劉言香,趙懿清,李霞,倪江

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化后導(dǎo)致管腔狹窄,血流通過受阻,心肌供血、供氧不足導(dǎo)致心肌壞死而引起的心臟疾病,臨床癥狀通常表現(xiàn)為胸悶、胸痛及心悸等,若長(zhǎng)期存在以上癥狀,心肌會(huì)受到嚴(yán)重?fù)p傷[1]?！豆谛牟≡\斷與治療指南(2018年)》[2]指出,冠心病治療主要有兩個(gè)目的：一是緩解癥狀、改善缺血,常用的藥物包括β受體阻滯劑、硝酸酯類和鈣通道阻滯劑(CCB)、曲美他嗪等;二是改善預(yù)后,常用藥物包括抗血小板、調(diào)脂、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類等。臨床上冠心病患者除常規(guī)治療外,普遍加用曲美他嗪及左卡尼汀,但二者聯(lián)合用藥臨床療效如何國(guó)內(nèi)外尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。本研究觀察曲美他嗪聯(lián)合左卡尼汀治療冠心病的療效和安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年11月江蘇省無錫市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的冠心病患者400例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、曲美他嗪組、左卡尼汀組、聯(lián)合用藥組,每組100例。對(duì)照組男65例,女35例;年齡(62.65±7.75)歲。曲美他嗪組男65例,女35例;年齡(63.44±8.47)歲。左卡尼汀組男63例,女37例;年齡(63.80±8.23)歲。聯(lián)合用藥組男62例,女38例;年齡(63.88±7.55)歲。4組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)患者年齡40～75歲,體質(zhì)量≥45 kg;(2)冠狀動(dòng)脈(冠脈)CTA或冠脈造影示冠脈狹窄≥50%,且病變血管未植入支架;(3)心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)(NYHA分級(jí)),腦鈉肽(BNP)≤100 pg/ml;(4)無其他系統(tǒng)慢性疾病史;(5)入院前未曾使用過試驗(yàn)藥物;(6)告知患者研究方法和治療方案,告知患者研究期間不能自行加用或減用藥物,按時(shí)按量服用所發(fā)給的藥物;(7)4組患者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)患者犯罪血管完成支架植入術(shù);(2)心功能(NYHA分級(jí))Ⅲ～Ⅳ級(jí)的患者,BNP>100 ng/ml;(3)呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等慢性疾病史及肝腎功能異常的患者;(4)年齡<40歲和>75歲的患者;(5)對(duì)本次研究藥物過敏或存在禁忌證患者;(6)治療過程中未達(dá)試驗(yàn)療程患者;(7)治療過程中行PCI術(shù)的患者;(8)有自主精神問題不能配合研究的患者。

1.4 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)治療：阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn))100 mg口服,每天1次,早餐前服用;硫酸氫氯吡格雷片(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))75 mg口服,每天1次;瑞舒伐他汀鈣片[阿斯利康藥業(yè)(中國(guó))有限公司生產(chǎn)]10 mg口服,每晚1次;根據(jù)患者心率可加減琥珀酸美托洛爾緩釋片[AstraZeneca AB(瑞典)生產(chǎn)]11.875～47.5 mg口服,每天1次。曲美他嗪組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予鹽酸曲美他嗪片[施維雅(天津)制藥有限公司生產(chǎn)]20 mg口服,每天3次。左卡尼汀組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予左卡尼汀注射液(常州蘭陵制藥有限公司生產(chǎn))3 g靜脈滴注,每天1次。聯(lián)合給藥組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予曲美他嗪聯(lián)合左卡尼汀治療,具體方法同曲美他嗪組和左卡尼汀組。

1.5 觀察指標(biāo)與方法 (1)比較4組患者臨床療效;(2)所有患者入院時(shí)進(jìn)行心電圖檢測(cè),觀察并記錄ST段變化;治療7 d后復(fù)查心電圖并記錄,比較4組患者治療前后ST段變化及治療前后差值的變化情況,用以評(píng)估心肌缺血情況;(3)比較4組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療7 d后,患者主訴癥狀、體征消失,一般活動(dòng)不會(huì)誘發(fā);有效：治療7 d后,患者主訴癥狀有所緩解,能進(jìn)行一般活動(dòng);無效：治療7 d后,患者主訴癥狀體征無明顯改善?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 聯(lián)合用藥組與對(duì)照組患者總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.454,P=0.228);曲美他嗪組患者總有效率高于對(duì)照組(χ2=4.688,P=0.030);左卡尼汀組與對(duì)照組患者總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.355,P=0.552);聯(lián)合用藥組患者總有效率低于曲美他嗪組(χ2=9.955,P=0.002),但與左卡尼汀組患者總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.150,P=0.076);曲美他嗪組與左卡尼汀組患者總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.749,P=0.097),見表1。

表1 4組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 治療前后心電圖ST段變化情況比較 治療前,4組患者心電圖ST段比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療7 d后,曲美他嗪組患者心電圖ST段低于對(duì)照組(P<0.05),左卡尼汀組患者心電圖ST段與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),聯(lián)合用藥組患者心電圖ST段高于對(duì)照組、曲美他嗪組及左卡尼汀組(P<0.05);左卡尼汀組患者心電圖ST段高于曲美他嗪組(P<0.05),見表2。

表2 4組患者治療前后心電圖ST段變化情況比較

2.3 不良反應(yīng)比較 對(duì)照組患者出現(xiàn)頭痛1例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為1.00%;曲美他嗪組患者出現(xiàn)頭暈2例,惡心嘔吐1例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.00%;左卡尼汀組患者出現(xiàn)頭暈1例,頭暈頭痛2例,心悸1例,發(fā)熱1例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.00%;聯(lián)合用藥組患者出現(xiàn)頭昏頭暈2例,寒顫發(fā)熱1例,消化道癥狀(惡心、嘔吐、腹瀉)4例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.00%。4組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

隨著醫(yī)療水平不斷進(jìn)步,人均壽命顯著提高,各種疾病的發(fā)病率隨之增加,尤其是心腦血管系統(tǒng)疾病成為發(fā)病率最高的疾病之一[3]。曲美他嗪主要通過保護(hù)心肌細(xì)胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝,阻止細(xì)胞內(nèi)ATP水平下降,從而保證離子泵的正常功能和透膜Na+-K+流的正常運(yùn)轉(zhuǎn),維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,提高葡萄糖有氧氧化比例,改善心肌對(duì)缺血的耐受性,緩解心絞痛癥狀。對(duì)于穩(wěn)定型冠心病患者,曲美他嗪可作為二線用藥(Ⅱb,B)[2]。趙海雙等[4]對(duì)曲美他嗪進(jìn)行綜述,發(fā)現(xiàn)曲美他嗪可通過減少心肌細(xì)胞對(duì)脂肪酸的利用,增強(qiáng)心肌細(xì)胞對(duì)糖的利用,提高ATP合成效率,在不改變血流動(dòng)力學(xué)的前提下,通過增加心肌細(xì)胞的能量供應(yīng)來緩解心絞痛癥狀。Peng等[5]報(bào)道顯示,曲美他嗪治療穩(wěn)定型心絞痛療效確切。根據(jù)曲美他嗪說明書：曲美他嗪通過保護(hù)細(xì)胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝,阻斷細(xì)胞內(nèi)ATP水平的下降;阻斷長(zhǎng)鏈3-酮酯酰COA硫解酶抑制脂肪酸的β氧耗。

左卡尼汀又名左旋肉堿,是1905年首次由兩位俄國(guó)科學(xué)家在心肌提取物中發(fā)現(xiàn)[6],是一種治療心肌能量代謝失衡的藥物,近年來國(guó)內(nèi)外的大量研究使其倍受關(guān)注。歐陽(yáng)山丹等[7]報(bào)道,內(nèi)源性的左卡尼汀主要在肝臟和腎臟合成,進(jìn)入體循環(huán)發(fā)揮作用。維持性血透患者因飲食受限、營(yíng)養(yǎng)攝入不足、透析清除等出現(xiàn)左卡尼汀嚴(yán)重缺乏,一次血液透析可清除60%～70%的左卡尼汀。因此透析持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng),左卡尼汀缺乏現(xiàn)象越嚴(yán)重,越易引發(fā)促紅細(xì)胞生成素抵抗,從而影響正常的生理代謝過程[8]。左卡尼汀說明書國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)證也主要用于腎衰竭長(zhǎng)期血透患者因繼發(fā)性肉堿缺乏產(chǎn)生的一系列并發(fā)癥,如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血癥、低血壓及痙攣等。Serban等[9]Meta分析結(jié)果顯示,口服左卡尼汀可明顯降低載脂蛋白A(Lp-a)水平,靜脈用藥則未發(fā)現(xiàn)此效應(yīng),這種效應(yīng)均與左卡尼汀的使用劑量和持續(xù)時(shí)間無關(guān)。根據(jù)左卡尼汀說明書：本品適用于慢性腎功能不全因長(zhǎng)期血透繼發(fā)性肉堿缺乏產(chǎn)生的一系列并發(fā)癥;主要功能是促進(jìn)脂類代謝：缺血、缺氧時(shí),體內(nèi)酯酰COA堆積,線粒體內(nèi)的長(zhǎng)鏈酯酰卡尼汀堆積,游離左卡尼汀因大量消耗而降低;足夠量的游離左卡尼汀可使堆積的酯酰COA進(jìn)入線粒體內(nèi),使氧化磷酸化順利進(jìn)行,從而改善心肌功能。陳強(qiáng)等[10]報(bào)道顯示,左卡尼汀治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效顯著,但在本研究中并未發(fā)現(xiàn)滿意的臨床療效。

曲美他嗪主要通過無氧糖酵解提供能量,而左卡尼汀主要通過β氧化為組織供能,且曲美他嗪可抑制脂肪酸的β氧耗。肝腎功能不全患者左卡尼汀分泌不足需要補(bǔ)充左卡尼汀時(shí),給予外源性左卡尼汀能發(fā)揮更好的療效。肝腎功能正常的患者自身分泌的左卡尼汀能滿足自身需求時(shí),補(bǔ)充左卡尼汀不僅可增加不良反應(yīng)的發(fā)生同時(shí)也增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合用藥組與對(duì)照組患者總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;曲美他嗪組患者總有效率高于對(duì)照組;左卡尼汀組與對(duì)照組患者總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;聯(lián)合用藥組患者總有效率低于曲美他嗪組,但與左卡尼汀組患者總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;曲美他嗪組與左卡尼汀組患者總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療7 d后,曲美他嗪組患者心電圖ST段低于對(duì)照組,左卡尼汀組患者心電圖ST段與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,聯(lián)合用藥組患者心電圖ST段高于對(duì)照組、曲美他嗪組及左卡尼汀組;左卡尼汀組患者心電圖ST段高于曲美他嗪組。4組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述,曲美他嗪聯(lián)合左卡尼汀在肝腎功能正常的冠心病患者中臨床療效劣于曲美他嗪或左卡尼汀單獨(dú)用藥,并未達(dá)到療效相加的效果,這可能與二者潛在的藥物相互作用有關(guān)。因此不建議曲美他嗪與左卡尼汀聯(lián)合用藥,冠心病患者宜首選曲美他嗪、次選左卡尼汀單獨(dú)用藥改善心肌代謝,既能達(dá)到臨床治療效果,又能為醫(yī)保、為患者節(jié)約藥費(fèi)支出,減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于本試驗(yàn)樣本量小、試驗(yàn)周期短等原因,尚需大樣本、長(zhǎng)周期的研究來支持。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。