曹白露　艾敏　黃平　楊永峰

摘要：我國大部分肝細(xì)胞癌患者就診時(shí)已處于疾病的中晚期階段，單一治療方案客觀緩解率較低，而聯(lián)合治療明顯提高了中晚期肝細(xì)胞癌患者的客觀緩解率，延長了患者的生存期。本文就近年來中晚期肝細(xì)胞癌局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療的最新研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)闡述。關(guān)鍵詞：癌， 肝細(xì)胞； 化學(xué)栓塞， 治療性； 分子靶向治療基金項(xiàng)目：江蘇省衛(wèi)健委重點(diǎn)科研項(xiàng)目（ZD2021061）

Research advances in local treatment combined with systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma

CAO Bailu， AI Min， HUANG Ping， YANG Yongfeng. （Department of Hepatology， Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine & Nanjing Second Hospital， Nanjing 210003， China）

Corresponding author：YANG Yongfeng， yyf1979@163.com （ORCID：0000-0002-0942-4833）

Abstract：Most patients with hepatocellular carcinoma （HCC） have reached the advanced stage at the time of diagnosis in China， and a single treatment regimen tends to have a low objective response rate （ORR）， while combined therapy can significantly increase the ORR of patients with advanced HCC and prolong their survival time. The article elaborates on the latest research advances in the efficacy of local treatment combined with systemic therapy for advanced HCC.

Key words：Carcinoma， Hepatocellular； Chemoembolization， Therapeutic； Molecular Targeted Therapy

Research funding：Key Program of Jiangsu Commision of Health （ZD2021061）

肝細(xì)胞癌（HCC）是全世界最常見的惡性腫瘤之一，每年死亡率位居第2位，僅次于胰腺癌［1］。由于HCC起病隱匿，80%患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，故非手術(shù)治療成為目前中晚期HCC患者主要的治療方法。非手術(shù)治療分為局部（介入、消融、放療）與系統(tǒng)治療（分子靶向、免疫治療）［2-3］。大量臨床實(shí)踐表明局部治療和系統(tǒng)治療均能給患者帶來生存獲益，但單一的治療方案具有明顯的局限性，因此，如何為中晚期HCC患者提供最佳的治療方案成為臨床醫(yī)生的一大挑戰(zhàn)。本文就中晚期HCC患者局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合系統(tǒng)治療TACE是中國肝癌分期方案Ⅱb期、Ⅲa期以及巴塞羅那分期B期、C期的首選治療方法。TACE主要通過栓塞劑栓塞腫瘤動(dòng)脈和提高局部抗腫瘤藥物的濃度發(fā)揮抗腫瘤作用。根據(jù)栓塞劑不同，TACE分為傳統(tǒng)TACE（conventional TACE，cTACE）和載藥微球TACE（drug eluting beads-TACE，D-TACE），前者是一種采用以碘化油藥物輔以顆粒型栓塞劑栓塞腫瘤動(dòng)脈的治療方案，后者是一種預(yù)先加載化療藥物的藥物洗脫微球栓塞腫瘤動(dòng)脈的治療方案。部分中晚期HCC患者能從TACE治療中獲得滿意的療效，但TACE對(duì)于肝外轉(zhuǎn)移的病灶及Ⅲ型、Ⅳ型門靜脈癌栓的療效不佳。有學(xué)者［4］發(fā)現(xiàn)TACE能誘導(dǎo)血管生長因子的釋放、促進(jìn)壞死的腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤抗原及殘存的腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)程序性死亡因子配體1，從而引起腫瘤的免疫性逃逸和腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。因此針對(duì)這些機(jī)制，理論上TACE 聯(lián)合分子靶向和/或免疫治療能更好的控制腫瘤發(fā)展，從而延長患者的生存期。

1.1TACE聯(lián)合靶向治療TACTICS研究［5］結(jié)果顯示，在不可切除的HCC患者中，TACE聯(lián)合索拉非尼治療組較單一TACE組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）更長（25.2個(gè)月 vs 13.5個(gè)月）、1年生存率（96．2％ vs 82.7％）和2年生存率（77．2％ vs 64．6％）均更高。同年，Liu等［6］發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)D-TACE相比，D-TACE與阿帕替尼聯(lián)合治療的長期效果更佳，聯(lián)合組中位PFS長達(dá)9.5個(gè)月，中位生存期（OS）長達(dá)22個(gè)月。貝伐珠單抗和阿帕替尼均屬于抗血管生成藥物，但國外一項(xiàng)針對(duì)貝伐珠單抗聯(lián)合cTACE治療不可切除HCC的隨機(jī)雙盲Ⅱ期試驗(yàn)［7］結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合方案未能延長患者的OS，且有患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的敗血癥和血管不良反應(yīng)。故不推薦貝伐珠單抗聯(lián)合cTACE治療晚期HCC患者。然而小劑量貝伐珠單抗經(jīng)局部動(dòng)脈灌注治療被證實(shí)對(duì)HCC患者有效且可促進(jìn)其血管正?；?，不良反應(yīng)可控［8］。

1.2TACE聯(lián)合免疫治療國外有學(xué)者［9］報(bào)道TACE聯(lián)合程序性死亡因子1（PD-1）抑制劑對(duì)中晚期HCC患者也具有良好的療效。年輕、疾病處于中期或多個(gè)病灶的肝癌患者應(yīng)用TACE聯(lián)合納武利尤單抗效果更佳，且3級(jí)以上不良反應(yīng)更少［10］。然而HCC患者病因不同應(yīng)用PD-1抑制劑效果也大相徑庭。非病毒因素相比病毒因素所致HCC患者的療效更差，尤其是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者相關(guān)的HCC［11］。原因可能是NASH患者CD8+T淋巴細(xì)胞功能受損，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。因此，對(duì)于非病毒因素尤其是NASH-HCC患者不建議聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）治療。此外，有關(guān)TACE聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）及ICI治療中晚期HCC患者的研究也逐漸增多。部分研究［12-14］結(jié)果顯示三者聯(lián)合治療方案的客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、PFS相比二者聯(lián)合治療方案均更高，總體不良事件發(fā)生在可控范圍內(nèi)，但也有少數(shù)研究［15］未得出陽性結(jié)論。其結(jié)果差異的原因可能是研究人群的選擇及研究方法、隨訪時(shí)間不一致。2HAIC聯(lián)合系統(tǒng)治療經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）是將化療藥物直接運(yùn)送至腫瘤供血血管內(nèi)，從而提高肝內(nèi)局部化療藥的血藥濃度，減少其全身毒性［16］。

2.1HAIC聯(lián)合靶向治療對(duì)于合并門靜脈癌栓的HCC患者，HAIC療效優(yōu)于TACE且不良反應(yīng)更小。一項(xiàng)前瞻性多中心的隨機(jī)對(duì)照研究［17］對(duì)HCC合并門靜脈癌栓的患者采用FOLFOX-HAIC（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）聯(lián)合索拉非尼的方案，結(jié)果顯示聯(lián)合組相比索拉非尼單藥組有更高的ORR（mRECIST標(biāo)準(zhǔn)客觀緩解率：54.4% vs 5.7%，P＜0.001）和更長的中位PFS（13.37個(gè)月 vs 7.13個(gè)月，P＜0.001），且總體的安全性良好。另一項(xiàng)研究［18］發(fā)現(xiàn)AFP在HAIC治療后第一周期下降越明顯提示患者預(yù)后越好。因此，對(duì)于應(yīng)用HAIC的HCC合并門靜脈癌栓患者，若在治療過程中AFP下降不明顯，及時(shí)加入靶向藥物可能使患者獲益更多。

2.2HAIC聯(lián)合免疫治療HAIC聯(lián)合免疫治療也具有較好的療效和安全性。一項(xiàng)納入229例晚期HCC患者的回顧性研究［19］顯示，與HAIC單獨(dú)治療方案相比，HAIC聯(lián)合PD-1抑制劑治療方案明顯提高了晚期HCC患者的中位OS（18個(gè)月 vs 14.6個(gè)月，P＜0.05）和中位PFS（10個(gè)月 vs 5.6個(gè)月，P＜0.01），而且獲得了更高的DCR（82.7% vs 65.5%，P＜0.01）和肝內(nèi)緩解率（85.2% vs 73.6%，P＜0.05）。但是對(duì)于影像學(xué)檢查提示腹部肌肉脂肪變性嚴(yán)重的HCC人群應(yīng)用HAIC聯(lián)合PD-1抑制劑治療效果不佳［20］，其原因可能是腹部肌肉脂肪變性嚴(yán)重的患者機(jī)體一般狀況較差，且體型相對(duì)較胖，因此對(duì)PD-1抑制劑反應(yīng)不佳。此外，國內(nèi)有學(xué)者［21］對(duì)FOLFOX-HAIC聯(lián)合TKI及PD-1抑制劑治療晚期HCC患者進(jìn)行了真實(shí)事件研究，結(jié)果顯示27例晚期HCC患者的PFS達(dá)10.6個(gè)月，且ORR和DCR分別達(dá)63.0%和92.6%，另一項(xiàng)納入248例HCC患者的多中心研究［22］表明，F(xiàn)OLFOX-HAIC、TKI及PD-1抑制劑三聯(lián)組治療不可切除HCC患者的PFS和OS均高于TKI聯(lián)合PD-1抑制劑二聯(lián)組，但結(jié)果顯示Child-Pugh B級(jí)、腫瘤病灶數(shù)≥3個(gè)是預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示該聯(lián)合治療方案對(duì)于基礎(chǔ)肝功能不佳伴多個(gè)病灶的HCC患者獲益不明顯。

3消融聯(lián)合系統(tǒng)治療消融在臨床上分為物理消融和化學(xué)消融，前者主要指射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融、冷凍消融，后者主要指經(jīng)皮無水酒精注射消融。消融可以增加腫瘤抗原的表達(dá)和促炎因子的釋放，刺激機(jī)體局部的免疫反應(yīng)，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)［23］。但消融的缺點(diǎn)是不能預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)，而系統(tǒng)治療可以減少腫瘤的復(fù)發(fā)率，因此，在消融的基礎(chǔ)上聯(lián)合系統(tǒng)治療可能會(huì)達(dá)到相輔相成的效果。

3.1消融聯(lián)合靶向治療目前已有多項(xiàng)臨床研究表明消融聯(lián)合靶向藥物治療的方案能顯著降低HCC患者的復(fù)發(fā)率及延長HCC患者的生存期。Kan等［24］對(duì)腫瘤直徑為3～5 cm的62例HCC患者隨訪4年，結(jié)果提示索拉非尼聯(lián)合RFA聯(lián)合治療組的復(fù)發(fā)率明顯低于單一RFA治療組（56.7% vs 87.5%，P＜0.01），且疾病進(jìn)展時(shí)間明顯長于單一治療組（17個(gè)月 vs 6.1個(gè)月，P＜0.01）。同樣是隨訪4年時(shí)間，STROM研究得出的結(jié)論截然不同［25］。該研究隨機(jī)把900例肝切除術(shù)后和214例消融術(shù)后的HCC患者分到索拉非尼組和安慰劑組中，結(jié)果顯示索拉非尼聯(lián)合組的中位復(fù)發(fā)時(shí)間為33.3個(gè)月，安慰劑組為33.7個(gè)月（P=0.26），提示消融聯(lián)合索拉非尼治療未給患者帶來明顯獲益。但是該研究患者索拉非尼平均劑量為578 mg，低于標(biāo)準(zhǔn)劑量800 mg，劑量不足可能進(jìn)一步促進(jìn)陰性結(jié)論的出現(xiàn)。將來也可以聯(lián)合作用于其他靶點(diǎn)，如FGFR、RET、RAF等靶向藥作進(jìn)一步的研究。

3.2消融聯(lián)合免疫治療近年來，有關(guān)消融聯(lián)合免疫治療的研究也逐漸增多。Duffy等［26］納入32例晚期HCC患者，治療方案為消融聯(lián)合替西木單抗，最終這些患者獲得了12.3個(gè)月的中位OS、57.1%的半年P(guān)FS和33.1%的1年P(guān)FS。此外，國內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究［27］顯示，對(duì)于復(fù)發(fā)性HCC患者，RFA聯(lián)合免疫治療較單一應(yīng)用RFA的抗腫瘤效果更強(qiáng)且腫瘤的再復(fù)發(fā)率更低，且僅有12.8%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。為進(jìn)一步減少應(yīng)用免疫治療出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)及增強(qiáng)抗腫瘤療效，微波治療同時(shí)或治療后在瘤內(nèi)局部注射免疫藥物治療可能是一種較好的方案，但是如何確定藥物劑量及給藥間隔時(shí)間需更多的研究進(jìn)一步探索。

4放射治療聯(lián)合系統(tǒng)治療

放射治療分為外放射治療和內(nèi)放射治療，前者主要包括立體定向放療、三維適形放療、圖像引導(dǎo)放療等，后者主要包括經(jīng)肝動(dòng)脈放療栓塞（transarterial radioembolization，TARE）。

4.1放療聯(lián)合靶向治療目前，放療聯(lián)合索拉非尼方案對(duì)中晚期HCC患者的療效和安全性仍有爭議。一項(xiàng)納入347例中晚期HCC患者的回顧性研究［28］結(jié)果顯示，與單一放療組相比，放療聯(lián)合索拉非尼組的中位OS未見明顯延長（9.9 個(gè)月 vs 9.6 個(gè)月，P＞0.05），不良反應(yīng)事件的發(fā)生率無明顯差異。此外，一項(xiàng)納入9項(xiàng)研究共計(jì)632例中晚期HCC患者的Meta分析［29］結(jié)果顯示，TARE 聯(lián)合索拉非尼組與單一TARE組相比，患者的OS及PFS也均無差異，其結(jié)果提示放療聯(lián)合索拉非尼治療方案目前未給中晚期HCC患者帶來明顯獲益。但對(duì)于合并門靜脈癌栓的晚期HCC人群，放療聯(lián)合索拉非尼方案的療效和安全性被多項(xiàng)研究［30-31］認(rèn)可。 因此，對(duì)于未合并門靜脈癌栓的中晚期HCC患者不宜選用TARE聯(lián)合索拉非尼方案，反之，可考慮使用。

4.2放療聯(lián)合免疫治療既往研究［32］表明放療可導(dǎo)致免疫原性細(xì)胞死亡和細(xì)胞應(yīng)激，進(jìn)而使腫瘤相關(guān)抗原暴露的機(jī)會(huì)增多。因此，針對(duì)以上機(jī)制，放療聯(lián)合免疫治療的研究逐漸增多。有學(xué)者［33］對(duì)5例中晚期HCC患者采用立體定向放療聯(lián)合納武利尤單抗治療進(jìn)行了隨訪，結(jié)果顯示2例患者獲得了完全緩解，3例患者獲得了部分緩解。另一項(xiàng)研究［34］旨在分析TARE聯(lián)合PD-1抑制劑治療中晚期HCC的有效性和安全性，結(jié)果顯示患者的中位OS高達(dá)17.2個(gè)月，PFS高達(dá)5.7個(gè)月，且相關(guān)毒副作用是可控的。國外有學(xué)者［35］發(fā)現(xiàn)對(duì)于中晚期HCC患者先采用外放療或應(yīng)用外放療的同時(shí)聯(lián)合免疫治療可明顯提高患者的PFS和OS。因此，對(duì)于采用放療聯(lián)合免疫治療的HCC患者，應(yīng)注意治療的順序。

5小結(jié)與展望

與西方國家不同，我國HCC病因多為HBV感染，且多數(shù)患者合并肝硬化，肝功能較差，手術(shù)機(jī)會(huì)小，因此，非手術(shù)治療成為主要的治療方法。單獨(dú)的局部治療或系統(tǒng)治療均具有明顯的局限性，但兩者聯(lián)合方案已被部分研究證實(shí)能使中晚期HCC患者獲益更多且毒副作用可控。然而，一線和二線靶向藥和ICI種類很多，藥物如何搭配及如何合理有效地對(duì)局部和系統(tǒng)治療進(jìn)行最優(yōu)排列組合，仍需更多的研究和臨床實(shí)踐來進(jìn)一步明確。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻(xiàn)聲明：曹白露負(fù)責(zé)起草文稿；艾敏負(fù)責(zé)修改文稿；黃平負(fù)責(zé)批判性審閱文稿；楊永峰負(fù)責(zé)構(gòu)思與指導(dǎo)寫作。

參考文獻(xiàn)：

［1］JEMAL A， WARD EM， JOHNSON CJ， et al. Annual report to the nation on the status of cancer， 1975-2014， featuring survival［J］. J Natl Cancer Inst， 2017， 109（9）： djx030. DOI： 10.1093/jnci/djx030.

［2］KUANG M. Advances in neoadjuvant therapy for hepatocellular carcinoma［J］. Chin J Dig Surg， 2023， 22（2）： 202-208. DOI： 10.3760/cma.j.cn115610-20221203-00728.匡銘. 肝細(xì)胞癌新輔助治療研究進(jìn)展［J］. 中華消化外科雜志， 2023， 22（2）： 202-208. DOI： 10.3760/cma.j.cn115610-20221203-00728.

［3］LIU YY. New progress of hepatocellular carcinoma treatment［J］. Chin J Dig Surg， 2022， 21（1）： 15-18. DOI： 10.3760/cma.j.cn115610-20220107-00020.劉允怡. 肝細(xì)胞癌治療的新發(fā)展［J］. 中華消化外科雜志， 2022， 21（1）： 15-18. DOI： 10.3760/cma.j.cn115610-20220107-00020.

［4］XUE J， NI H， WANG F， et al. Advances in locoregional therapy for hepatocellular carcinoma combined with immunotherapy and targeted therapy［J］. J Interv Med， 2021， 4（3）： 105-113. DOI： 10.1016/j.jimed.2021.05.002.

［5］KUDO M， UESHIMA K， IKEDA M， et al. Randomised， multicentre prospective trial of transarterial chemoembolisation （TACE） plus sorafenib as compared with TACE alone in patients with hepatocellular carcinoma： TACTICS trial［J］. Gut， 2020， 69（8）： 1492-1501. DOI： 10.1136/gutjnl-2019-318934.

［6］LIU J， XU J， ZHANG W， et al. Safety and efficacy of drug-eluting bead transarterial chemoembolization combined with apatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma［J］. Acad Radiol， 2020， 27（5）： 704-709. DOI： 10.1016/j.acra.2019.07.003.

［7］PINTER M， ULBRICH G， SIEGHART W， et al. Hepatocellular carcinoma： A phase ii randomized controlled double-blind trial of transarterial chemoembolization in combination with biweekly intravenous administration of bevacizumab or a placebo［J］. Radiology， 2015， 277（3）： 903-912. DOI： 10.1148/radiol.2015142140.

［8］ZHANG H， CAO G， REN W， et al. Vascular normalization therapy with targeted localized vessel bevacizumab infusion in hepatocellular carcinoma after transarterial chemoembolization failure［J］. Ann Palliat Med， 2021， 10（8）： 9149-9156. DOI： 10.21037/apm-21-2123.

［9］MARINELLI B， KIM E， DALESSIO A， et al. Integrated use of PD-1 inhibition and transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma： evaluation of safety and efficacy in a retrospective， propensity score-matched study［J］. J Immunother Cancer， 2022， 10（6）： e004205. DOI： 10.1136/jitc-2021-004205.

［10］MARINELLI B， KIM E， DALESSIO A， et al. Integrated use of PD-1 inhibition and transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma： evaluation of safety and efficacy in a retrospective， propensity score-matched study［J］. J Immunother Cancer， 2022， 10（6）： e004205. DOI： 10.1136/jitc-2021-004205.

［11］PFISTER D， NU＇EZ NG， PINYOL R， et al. NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC［J］. Nature， 2021， 592（7854）： 450-456. DOI： 10.1038/s41586-021-03362-0.

［12］XIANG YJ， WANG K， YU HM， et al. Transarterial chemoembolization plus a PD-1 inhibitor with or without lenvatinib for intermediate-stage hepatocellular carcinoma［J］. Hepatol Res， 2022， 52（8）： 721-729. DOI： 10.1111/hepr.13773.

［13］CAO F， YANG Y， SI T， et al. The efficacy of TACE combined with lenvatinib plus sintilimab in unresectable hepatocellular carcinoma： a multicenter retrospective study［J］. Front Oncol， 2021， 11： 783480. DOI： 10.3389/fonc.2021.783480.

［14］LI X， FU Z， CHEN X， et al. Efficacy and safety of lenvatinib combined with PD-1 inhibitors plus tace for unresectable hepatocellular carcinoma patients in china real-world［J］. Front Oncol， 2022， 12： 950266. DOI： 10.3389/fonc.2022.950266.

［15］LLOVET JM， VOGEL A， MADOFF DC， et al. Randomized phase 3 LEAP-012 study： transarterial chemoembolization with or without lenvatinib plus pembrolizumab for intermediate-stage hepatocellular carcinoma not amenable to curative treatment［J］. Cardiovasc Intervent Radiol， 2022， 45（4）： 405-412. DOI： 10.1007/s00270-021-03031-9.

［16］CHOI JH， CHUNG WJ， BAE SH， et al. Randomized， prospective， comparative study on the effects and safety of sorafenib vs. hepatic arterial infusion chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis［J］. Cancer Chemother Pharmacol， 2018， 82（3）： 469-478. DOI： 10.1007/s00280-018-3638-0.

［17］HE M， LI Q， ZOU R， et al. Sorafenib plus hepatic arterial infusion of oxaliplatin， fluorouracil， and leucovorin vs sorafenib alone for hepatocellular carcinoma with portal vein invasion： a randomized clinical trial［J］. JAMA Oncol， 2019， 5（7）： 953-960. DOI： 10.1001/jamaoncol.2019.0250.

［18］YAMAMOTO S， ONISHI H， TAKAKI A， et al. The early decline of α-fetoprotein and des-γ-carboxy prothrombin predicts the response of hepatic arterial infusion chemotherapy in hepatocellular carcinoma patients［J］. Gastrointest Tumors， 2020， 7（3）： 83-92. DOI： 10.1159/000506941.

［19］MEI J， LI SH， LI QJ， et al. Anti-PD-1 immunotherapy improves the efficacy of hepatic artery infusion chemotherapy in advanced hepatocellular carcinoma［J］. J Hepatocell Carcinoma， 2021， 8： 167-176. DOI： 10.2147/JHC.S298538.

［20］YI X， FU Y， LONG Q， et al. Myosteatosis can predict unfavorable outcomes in advanced hepatocellular carcinoma patients treated with hepatic artery infusion chemotherapy and Anti-PD-1 immunotherapy［J］. Front Oncol， 2022， 12： 892192. DOI： 10.3389/fonc.2022.892192.

［21］LIU BJ， GAO S， ZHU X， et al. Real-world study of hepatic artery infusion chemotherapy combined with anti-PD-1 immunotherapy and tyrosine kinase inhibitors for advanced hepatocellular carcinoma［J］. Immunotherapy， 2021， 13（17）： 1395-1405. DOI： 10.2217/imt-2021-0192.

［22］CHEN S， XU B， WU Z， et al. Pembrolizumab plus lenvatinib with or without hepatic arterial infusion chemotherapy in selected populations of patients with treatment-naive unresectable hepatocellular carcinoma exhibiting PD-L1 staining： a multicenter retrospective study［J］. BMC Cancer， 2021， 21（1）： 1126. DOI： 10.1186/s12885-021-08858-6.

［23］MEHTA A， OKLU R， SHETH RA. Thermal ablative therapies and immune checkpoint modulation： can locoregional approaches effect a systemic response？［J］. Gastroenterol Res Pract， 2016， 2016： 9251375. DOI： 10.1155/2016/9251375.

［24］KAN X， JING Y， WAN QY， et al. Sorafenib combined with percutaneous radiofrequency ablation for the treatment of medium-sized hepatocellular carcinoma［J］. Eur Rev Med Pharmacol Sci， 2015， 19（2）： 247-255.

［25］BRUIX J， TAKAYAMA T， MAZZAFERRO V， et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation （STORM）： a phase 3， randomised， double-blind， placebo-controlled trial［J］. Lancet Oncol， 2015， 16（13）： 1344-1354. DOI： 10.1016/S1470-2045（15）00198-9.

［26］DUFFY AG， ULAHANNAN SV， MAKOROVA-RUSHER O， et al. Tremelimumab in combination with ablation in patients with advanced hepatocellular carcinoma［J］. J Hepatol， 2017， 66（3）： 545-551. DOI： 10.1016/j.jhep.2016.10.029.

［27］WANG X， LIU G， CHEN S， et al. Combination therapy with PD-1 blockade and radiofrequency ablation for recurrent hepatocellular carcinoma： a propensity score matching analysis［J］. Int J Hyperthermia， 2021， 38（1）： 1519-1528. DOI： 10.1080/02656736.2021.1991011.

［28］LIU CM， HUANG BS， YEN YH， et al. Concurrent sorafenib and radiotherapy versus radiotherapy alone for locally advanced hepatocellular carcinoma： a propensity-matched analysis［J］. J Hepatocell Carcinoma， 2021， 8： 963-973. DOI： 10.2147/JHC.S323302.

［29］FACCIORUSSO A， PAOLILLO R， TARTAGLIA N， et al. Efficacy of combined transarterial radioembolization and sorafenib in the treatment of hepatocarcinoma： A meta-analysis［J］. Dig Liver Dis， 2022， 54（3）： 316-323. DOI： 10.1016/j.dld.2021.06.003.

［30］ABULIMITI M， LI Z， WANG H， et al. Combination intensity-modulated radiotherapy and sorafenib improves outcomes in hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis［J］. J Oncol， 2021， 2021： 9943683. DOI： 10.1155/2021/9943683.

［31］EDELINE J， CROUZET L， CAMPILLO-GIMENEZ B， et al. Selective internal radiation therapy compared with sorafenib for hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging， 2016， 43（4）： 635-643. DOI： 10.1007/s00259-015-3210-7.

［32］QASEEM Y， SALEM R. Observing durable responses and a prolonged survival tail in advanced hepatocellular carcinoma with portal vein invasion treated with Y90 radioembolization［J］. Cardiovasc Intervent Radiol， 2020， 43（9）： 1423-1424. DOI： 10.1007/s00270-020-02541-2.

［33］CHIANG CL， CHAN A， CHIU K， et al. Combined stereotactic body radiotherapy and checkpoint inhibition in unresectable hepatocellular carcinoma： a potential synergistic treatment strategy［J］. Front Oncol， 2019， 9： 1157. DOI： 10.3389/fonc.2019.01157.

［34］ZHAN C， RUOHONIEMI D， SHANBHOGUE KP， et al. Safety of combined yttrium-90 radioembolization and immune checkpoint inhibitor immunotherapy for hepatocellular carcinoma［J］. J Vasc Interv Radiol， 2020， 31（1）： 25-34. DOI： 10.1016/j.jvir.2019.05.023.

［35］TAI D， LOKE K， GOGNA A， et al. Radioembolisation with Y90-resin microspheres followed by nivolumab for advanced hepatocellular carcinoma （CA 209-678）： a single arm， single centre， phase 2 trial［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol， 2021， 6（12）： 1025-1035. DOI： 10.1016/S2468-1253（21）00305-8.

收稿日期：2022-11-08；錄用日期：2022-12-12

本文編輯：林姣

引證本文：CAO BL， AI M， HUANG P， et al. Research advances in local treatment combined with systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1972-1976.