顯示,治療3個(gè)月后,2組子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積較治療前均減小,FSH、LH、P、E2水平較治療前均降低,但組間對(duì)比無(wú)差異,表明對(duì)AUB患者應(yīng)用10 mg/d或25 mg/d米非司酮治療,均可減小子宮內(nèi)膜厚度及子宮體積,降低性激素,可能的原因是米非司酮具有甾體結(jié)構(gòu),可與內(nèi)源性P受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,抑制P分泌及表達(dá),使子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中DNA合成減少,進(jìn)而間接抑制子宮內(nèi)膜芳香化酶發(fā)揮作用,促使FSH、LH、P、E2等雌激素水平降低,減輕P對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡的抑制作用,從而使子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)速度緩慢。此外,人體在排卵后,米非司酮可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,使毛細(xì)血管發(fā)生退行性病變,進(jìn)而阻止子宮內(nèi)膜過(guò)度增長(zhǎng),促使子宮內(nèi)膜退化變薄。黃瑜[9]研究發(fā)現(xiàn),以10 mg/d的米非司酮?jiǎng)┝恐委焽^經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血可有效改善機(jī)體激素水平,提高臨床療效。吳秀霞[10]通過(guò)對(duì)圍絕經(jīng)期AUB患者分別應(yīng)用5 mg/d、10 mg/d、15 mg/d的米非司酮?jiǎng)┝?結(jié)果發(fā)現(xiàn),10 mg/d和15 mg/d的米非司酮療效較好,可明顯降低機(jī)體E2水平。

血管活性物質(zhì)會(huì)影響子宮內(nèi)膜中血管生成及退行性病變,Ang-1、VEGF均是血管生成中重要的調(diào)控因子,參與子宮內(nèi)膜血管生成過(guò)程,若Ang-1和VEGF水平異常,可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,出現(xiàn)內(nèi)膜脫落、出血。VEGF是一種具有高特異度的促血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,可增加子宮內(nèi)膜血管通透性,引導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)變形,使血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生遷移,促進(jìn)血管生成及增殖,其水平較低時(shí),可減弱子宮內(nèi)膜修復(fù)功能,導(dǎo)致子宮出血;Ang-1可結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞絡(luò)氨酸激酶受體,導(dǎo)致受體磷酸化,進(jìn)而阻止子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡,使子宮內(nèi)膜脫落周期發(fā)生改變,引發(fā)AUB[11]。米非司酮結(jié)合P受體的作用較強(qiáng),可有效降低P活性,抑制卵泡發(fā)育和子宮內(nèi)膜增生,還可直接作用于卵巢,調(diào)節(jié)排卵周期,發(fā)揮良好的止血作用。此外,米非司酮可通過(guò)調(diào)控Ang-1和VEGF等活性物質(zhì)來(lái)促進(jìn)內(nèi)膜血管生成,加強(qiáng)子宮內(nèi)膜修復(fù)作用,從而有效控制出血。本研究結(jié)果顯示,低劑量組出血量減少時(shí)間、完全止血時(shí)間與高劑量組對(duì)比無(wú)差異;治療3個(gè)月后,2組血清VEGF水平較治療前升高,Ang-1水平較治療前降低,但組間對(duì)比無(wú)差異,表明對(duì)AUB患者應(yīng)用10 mg/d或25 mg/d米非司酮治療在控制出血、調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)方面效果相當(dāng)。郭梓耘[12]將圍絕經(jīng)期AUB患者按照米非司酮使用劑量分為低劑量組、中劑量組和高劑量組,結(jié)果顯示,中劑量組患者控制出血時(shí)間及完全止血時(shí)間與高劑量組相當(dāng),且短于低劑量組,具有止血起效快、有效率高的特點(diǎn)。辛春[13]研究表明,10 mg或25 mg米非司酮治療AUB患者均可通過(guò)調(diào)節(jié)Ang-1和VEGF水平發(fā)揮促血管生成作用,進(jìn)而緩解出血癥狀。

本研究結(jié)果顯示,治療1、3個(gè)月后,低劑量組血藥濃度低于高劑量組,且低劑量組不良反應(yīng)總發(fā)生率(9.80%)低于高劑量組(30.00%),表明對(duì)AUB患者應(yīng)用低劑量(10 mg/d)米非司酮治療的血藥濃度低于高劑量(25 mg/d),并可減少藥物不良反應(yīng),分析原因?yàn)槊追撬就诜蟮纳锢枚葹?0%,吸收迅速,消除緩慢,t1/2為(36.5±11.0)h,若劑量過(guò)高易在體內(nèi)蓄積,增加機(jī)體血藥濃度,導(dǎo)致不良反應(yīng)增多。而用藥劑量為10 mg/d可使米非司酮血藥濃度處于穩(wěn)定,減少藥物蓄積,降低血藥濃度,從而減少潮熱、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生。吳博[14]研究中,服用10 mg米非司酮患者的不良反應(yīng)發(fā)生率(5.48%)低于服用25 mg米非司酮者(20.55%),本研究結(jié)果與之一致。

綜上所述,采用10 mg/d與25 mg/d米非司酮治療AUB均可有效止血,并在減少子宮內(nèi)膜厚度、子宮體積及降低性激素水平、調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)方面效果相當(dāng),但低劑量米非司酮可以降低血藥濃度,進(jìn)而減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生。但本研究納入病例數(shù)較少,研究時(shí)間較短,且本研究選取10 mg/d與25 mg/d的米非司酮?jiǎng)┝块g相差較大,今后可進(jìn)行大樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間的研究進(jìn)一步分析米非司酮的最佳劑量,為臨床治療提供參考依據(jù)。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。