熊星輝,付陸軍

非小細(xì)胞肺癌為肺癌常見類型,患者主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難、胸痛和胸腔積液及痰血、咯血等癥狀,如不采取及時(shí)有效的治療,晚期患者還會(huì)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腎上腺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,嚴(yán)重影響患者生活和生存質(zhì)量。由于晚期非小細(xì)胞肺癌患者已錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī),因此,針對晚期非小細(xì)胞肺癌患者主要采用化療,方法雖簡單易行,但患者預(yù)后較差[1]。安羅替尼作為一種新型小分子酪氨酸激酶抑制劑,可有效抑制血清癌胚抗原(CEA)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等腫瘤標(biāo)志物表達(dá)[2]。但目前關(guān)于安羅替尼輔助治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者效果及其對血清CEA、VEGF水平影響的研究較少,鑒于此,現(xiàn)觀察安羅替尼輔助治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將選取的2021年8月—2022年8月豐城市人民醫(yī)院收治的62例晚期非小細(xì)胞肺癌患者分為對照組與研究組,各31例。對照組:男22例,女9例;年齡(41.40±3.20)歲;病程(3.13±0.64)年;體質(zhì)指數(shù)(21.30±0.40)kg/m2。研究組:男21例,女10例;年齡(42.40±3.16)歲,病程(3.11±0.57)年;體質(zhì)指數(shù)(21.40±0.50)kg/m2。2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國間變性淋巴瘤激酶陽性、ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌診療指南》中的晚期非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn),即:(1)存在原發(fā)病灶相關(guān)癥狀,如咳嗽、痰血或咯血、呼吸困難或喘鳴、發(fā)熱、體質(zhì)量下降等;(2)存在胸內(nèi)散播相關(guān)癥狀,如聲音嘶啞、胸痛和胸腔積液、吞咽困難等,并合并頭面部和上半身淤血水腫、頸部腫脹、頸靜脈擴(kuò)張等上腔靜脈阻塞綜合征以及眼瞼下垂、眼球下陷、瞳孔縮小、胸壁少汗或無汗等現(xiàn)象;(3)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀,如以肝酶異常為主的肝臟轉(zhuǎn)移、以單側(cè)病變?yōu)橹鞯哪I上腺轉(zhuǎn)移,以小腦功能障礙、癲癇、偏癱及惡心嘔吐、頭痛、精神狀態(tài)異常等顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,以骨痛、病理性骨折、椎管局部壓迫、關(guān)節(jié)腔積液為主的骨骼轉(zhuǎn)移,以無痛性、增多增大的可融合性堅(jiān)硬、固定腫塊為主的鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等;(4)影像學(xué)檢查可見支氣管壁增厚導(dǎo)致的支氣管管腔狹窄,肺門腫塊、肺部陰影密度不均勻、形態(tài)不規(guī)則等。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床資料完整;(2)年齡≤70歲;(3)Kamofsky功能狀態(tài)評分(KPS)≥60分;(4)無相關(guān)藥物過敏史;(5)患者及家屬知曉并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)復(fù)發(fā)性晚期非小細(xì)胞肺癌;(2)態(tài)度極差或研究過程中退出。

1.4 治療方法 對照組接受常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化治療,包括安全最大化地切除腫瘤、輔助標(biāo)準(zhǔn)放療及多西他賽化療,多西他賽劑量濃度不超過0.70 mg/ml,靜脈滴注,1 h/次,1次/7 d,并以21 d為1個(gè)化療周期,共進(jìn)行4個(gè)化療周期。研究組則在對照組基礎(chǔ)上加用鹽酸安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20180004,規(guī)格:12 mg)12 mg/次,餐后1 h口服,1次/d,用藥7 d后停藥7 d,后繼續(xù)用藥7 d,以此循環(huán),同樣以21 d為1個(gè)治療周期,共進(jìn)行4個(gè)治療周期。

1.5 觀察指標(biāo)與方法 (1)腫瘤標(biāo)志物:分別于治療前后采用Envision System二步法[3]測定血清VEGF水平,即對血清進(jìn)行蘇木素淡染后,在光學(xué)顯微鏡(Olympus BX60)下觀察患者細(xì)胞中VEGF水平,以胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色染色程度確定VEGF表達(dá)水平;同時(shí)使用自動(dòng)光激化學(xué)發(fā)光檢測儀,通過電化學(xué)發(fā)光免疫法[4]檢測血清CEA水平。(2)動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo):分別于治療前后采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測患者動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)和動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)。(3)生存質(zhì)量:出院后定期通過電話或復(fù)診方式進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪,以了解患者的生存質(zhì)量,并記錄總生存時(shí)間和無進(jìn)展生存期?？偵鏁r(shí)間為從治療結(jié)束到患者死亡或隨訪截止日期,無進(jìn)展生存期為從治療結(jié)束到疾病進(jìn)展或隨訪截止日期的時(shí)間階段[5]。(4)藥物不良反應(yīng):觀察并記錄患者治療期間發(fā)生肺部感染、甲狀腺功能減退、高血壓等的情況。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn)[6]患者咯血、呼吸困難等癥狀與肺部病灶完全消失,且維持時(shí)間在4周以上,即為顯效;患者臨床癥狀有所改善,病灶體積縮小≥50%,但<80%,且維持4周以上,即為有效;患者咯血、呼吸困難等臨床癥狀無好轉(zhuǎn),肺部病灶體積縮小<50%或增大,即為無效?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 對照組顯效13例(41.94%),有效10例(32.26%),無效8例(25.81%),總有效率為74.19%。研究組顯效21例(67.74%),有效8例(25.81%),無效2例(6.45%),總有效率93.55%。研究組治療總有效率高于對照組(χ2=4.292,P=0.038)。

2.2 腫瘤標(biāo)志物比較 治療前,2組血清CEA、VEGF水平比較無明顯差異(P>0.05);治療4個(gè)周期后,2組血清CEA、VEGF水平下降,且研究組低于對照組(P<0.01),見表1。

表1 對照組與研究組治療前后腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平比較

2.3 動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較 治療前,2組PaCO2、SaO2無明顯差異(P>0.05);治療4個(gè)周期后,2組PaCO2下降,SaO2上升,且研究組降低/升高幅度大于對照組(P<0.01),見表2。

表2 對照組與研究組治療前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較

2.4 生存質(zhì)量比較 隨訪結(jié)束,研究組總生存時(shí)間、無進(jìn)展生存期長于對照組(P<0.01),見表3。

表3 對照組與研究組總生存時(shí)間、無進(jìn)展生存期比較月)

2.5 不良反應(yīng)比較 研究組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.90%,低于對照組的48.39%(χ2=9.182,P=0.002),見表4。

表4 對照組與研究組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

非小細(xì)胞肺癌起源于支氣管黏膜、支氣管腺體和肺泡上皮細(xì)胞,其早期癥狀不明顯,但具有惡性程度重、隱匿性高、病情進(jìn)展且轉(zhuǎn)移快等特點(diǎn),使得非小細(xì)胞肺癌確診時(shí)多已發(fā)展至晚期。近年來,受先天遺傳、生活因素、個(gè)體習(xí)慣和社會(huì)環(huán)境因素等影響,我國晚期非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率逐年升高。目前,國內(nèi)仍是將手術(shù)切除和化療作為晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療方案,然而有研究表明,由于晚期非小細(xì)胞肺癌的特殊性,尤其是中老年吸煙男性或特殊工作性質(zhì)的患者的重要臟器儲(chǔ)備功能和對臨床手術(shù)的耐受能力下降,使得手術(shù)效果較差或不適宜進(jìn)行手術(shù),患者生存質(zhì)量較低[7]。因此選擇更為合適的治療方案并對晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床特點(diǎn)進(jìn)行較為全面的分析,明確其腫瘤標(biāo)志物水平變化與患者預(yù)后間的關(guān)系,對降低晚期非小細(xì)胞肺癌致死、致殘率及減緩病情發(fā)展具有重要意義。

多西他賽作為一種紫杉烷類抗腫瘤藥物,能夠加強(qiáng)微管蛋白聚合作用,促進(jìn)形成非功能性微管束,破壞腫瘤細(xì)胞有絲分裂,以達(dá)到抑制DNA結(jié)合過程,最終起到殺滅腫瘤細(xì)胞、延緩病情進(jìn)程和腫瘤轉(zhuǎn)移的治療目的。在既往的晚期非小細(xì)胞肺癌臨床化療中,多西他賽是一種經(jīng)證實(shí)能明顯延長患者整體生存期的化療藥物,但長期使用不僅會(huì)給患者及其家屬帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān),還會(huì)因藥物本身對腫瘤細(xì)胞與正常組織DNA分裂的影響而帶來一系列用藥不良反應(yīng),此外,由于患者不適合進(jìn)行手術(shù)切除,使得多西他賽針對晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果也會(huì)受病癥輕重、反復(fù)發(fā)作的影響而大打折扣。

聞藝璇等[8]在研究中提出,可在原有標(biāo)準(zhǔn)化化療的基礎(chǔ)上加用以安羅替尼為代表的分子靶向治療方案。一般情況下,惡性腫瘤的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞凋亡進(jìn)程、細(xì)胞周期性調(diào)節(jié)等腫瘤進(jìn)程均與蛋白酪氨酸激酶信號通路相關(guān),而由此衍生的以細(xì)胞受體、調(diào)節(jié)因子為治療目標(biāo)的抗腫瘤藥物則被稱為分子靶向治療。安羅替尼作為一個(gè)多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑,能夠借助小分子物質(zhì)、抗體、多肽等物質(zhì)選擇性地干預(yù)調(diào)節(jié)多腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路,降低血清VEGF及CEA水平,從而阻止腫瘤血管生成,進(jìn)而起到腫瘤抑制效果[9]。VEGF是一種能夠特異性促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的二聚體糖蛋白,有著強(qiáng)大的促血管形成和增加血管通透性的能力。CEA是從肺癌的胚胎組織中提取的一種腫瘤相關(guān)抗原,也是一種人類胚胎抗原性的酸性糖蛋白,一般會(huì)存在人的內(nèi)胚層細(xì)胞中,當(dāng)細(xì)胞組織癌變時(shí),則會(huì)在內(nèi)胚層細(xì)胞中分化成為細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)蛋白,并在細(xì)胞質(zhì)中形成,最后通過細(xì)胞膜分泌到細(xì)胞外進(jìn)入體內(nèi)。一般情況下,在肺部細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)下,VEGF及CEA表達(dá)水平較為穩(wěn)定,既代表著血管及血液運(yùn)行狀態(tài)正常,也可提示肺功能良好,但當(dāng)肺部細(xì)胞發(fā)生病變時(shí),VEGF及CEA會(huì)異常增高,過度表達(dá)也會(huì)誘導(dǎo)生成過量的蛋白酪氨酸激酶,在增強(qiáng)細(xì)胞信號傳導(dǎo)的同時(shí)引起腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移。安羅替尼的使用便能夠高效、可逆性地抑制并選擇性阻斷酪氨酸激酶的形成,降低VEGF及CEA水平,進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長直至凋亡;同時(shí),安羅替尼在針對酪氨酸激酶信號通路多靶點(diǎn)起效時(shí),不僅自身半抑制濃度更低,還減少了多西他賽等化療藥物的使用劑量,提高了患者對于藥物治療的耐受性。本研究結(jié)果顯示,研究組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率及血清CEA、VEGF水平低于對照組,治療總有效率高于對照組,總生存時(shí)間、無進(jìn)展生存期長于對照組,說明安羅替尼輔助化療對于晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生存指標(biāo)和信號通路調(diào)節(jié)均有更加顯著的臨床價(jià)值。除此之外,本研究中,研究組治療后PaCO2低于對照組,SaO2高于對照組,進(jìn)一步說明安羅替尼輔助治療對于晚期非小細(xì)胞肺癌患者動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)的改善也有著明顯作用。分析其原因發(fā)現(xiàn),安羅替尼從病癥信號通路調(diào)節(jié)出發(fā),能夠在抑制病變細(xì)胞增殖、加快其凋亡的基礎(chǔ)上,改變癌變細(xì)胞的表達(dá)情況,同時(shí)加快患者肺功能的恢復(fù)進(jìn)程,有利于進(jìn)一步提高治療效果和患者生存質(zhì)量。但由于本研究納入樣本數(shù)量較小,后續(xù)仍需對安羅替尼輔助治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的效果及對其血清CEA、VEGF水平的影響機(jī)制進(jìn)行深入探索,以進(jìn)一步完善疾病治療方案。

綜上所述,安羅替尼輔助治療晚期非小細(xì)胞肺癌能夠明顯改善患者預(yù)后,提高其生存質(zhì)量,改善血?dú)庵笜?biāo),延緩病情進(jìn)展,且安全性較高。

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