袁平 鄭莎莎

病例資料

患兒,女,7歲,主因“間斷血尿、蛋白尿2年余”于2021年01月25日入本院。2018年11月06日患兒因“上呼吸道感染”4 d后出現(xiàn)尿色異常就醫(yī),表現(xiàn)為全程深紅色尿,無(wú)尿頻、尿急、尿痛,無(wú)尿中沉渣及絮狀物,無(wú)水腫、少尿。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查:尿常規(guī)示紅細(xì)胞3101個(gè)/uL,尿蛋白2+;24 h尿蛋白定量0.337 g/d(19 mg/kg);補(bǔ)體C3、C4正常;ASO增高(583.96 IU/mL);腎功能(血肌酐31 μmol/L)、自身抗體譜、ANCA無(wú)異常。病程第5天當(dāng)?shù)赝晟颇I穿活檢,病理結(jié)果免疫熒光:IgA 3+、IgG 2+、IgM 1+、C3 2+、C1q 1+、Fib -,IV型膠原α3、α5鏈染色腎小球基底膜和包曼氏囊均為陽(yáng)性。光鏡:可見(jiàn)9個(gè)腎小球,未見(jiàn)腎小球球性硬化及節(jié)段性硬化,六胺銀(PASM)染色可見(jiàn)5個(gè)腎小球,未見(jiàn)腎小球球性硬化及節(jié)段性硬化;腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫性增生,系膜區(qū)少許嗜復(fù)紅蛋白沉積,毛細(xì)血管襻開(kāi)放,基底膜無(wú)明顯增厚,無(wú)釘突雙軌改變,無(wú)系膜插入,上皮下、內(nèi)皮下無(wú)明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積,未見(jiàn)白金耳樣結(jié)構(gòu),壁層上皮細(xì)胞無(wú)增生,未見(jiàn)新月體形成;腎小管上皮細(xì)胞顆粒變性,無(wú)明顯萎縮,腎間質(zhì)無(wú)明顯炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化,小動(dòng)脈管壁無(wú)明顯病變。電鏡:腎小球基底膜彌漫性偏薄,厚度小于250 nm,足突部分融合,系膜區(qū)可見(jiàn)電子致密物沉積。病理診斷:輕度系膜增生性IgA腎病(M1E0S0T0)。結(jié)合腎臟病理,臨床診斷為IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN),給予甲潑尼龍沖擊1療程,繼以醋酸潑尼松35 mg/d(2 mg/kg/d)口服并遞減,聯(lián)合賽可平250 mg Bid(30 mg/kg/d)、洛汀新5 mg Qd治療2年余,期間復(fù)查尿常規(guī)蛋白1+～2+,尿紅細(xì)胞30～滿視野/HP;尿蛋白定量0.24～0.31g/24 h。腎功能正常?，F(xiàn)為進(jìn)一步診治,特來(lái)本院。目前口服醋酸潑尼松10 mg/d,賽可平和洛汀新劑量同前。

既往、個(gè)人史無(wú)特殊。家族中有一哥哥,現(xiàn)年10歲,體健,未查過(guò)尿常規(guī);父母體健,未查過(guò)尿常規(guī)。

入院查體:神清,精神反應(yīng)好,輕度庫(kù)欣貌,咽無(wú)充血,扁桃體無(wú)腫大,心肺腹無(wú)異常,神經(jīng)系統(tǒng)未見(jiàn)陽(yáng)性體征。

入院后主要輔助檢查:全血生化示肌酐35.90 μmol/L,肝功能、電解質(zhì)、心肌酶譜均正常;尿常規(guī)示蛋白質(zhì)1+,紅細(xì)胞40～50/HP;尿蛋白/尿肌酐0.38 g/gcr;腎早期損傷指標(biāo)示尿微量白蛋白60.90 mg/L,尿轉(zhuǎn)鐵蛋白和球蛋白正常;24 h尿蛋白定量 0.23 g;校正24 h肌酐清除率140 mL/min/1.73 m2;iPTH 14.45 pg/mL,25-OH-VitD 27.61 nmol/L;泌尿系超聲示雙腎實(shí)質(zhì)回聲稍增強(qiáng),肝膽胰脾未見(jiàn)異常,未探及腹腔積液。眼科會(huì)診示患兒雙眼視網(wǎng)膜顳側(cè)變薄,符合Alport綜合征(Alport syndrome,AS)眼部特征。耳鼻喉科行純音測(cè)聽(tīng)提示雙耳大致正常聽(tīng)力。患兒哥哥及父母尿常規(guī)蛋白均陰性,紅細(xì)胞3～5/HP。結(jié)合患兒臨床過(guò)程,按IgA腎病治療效果不佳,腎組織電鏡示腎小球基底膜彌漫性偏薄,家族中哥哥及父母均有鏡下血尿,考慮遺傳性腎小球腎炎不除外,二代測(cè)序完善家系遺傳性腎臟病相關(guān)基因變異分析,結(jié)果回報(bào)COL4A4基因存在2個(gè)位點(diǎn)雜合變異,c.5044C>G(p.R1682G,父源)和c.871-1G>A(母源),按照美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(The American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)指南,變異位點(diǎn)分別初步判定為致病意義未明(PM2 +PM5+PP3)及疑似致病性變異(PVS+PM2),結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)、家族史及藥物反應(yīng),明確診斷為“常染色體隱性遺傳性Alport綜合征”,見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 患兒家系的COL4A4基因測(cè)序圖1注:a為變異位點(diǎn)1,chr2:227872070,NM_0000 92;exon48,c.5044C>G(p.R1682G),為錯(cuò)義變異

圖2 患兒家系的COL4A4基因測(cè)序圖變異位點(diǎn)2注:b為變異位點(diǎn)2,chr2:227872070,NM_0000 92;exon48,c.5044C>G(p.R1682G),為錯(cuò)義變異。峰圖顯示的堿基有可能為被檢測(cè)堿基的反向互補(bǔ)序列,如:c.163G>A,峰圖可顯示為 G>A 或其反向互補(bǔ)序列 C>T

患兒診斷明確后,逐漸減停激素、賽可平,繼續(xù)洛汀新5 mg Qd口服,隨訪近1年,24 h尿蛋白定量(0.25～0.38 g)和腎功能(血肌酐32～36 μmol/L)較前無(wú)明顯變化,生長(zhǎng)發(fā)育同正常同齡兒。

討論

IgAN是兒童最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病之一,也是成人慢性腎臟疾病及終末期腎臟病的重要病因之一,主要在青年中好發(fā),兒童也很常見(jiàn)。兒童年發(fā)病率為(0.03～4.5)/100 000[1]。IgAN的主要病理學(xué)特征是免疫熒光以IgA在腎小球沉積為主以及局部炎癥、系膜增生、腎小球纖維化等,其診斷基于主要依賴于腎組織免疫熒光染色結(jié)果。

AS是一種以血尿、蛋白尿和進(jìn)行性腎功能衰竭為特征的慢性進(jìn)展性腎臟疾病,可伴有高頻感音神經(jīng)性耳聾和眼部病變,其診斷主要依賴基因變異分析或腎組織電鏡下腎小球基底膜特征性改變。IgAN和AS二者具有相同的臨床表現(xiàn)(血尿、蛋白尿、終末期腎病),特別是二者也可合并發(fā)生,臨床可能會(huì)發(fā)生誤診、漏診,甚至過(guò)度用藥誤治的情況。

IgAN臨床表現(xiàn)差異性大,起病形式包括無(wú)癥狀或輕微尿檢異常(包括鏡下血尿及少量蛋白尿)、持續(xù)蛋白尿及腎功能迅速惡化,一些患者沒(méi)有進(jìn)展到終末期腎臟病(ESRD),甚至有報(bào)道稱一些患者自發(fā)緩解[2]。IgAN的經(jīng)典表現(xiàn)是與黏膜感染相關(guān)的發(fā)作性肉眼血尿或持續(xù)性鏡下血尿。兒童IgAN有和成人類似的蛋白尿水平,但肉眼血尿更常見(jiàn),血壓升高不明顯,腎功能保留較好。兒童比成人更常出現(xiàn)肉眼血尿,通常與上呼吸道感染有關(guān)。AS是因編碼Ⅳ型膠原蛋白α3、α4、α5鏈基因變異所致的遺傳性腎臟疾病,在臨床上表現(xiàn)為血尿、蛋白尿及進(jìn)行性腎衰竭,部分患者合并耳聾和眼部改變[3],其遺傳方式有X連鎖顯性、常染色體隱性、常染色體顯性遺傳,其中以X連鎖顯性最常見(jiàn),約占85%,主要為COL4A5的基因缺陷導(dǎo)致,常染色體隱性遺傳(ARAS)為COL4A3或 COL4A4基因缺陷所致,約占10%;常染色體顯性遺傳(ADAS),不到5 %,臨床非常罕見(jiàn)[4]。該病起病隱匿,早期病變表現(xiàn)輕微,僅為鏡下血尿,伴或不伴蛋白尿,腎功能異常多在學(xué)齡期甚至青春期后出現(xiàn),聽(tīng)力和視力損害也同樣出現(xiàn)較晚。

本例患兒以上呼吸道感染后發(fā)作性肉眼血尿起病,臨床符合IgAN特點(diǎn),結(jié)合病初腎臟病理免疫熒光以IgA沉積為主,符合IgAN診斷,但規(guī)律激素聯(lián)合免疫抑制劑無(wú)明顯療效,尿蛋白定量無(wú)明顯變化,不符合兒童IgAN診斷常規(guī)病程。進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)眼底AS特征性病變,且家族中哥哥、父母均鏡下血尿,考慮遺傳性腎小球腎炎不除外?；蜃儺愖C實(shí)COL4A4復(fù)合雜合變異(exon48:c.5044C>G p.R1682G,父源;exon15:c.871-1G>A,母源),診斷為常染色體隱性遺傳AS(COL4A4復(fù)合雜合變異)。

IgAN合并AS國(guó)內(nèi)有病例報(bào)道,X連鎖顯性遺傳性AS多見(jiàn)[5-6]。已知正常健康人,腎組織活檢免疫熒光IgA沉積者約10%～30%[7-8],因此其他一些其他常見(jiàn)遺傳性腎小球腎炎通過(guò)腎組織活檢可能被誤診為IgAN。本例患兒,臨床經(jīng)過(guò)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療,尿蛋白水平無(wú)明顯下降趨勢(shì),因此考慮其尿蛋白主要為原發(fā)病即常染色體隱性遺傳AS引起,與腎組織IgA沉積無(wú)明顯相關(guān)性,因此可以認(rèn)為臨床被誤診、誤治或過(guò)度治療。提示在臨床工作中,以血尿起病的患兒很常見(jiàn),既使通過(guò)腎活檢明確診斷為IgAN,但如果在后期的治療過(guò)程中出現(xiàn)病情多次反復(fù)或藥物治療效果欠佳,應(yīng)積極詢問(wèn)家族史、完善家系成員尿常規(guī)篩查,必要時(shí)相關(guān)基因變異分析以明確診斷,有無(wú)合并遺傳性腎小球腎炎或誤診可能。

AS的病理學(xué)常表現(xiàn)為系膜增生,時(shí)有IgA沉積,此外還有獨(dú)特的腎小球基底膜(GBM)改變,包括基底膜變薄和/或板層化。然而,在IgAN中也經(jīng)常觀察到類似的GBM異常。這兩種疾病在與病毒感染相關(guān)時(shí)也會(huì)出現(xiàn)血尿、蛋白尿,有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)大量血尿。因此,即使根據(jù)臨床和病理結(jié)果,也很難做出鑒別診斷。一項(xiàng)日本的回顧性研究[9]對(duì)5例同時(shí)伴有IgA沉積和GBM改變的患者進(jìn)行了全面的基因篩查發(fā)現(xiàn),其中4例被診斷為AS,1例為IgAN,伴有大量GBM改變,基因檢測(cè)結(jié)果為陰性。在4例被診斷為AS的患者中,腎活檢IgA在系膜區(qū)沉積在+至2+之間,未檢測(cè)到腎小球Gd-IgA1沉積,盡管系膜區(qū)IgA呈陽(yáng)性;在1例IgA腎病,IgA沉積呈3+,并觀察到腎小球Gd-IgA1顯著沉積。提示反復(fù)血尿,治療效果不佳的病人,即使有典型的IgA腎病的臨床特點(diǎn)及常規(guī)病理結(jié)果,也難區(qū)分IgAN還是AS,還需進(jìn)一步行基因檢測(cè),以明確診斷AS。此外,Gd-IgA1染色有助于腎小球腎炎伴GBM異常和系膜IgA沉積的準(zhǔn)確診斷,需要更多的分析來(lái)評(píng)估腎小球Gd-IgA1染色的效用。但國(guó)內(nèi)絕大部分腎活檢免疫熒光均未行Gd-IgA1染色,值得注意的是當(dāng)反復(fù)血尿和/或蛋白尿的病人行腎活檢免疫熒光提示IgA少量沉積時(shí),需考慮是否為AS,并及時(shí)行基因檢測(cè)。在一項(xiàng)多中心對(duì)36例IgAN患兒進(jìn)行Ⅳ型膠原蛋白的基因檢測(cè)的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)[10],4例(4/36)患兒存在COL4A3變異,未檢出COL4A4及COL4A5變異,并認(rèn)為COL4A3變異是導(dǎo)致IgAN嚴(yán)重發(fā)作的易感因素。已知IgA只是一種免疫熒光病理診斷,診斷時(shí)要結(jié)合臨床,已知部分正常人也可以有腎組織IgA沉積,因此,不是所有IgA沉積者均診斷為IgAN。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)將某些血管緊張素(ACE)基因多態(tài)性確定為IgAN進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11],在IgAN的發(fā)病機(jī)制中涉及多個(gè)基因,包括導(dǎo)致AS的變異基因[12-14]。

總之,本文首次在國(guó)內(nèi)報(bào)導(dǎo)1例常染色體隱性遺傳性AS誤診、誤治為IgA腎病兒童例,提示臨床醫(yī)師凡是臨床過(guò)程特別是治療無(wú)效的原發(fā)性腎小球疾病如IgA腎病等,注意有無(wú)合并遺傳性腎小球疾病如AS可能,要意識(shí)到腎組織IgA沉積不代表一定就是IgA腎病,臨床過(guò)程一定要相符,特別是治療反應(yīng)。凡是對(duì)于臨床治療反應(yīng)欠佳的任何疾病,均應(yīng)再次審視原發(fā)病診斷有無(wú)疑問(wèn)。