張譽 楊永峰

摘要：肝硬化是各類慢性肝病發(fā)展的終末階段，常見的病因包括慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病等。明確病因診斷是對因治療的重要前提?！安幻髟颉备斡不附涍^常規(guī)病史詢問、體格檢查及輔助檢查后無法明確病因的肝硬化。此時，肝組織病理學檢查既是肝硬化診斷的“金標準”，也是探究肝硬化病因的重要依據。通過對肝纖維化模式、炎癥損傷類型及伴隨病理改變等進行評估，同時結合相關病史、體征、實驗室檢查及影像學檢查結果綜合分析，有助于不明原因肝硬化的病因診斷。本文將對不明原因肝硬化的病理特征及診斷思路進行綜述。

關鍵詞：肝硬化； 病理學； 診斷

基金項目：江蘇省衛(wèi)健委重點研究項目（ZD2021061）

Thinking of the pathological diagnosis of unexplained liver cirrhosis

ZHANG Yu1， YANG Yongfeng2. （1. School of Medicine， Southeast University， Nanjing 210009， China; 2. Department of Hepatology， Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing University of Chinese Medicine & Nanjing Second Hospital， Nanjing 210003， China）

Corresponding author：

YANG Yongfeng， yyf1997@163.com （ORCID：0000-0002-3214-0038）

Abstract：

Liver cirrhosis is the final stage of various chronic liver diseases， and the common etiologies of liver cirrhosis include chronic viral hepatitis， nonalcoholic fatty liver disease， autoimmune liver diseases， and inherited metabolic liver disease. An accurate etiological diagnosis is an important prerequisite for etiological treatment. Unexplained liver cirrhosis refers to liver cirrhosis without a definite etiology after medical history inquiry， physical examination， and auxiliary examination. At present， liver histopathological examination is a gold standard for the diagnosis of liver cirrhosis and an important basis for exploring the etiology of liver cirrhosis. It may help with the etiological diagnosis of unexplained liver cirrhosis to evaluate the pattern of liver fibrosis， the type of inflammatory injury， and related pathological changes with reference to a comprehensive analysis of related medical history， signs， laboratory examination， and radiological examination. This article reviews the pathological features and diagnostic thinking of unexplained liver cirrhosis.

Key words：

Liver Cirrhosis； Pathology； Diagnosis

Research funding：

Jiangsu Commission of Health（ZD2021061）

肝硬化是一種在世界范圍內廣泛流行的終末期肝病，由多種類型的慢性肝病進展而來，臨床特征以門靜脈高壓癥、肝臟合成及代謝功能減退為主［1］。常見的病因包括慢性乙型肝炎和丙型肝炎、酒精性或非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）、自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝病等。大部分肝硬化可通過詳細的病史及體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查明確病因。然而，仍有少部分患者經過常規(guī)無創(chuàng)檢查無法明確病因。肝組織病理檢查可通過對肝臟炎癥特征、纖維化模式以及典型的病理特征等進行評估，對于不明原因肝硬化患者的病因診斷至關重要。

1 肝硬化的病理學和影像學診斷標準肝硬化是一種慢性肝組織損傷引起的修復反應，是慢性肝炎所致肝纖維化進展的晚期階段。對于有肝硬化風險的患者，需要行肝纖維化程度的評估。肝病理學檢查是評估肝纖維化程度和診斷肝硬化的“金標準”。肝硬化的病理學特征是彌漫性纖維組織增生和纖維間隔形成，破壞正常的肝小葉結構，導致肝細胞結節(jié)性增生，假小葉形成，對應于Ishak纖維分期中的5、6期，Batts-Ludwig和Metavir纖維分期中的4期［2-3］。根據Laennec肝硬化評分系統(tǒng)，肝硬化可進一步分為三個亞期，即4A期：輕度肝硬化，指纖維間隔較細，未形成結節(jié)；4B期：中度肝硬化，指鏡下可見至少2個較粗的纖維間隔，部分結節(jié)形成；4C期：重度肝硬化，指至少一個非常粗大的纖維間隔和較多的硬化結節(jié)形成。該評分系統(tǒng)對于評估肝硬化患者的預后及門靜脈高壓癥并發(fā)癥的發(fā)生風險有重要意義［4］。

近年來，為了進一步評估肝纖維化的動態(tài)變化，北京友誼醫(yī)院的學者提出了新的肝纖維化評價標準，即“北京標準”［5］。其中增加了一個新的分類，即P-I-R分類。根據肝組織中纖維間隔的形態(tài)及所占比例的不同，將肝纖維化分為進展為主型、不確定型和逆轉為主型。進展為主型表現為大部分纖維間隔粗大、膠原纖維疏松，伴較多炎細胞浸潤；逆轉為主型表現為大部分纖維間隔纖細、膠原排列致密，伴或不伴間隔斷裂，炎細胞較少；不確定型兩種纖維間隔比例相當。該分類通過評價肝纖維化逆轉情況，有助于肝硬化治療效果及疾病預后的評估。

然而，肝活檢因其有創(chuàng)性在臨床的應用受到限制，當無法獲得肝組織時，影像學檢查也可作為肝硬化的診斷依據。B超、CT是臨床最常用的影像學檢查手段，當觀察到肝臟包膜不光整、肝臟形態(tài)改變、脾大、門靜脈增寬、門體側支循環(huán)形成及食管胃靜脈曲張等表現，排除非硬化性門靜脈高壓后，往往提示肝硬化的診斷。肝硬度測定及瞬時彈性成像技術也可用于肝纖維化及早期肝硬化的評估。在肝硬化的基礎上，出現食管胃靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥時，提示失代償期肝硬化的診斷［6］。

2 “不明原因”肝硬化常見病因

“不明原因”肝硬化又稱為隱源性肝硬化，指臨床中經過常規(guī)病史詢問、體格檢查及實驗室檢查后無法明確病因的肝硬化，通常已排除嗜肝病毒性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、酒精性肝硬化等常見原因。在所有肝硬化中，“不明原因”肝硬化占5%～30%［7］。隨著診斷技術的不斷進步和對少見病、罕見病的深入了解，越來越多的“不明原因”肝硬化得到明確診斷，常見病因包括NAFLD、隱匿性病毒型肝炎、自身免疫性肝炎（AIH）、繼發(fā)性膽汁性肝硬化、血管性肝病、隱匿性酒精攝入、遺傳代謝性肝病等［8-10］。

“不明原因”肝硬化之所以難以做出病因診斷，通常有如下原因：（1）臨床特征不典型，如抗線粒體抗體陰性的PBC，以及銅藍蛋白正常、無K-F環(huán)的Wilson病等。（2）缺乏特異性診斷手段，如AIH、藥物性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等，肝臟病理學檢查有助于這類疾病的診斷。（3）發(fā)病過程隱匿，難以獲得早期診斷，如NAFLD、Wilson病等。（4）典型的病理特征隨肝硬化進展逐漸消失，如NAFLD和AIH等。

3 肝組織學在不明原因肝硬化病因診斷中的作用

肝組織學檢查通過對肝纖維化模式以及伴隨病理表現的鑒別，有助于“不明原因”肝硬化的病因診斷。

不同病因所致的肝硬化也可表現為不同的纖維化模式。根據纖維分布的特征將肝硬化分為：（1）匯管區(qū)為主的纖維化，常見于以匯管區(qū)炎癥為主的病因，如病毒性肝炎、AIH、Wilson病、膽管疾病等。病理表現為顯著的匯管區(qū)纖維增生，向肝實質延伸，形成匯管區(qū)-匯管區(qū)或匯管區(qū)-中央靜脈纖維間隔，最終形成假小葉。（2）小葉為主的纖維化，多見于損傷肝小葉為主的疾病，如NAFLD、酒精性肝硬化、血管性肝病、鐮刀細胞貧血、糖尿病等。病理改變以小葉內纖維化為主，竇周纖維明顯增生包繞肝細胞，匯管區(qū)纖維增生較輕。（3）膽汁性肝硬化，主要見于肝內/外膽汁淤積性疾病，又稱為“七巧板樣”或“拼圖樣”肝硬化，病理特征是匯管區(qū)-匯管區(qū)為主的纖維間隔，纖維走形不規(guī)則，假小葉大小不一、形態(tài)各異，匯管區(qū)和纖維界板周圍的肝細胞羽毛樣變性，組織疏松、顏色淺淡，形成空暈，即“halo”征；多合并膽管損傷或膽管缺失。（4）反極性肝硬化，見于肝靜脈回流受阻的疾病，如Budd-Chiari綜合征、肝竇阻塞綜合征、右心衰等。表現為以3區(qū)為主的肝細胞缺血壞死和纖維增生，肝竇擴張充血，中央靜脈-中央靜脈纖維間隔包繞形成假小葉，匯管區(qū)周圍病變不明顯。（5）缺血性纖維增生，見于門靜脈血栓形成、肝靜脈回流障礙等血管性肝病，表現為小葉內稀疏、寬大的纖維間隔形成，間隔中無明顯炎細胞浸潤。（6）先天性肝纖維化，表現為粗大的纖維間隔伴膽管板畸形，膽管腔內可見膽汁淤積，炎癥不明顯，不形成再生結節(jié)和假小葉。

根據不同的肝組織損傷模式和伴隨病變，可以將肝硬化分為：肝炎型、脂肪變性型、膽管型和無模式型［11］。（1）肝炎型肝硬化，表現為類似病毒性肝炎肝硬化樣改變，以匯管區(qū)炎癥為主，伴或不伴有淋巴細胞聚集、膽管損傷、界面炎，可伴有不同程度的小葉內炎癥及嗜酸性壞死。隱匿性病毒感染、隱匿性AIH、毒物/藥物性肝炎、乳糜瀉及α-1抗胰蛋白酶缺乏癥等代謝性肝病是其可能原因。（2）脂肪變性型肝硬化，典型病理改變是肝細胞脂肪變性、肝細胞氣球樣變性、小葉炎及竇周纖維化。然而，隨著肝硬化的進展，這些病理改變逐漸消失，被粗大的纖維間隔取代，而呈現為無模式型肝硬化。此時，殘留的簇狀脂肪變性肝細胞、糖原核、Mallory-Denk小體、巨型線粒體以及殘留的竇周纖維化可能提示脂肪性肝炎肝硬化的診斷。除了NAFLD相關肝硬化，隱匿性酒精性肝炎、Wilson病、溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥等也可表現為脂肪變性型肝硬化。（3）膽管型肝硬化，以匯管區(qū)損傷為基礎，表現為顯著的膽管損傷、膽管周圍炎細胞浸潤、匯管區(qū)周圍肝細胞銅沉積，以及膽汁淤積引起的肝硬化結節(jié)周圍“halo”征。PBC、PSC、繼發(fā)性硬化性膽管炎以及進行性家族性肝內膽汁淤積癥（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）3型等是其主要病因。（4）無模式型肝硬化，指缺乏特異性病理改變的一類肝硬化，無法根據肝損傷類型明確病因診斷，如晚期NASH肝硬化、晚期酒精性肝硬化、Wilson病等。

然而，一種病因所致的肝硬化可以表現為不同的病理損傷模式（一因多果），不同病因所致的肝硬化也可表現為相似的病理形態(tài)（多因一果）。此時，一些伴隨的病理改變也可為疾病診斷提供線索，如毛玻璃樣肝細胞是慢性乙型肝炎的病理特征；膽管損傷、膽管缺失需考慮PBC、PSC、肝移植物慢性排異等慢性膽道疾??；肝實質鐵過載提示遺傳性血色??；匯管區(qū)淋巴濾泡形成可見于慢性丙型肝炎及PBC；糖原核與NAFLD、慢性丙型肝炎、糖原貯積癥以及Wilson病等銅過載性疾病相關。

4 不明原因肝硬化病因診斷路徑

首先，詳細的病史詢問和體格檢查是病因診斷的基礎。仔細詢問患者起病情況、伴隨癥狀、飲酒史、藥物接觸史以及病程中的輔助檢查結果。如病程中若出現反復ALT升高，提示慢性肝細胞損傷性疾病；持續(xù)ALT輕度升高并伴有代謝綜合征考慮NAFLD肝硬化，ALT中/重度升高伴抗核抗體陽性及IgG升高考慮AIH；隱匿性病毒感染、慢性藥物性肝炎也是ALT升高的可能原因；以GGT及ALP升高為主的肝功能異常提示膽汁性肝硬化；嬰幼兒期發(fā)病，反復膽管、膽囊結石病史，伴GGT升高需考慮3型PFIC；肝功能異常不明顯但出現顯著的門靜脈高壓癥時，需考慮非硬化性門靜脈高壓（non-cirrhotic portal hypertension，NCPH）的可能。此外，一些特殊的體征也有助于病因診斷，如皮膚黑色素沉著、扁平指或反甲提示遺傳性血色??；角膜棕綠色色素環(huán)（K-F環(huán)）及神經精神癥狀考慮Wilson??；特殊面容、心臟雜音及角膜后胚胎環(huán)等需考慮Alagille綜合征的可能。

其次，根據肝功能指標識別肝損傷的臨床類型有助于進一步分析病因。常見的肝損傷類型包括：（1）肝細胞型肝損傷：生化指標以ALT、AST升高為主，隨著肝硬化的進展，轉氨酶升高程度逐漸降低，如病毒性肝炎、AIH、Wilson病、NAFLD、糖原累積癥等；（2）膽汁淤積型肝損傷：以GGT、ALP升高為主，病情嚴重時可出現高膽紅素血癥，如PBC、PSC、PFIC、Alagille綜合征、結節(jié)病、肝淀粉樣變性等；（3）血管性肝損傷：表現為顯著的門靜脈高壓癥，而肝功能代償良好，伴明顯脾大、脾功能亢進時可出現白細胞、血小板減低甚至貧血，如門靜脈血栓、門靜脈竇性血管?。╬orto-sinusoidal vascular disease，PSVD）、Budd-Chiari綜合征、遺傳性出血性毛細血管擴張癥等。

各種病因引起的慢性肝病最終均可進展為肝硬化，熟知肝硬化的常見病因是診斷的關鍵。常見的病因包括：（1）病毒性肝炎是引起肝硬化的主要病因，在我國以慢性乙型肝炎為主［12］，國外以慢性丙型肝炎為主［13］，其他非噬肝病毒性肝炎較少見；（2）NAFLD在國外被認為是引起隱源性肝硬化的主要病因［14］，我國NAFLD是否為主要原因值得進一步研究；（3）酒精性肝硬化是歐美國家及印度最常見的病因［15-16］；（4）自身免疫性肝病引起的肝硬化呈增多趨勢，如AIH、PBC、PSC及AIH-PBC重疊綜合征；（5）遺傳代謝性肝病較少見，如先天性肝纖維化、Caroli病、Alagille綜合征以及肝組織糖、脂質、氨基酸、卟啉、銅、鐵、膽汁酸、膽紅素等代謝異常引起的肝??；（6）膽汁淤積性肝病，包括肝內/肝外膽汁淤積；（7）血管性肝病，累及肝動脈、肝靜脈、門靜脈及其分支的疾??；（8）全身性疾病累及肝臟，如內分泌疾病、心血管疾病、結締組織病、血液病等。

同時，綜合應用輔助檢查進一步為病因診斷提供依據。一些常規(guī)的輔助檢查如血常規(guī)、血生化、病原學檢查、免疫學檢查、銅鐵代謝指標等有助于常見病因的診斷。經過常規(guī)檢查無法明確診斷時，需結合影像學及病理學檢查，綜合分析病因。當臨床提示遺傳性疾病可能時，可進一步行基因測序明確病因。

5 常見“不明原因”肝硬化臨床特征及診斷思路

5.1 血管性肝病 肝硬化是引起門靜脈高壓癥的主要原因，但門靜脈高壓癥不等同于肝硬化，10%～20%的門靜脈高壓癥由NCPH引起，以血管性肝病為主［17］。血管性肝病表現為明顯的門靜脈高壓癥，而肝臟合成及代謝功能基本正常。竇前性門靜脈高壓時HVPG正?；蜉p度升高，低于肝硬化所致顯著門靜脈高壓的臨界值。脾大、脾功能亢進及食管靜脈曲張破裂出血等并發(fā)癥較多見。和肝硬化相比，盡管NCPH的門靜脈高壓癥狀較重，但由于肝功能得到保留，總體預后較好［18］。PSVD和肝外門靜脈閉塞是引起NCPH的常見病因［19］。

PSVD是一種累及門靜脈小分支的閉塞性血管病，既往又被稱為“特發(fā)性非硬化性門靜脈高壓”“閉塞性門靜脈病”“非硬化性門靜脈纖維化”等［20］。腹腔感染、免疫紊亂、高凝、毒物/藥物接觸及基因異常是引起PSVD的高危因素。PSVD可表現為反復發(fā)作的上消化道出血及中至重度脾大、脾功能亢進，肝功能正?；蜉p度異常，腹水及肝性腦病等并發(fā)癥較少見，一旦出現預示進入終末期［21］。影像學檢查觀察到脾大、門靜脈增寬、側支循環(huán)形成及食管胃底靜脈曲張等門靜脈高壓征象的同時，也可觀察到PSVD的特征性改變，如肝內門靜脈分支非阻塞性狹窄、中等門靜脈分支截斷、近端與遠端門靜脈分支管徑相差顯著以及門靜脈小分支血栓等［22］。此外，肝臟表面光滑、肝動脈代償性擴張、尾葉代償性增生、肝局灶性結節(jié)性增生等表現也有助于PSVD與肝硬化的鑒別［23］。然而，隨著PSVD的進展，門靜脈灌注不足引起肝實質缺血性萎縮，肝包膜不光整，與肝硬化難以鑒別。對此，肝臟病理檢查是診斷PSVD的重要依據。門靜脈管壁增厚，門靜脈狹窄、閉塞、缺失以及結節(jié)性再生性增生、不完全間隔性纖維化是PSVD的典型病理改變。其次，一些繼發(fā)性病理改變也提示PSVD的可能，如門靜脈分支擴張、畸形、向肝實質內疝入，門靜脈分支增多（血管瘤樣改變），匯管區(qū)周圍血管增生，匯管區(qū)殘基（匯管區(qū)＜2倍膽管，膽小管＜肝細胞），中央靜脈增生或管腔擴張以及肝竇擴張等［24-26］。

5.2 NAFLD NAFLD是一種與胰島素抵抗及遺傳易感性相關的代謝性肝病，被認為是19%～63%的隱源性肝硬化病例的潛在原因，尤其對于合并肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征患者，需考慮NAFLD的診斷［27-28］。近年來，基于NAFLD與代謝異常綜合征顯著的相關性，又引入了一個新的術語，即代謝相關脂肪性肝?。?9］。NAFLD疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及肝硬化。B超和肝瞬時彈性成像是診斷NAFLD最簡便的方法，可以識別10%～20%以上的肝脂肪變性，但對于肝臟炎癥及纖維化程度的評估缺乏準確性。肝組織活檢仍然是診斷NASH及NAFLD相關肝硬化的“金標準”。肝細胞脂肪變性、肝細胞氣球樣變性合并肝小葉炎癥是診斷NASH的必備條件。然而，隨著肝纖維化的進展，典型病理改變逐漸消退。當進展至肝硬化時，脂肪變性肝細胞減少甚至消失，竇周纖維化包圍的肝細胞消失形成纖維條索，竇周纖維化特征漸不明顯，肝組織炎癥較輕，表現為“靜止性肝硬化”。同時，患者的臨床特征不典型，肥胖患者因糖尿病或肝硬化營養(yǎng)不良等原因而體質量減輕，脂代謝異常不明顯，且隨著肝細胞脂肪變性的消失，B超、MRI等無創(chuàng)檢查也缺乏脂肪性肝病表現。此時，NAFLD相關肝硬化的診斷需緊密結合病史，肥胖、2型糖尿病、脂代謝異常等病史，以及既往影像學或組織學檢查提示肝脂肪變性等均可為診斷提供線索。最近的專家共識［30］根據NASH作為肝硬化病因的確定性程度將NASH肝硬化診斷分為明確診斷、很可能診斷以及可能診斷，具體診斷標準見表1。

5.3 AIH AIH是一種病因不明的、以免疫異常為基礎的肝細胞損傷性疾病，也是引起隱源性肝硬化的常見病因之一。臨床特征以反復的血清轉氨酶升高、自身免疫性抗體陽性以及IgG升高為主。AIH可表現為急性發(fā)作，也可表現為慢性、隱匿性起病，部分患者在診斷AIH時已進展至肝硬化階段。晚期AIH肝硬化患者缺乏典型的臨床表現，ALT升高不明顯，且發(fā)病隱匿者可無反復轉氨酶升高病史。病理特征亦不典型，隨著纖維化的進展，肝臟炎癥逐漸消退，界面炎不明顯，與其他慢性肝炎所致的肝硬化難以鑒別。此時，需仔細追問既往肝功能異常病史，并結合自身抗體、免疫球蛋白等實驗室指標。部分肝組織學改變也有助于AIH肝硬化的診斷，如漿細胞為主的炎細胞浸潤、肝細胞玫瑰花結、淋巴細胞穿入以及中央靜脈炎等［31］。

6 展望

病因不明的肝硬化仍然是臨床常見的問題，診斷需結合臨床、影像及病理綜合分析。臨床醫(yī)生應該加強對各類肝臟疾病病理表現的認識，通過識別肝損傷類型、纖維化模式以及伴隨的病理改變，提高病因診斷率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張譽負責文獻檢索，撰寫文章；楊永峰負責設計文章框架，文獻檢索策略，修改和審核文章。

參考文獻：

［1］

GINS P， KRAG A， ABRALDES JG， et al. Liver cirrhosis［J］. Lancet， 2021， 398（10308）： 1359-1376. DOI： 10.1016/S0140-6736（21）01374-X.

［2］

Chinese Society of Hepatology， Chinese Medical Association; Chinese Society of Gastroenterology， Chinese Medical Association; Chinese Society of Infectious Diseases， Chinese Medical Association. Consensus on the diagnosis and therapy of hepatic fibrosis（2019）［J］. J Clin Hepatol， 2019， 35（10）： 2163-2172. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.10.007.

中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會消化病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會. 肝纖維化診斷及治療共識（2019年）［J］. 臨床肝膽病雜志， 2019， 35（10）： 2163-2172. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.10.007.

［3］KRISHNA M. Histological grading and staging of chronic hepatitis［J］. Clin Liver Dis （Hoboken）， 2021， 17（4）： 222-226. DOI： 10.1002/cld.1014.

［4］KIM MY， CHO MY， BAIK SK， et al. Histological subclassification of cirrhosis using the Laennec fibrosis scoring system correlates with clinical stage and grade of portal hypertension［J］. J Hepatol， 2011， 55（5）： 1004-1009. DOI： 10.1016/j.jhep.2011.02.012.

［5］SUN Y， ZHOU J， WANG L， et al. New classification of liver biopsy assessment for fibrosis in chronic hepatitis B patients before and after treatment［J］. Hepatology， 2017， 65（5）： 1438-1450. DOI： 10.1002/hep.29009.

［6］Chinese Society of Hepatology， Chinese Medical Association. Chinese guidelines on the management of liver cirrhosis［J］. J Clin Hepatol， 2019， 35（11）： 2408-2425. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.11.006.

中華醫(yī)學會肝病學分會. 肝硬化診治指南［J］. 臨床肝膽病雜志， 2019， 35（11）： 2408-2425. DOI： 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.11.006.

［7］PATEL N， SHARMA B， SAMANT H. Gryptogenic cirrhosis［M］. Treasure Island（FL）： Statpearls Publishing， 2022.

［8］MASIOR ， GRT M， KRASNODBSKI M， et al. Liver transplantation in patients with cryptogenic cirrhosis provides excellent long-term outcome［J］. Ann Transplant， 2016， 21： 160-166. DOI： 10.12659/aot.894686.

［9］

TARDU A， KARAGUL S， YAGCI MA， et al. Histopathological examination of explanted liver after transplantation in patients with cryptogenic cirrhosis［J］. Transplant Proc， 2015， 47（5）： 1450-1452. DOI： 10.1016/j.transproceed.2015.04.020.

［10］AYATA G， GORDON FD， LEWIS WD， et al. Cryptogenic cirrhosis： clinicopathologic findings at and after liver transplantation［J］. Hum Pathol， 2002， 33（11）： 1098-1104. DOI： 10.1053/hupa.2002.129419.

［11］

NALBANTOGLU I， JAIN D. Cryptogenic cirrhosis： Old and new perspectives in the era of molecular and genomic medicine［J］. Semin Diagn Pathol， 2019， 36（6）： 389-394. DOI： 10.1053/j.semdp.2019.07.003.

［12］

ZHANG F， ZHANG ZY. Etiology and clinical characteristics of patients with cirrhosis in 763 cases［J］. Chin J Clin Gastroenterol， 2019， 31（2）： 89-92. DOI： 10.3870/lcxh.j.issn.1005-541X.2019.02.05.

張飛， 張志勇. 763例肝硬化患者的病因及臨床特點分析［J］. 臨床消化病雜志， 2019， 31（2）： 89-92. DOI： 10.3870/lcxh.j.issn.1005-541X.2019.02.05.

［13］

ENOMOTO H， UENO Y， HIASA Y， et al. Transition in the etiology of liver cirrhosis in Japan： a nationwide survey［J］. J Gastroenterol， 2020， 55（3）： 353-362. DOI： 10.1007/s00535-019-01645-y.

［14］

YOUNOSSI Z， STEPANOVA M， SANYAL AJ， et al. The conundrum of cryptogenic cirrhosis： Adverse outcomes without treatment options［J］. J Hepatol， 2018， 69（6）： 1365-1370. DOI： 10.1016/j.jhep.2018.08.013.

［15］ROESCH-DIETLEN F， GONZLEZ-SANTES M， SNCHEZ-MAZA YJ， et al. Influence of socioeconomic and cultural factors in the etiology of cirrhosis of the liver［J］. Rev Gastroenterol Mex （Engl Ed）， 2021， 86（1）： 28-35. DOI： 10.1016/j.rgmx.2020.01.002.

［16］

MISHRA D， DASH KR， KHATUA C， et al. A study on the temporal trends in the etiology of cirrhosis of liver in coastal eastern odisha［J］. Euroasian J Hepatogastroenterol， 2020， 10（1）： 1-6. DOI： 10.5005/jp-journals-10018-1312.

［17］HE H， KONG WJ， GAO F. Etiology and endoscopic manifestation of esophageal varices： An analysis of 295 patients［J］. J Prac Hepatol， 2017， 20（5）： 550-553. DOI： 10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.011.

賀歡， 孔文潔， 高峰. 295例食管靜脈曲張病因及內鏡下表現分析［J］. 實用肝臟病雜志， 2017， 20（5）： 550-553. DOI： 10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.011.

［18］KHANNA R， SARIN SK. Idiopathic portal hypertension and extrahepatic portal venous obstruction［J］. Hepatol Int， 2018， 12（Suppl 1）： 148-167. DOI： 10.1007/s12072-018-9844-3.

［19］

GIOIA S， NARDELLI S， RIDOLA L， et al. Causes and management of non-cirrhotic portal hypertension［J］. Curr Gastroenterol Rep， 2020， 22（12）： 56. DOI： 10.1007/s11894-020-00792-0.

［20］

de GOTTARDI A， RAUTOU PE， SCHOUTEN J， et al. Porto-sinusoidal vascular disease： proposal and description of a novel entity［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol， 2019， 4（5）： 399-411. DOI： 10.1016/S2468-1253（19）30047-0.

［21］

GIUDICELLI H， RAUTOU PE， PARADIS V， et al. Porto-sinusoidal vascular disease. Vascular liver diseases： position papers from the francophone network for vascular liver diseases， the french association for the study of the liver （afef）， and ern-rare liver［J］. Clin Res Hepatol Gastroenterol， 2020， 44（4）： 447-451. DOI： 10.1016/j.clinre.2020.03.005.

［22］

RAJESH S， MUKUND A， SUREKA B， et al. Non-cirrhotic portal hypertension： an imaging review［J］. Abdom Radiol （Ny）， 2018， 43（8）： 1991-2010. DOI： 10.1007/s00261-018-1570-8.

［23］KANG JH， KIM DH， KIM SY， et al. Porto-sinusoidal vascular disease with portal hypertension versus liver cirrhosis： differences in imaging features on CT and hepatobiliary contrast-enhanced MRI［J］. Abdom Radiol （NY）， 2021， 46（5）： 1891-1903. DOI： 10.1007/s00261-020-02831-w.

［24］

CHOUGULE A， RASTOGI A， MAIWALL R， et al. Spectrum of histopathological changes in patients with non-cirrhotic portal fibrosis［J］. Hepatol Int， 2018， 12（2）： 158-166. DOI： 10.1007/s12072-018-9857-y.

［25］

VERHEIJ J， SCHOUTEN JN， KOMUTA M， et al. Histological features in western patients with idiopathic non-cirrhotic portal hypertension［J］. Histopathology， 2013， 62（7）： 1083-1091. DOI： 10.1111/his.12114.

［26］KMEID M， LIU X， BALLENTINE S， et al. Idiopathic non-cirrhotic portal hypertension and porto-sinusoidal vascular disease： review of current data［J］. Gastroenterology Res， 2021， 14（2）： 49-65. DOI： 10.14740/gr1376.

［27］JAIN M， VENKATARAMAN J， VARGHESE J， et al. Explant liver evaluation decodes the mystery of cryptogenic cirrhosis！［J］. Jgh Open， 2020， 4（1）： 39-43. DOI： 10.1002/jgh3.12200.

［28］NAYAK NC， VASDEV N， SAIGAL S， et al. End-stage nonalcoholic fatty liver disease： evaluation of pathomorphologic features and relationship to cryptogenic cirrhosis from study of explant livers in a living donor liver transplant program［J］. Hum Pathol， 2010， 41（3）： 425-430. DOI： 10.1016/j.humpath.2009.06.021.

［29］ESLAM M， SANYAL AJ， GEORGE J， et al. MAFLD： A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease［J］. Gastroenterology， 2020， 158（7）： 1999-2014. e1. DOI： 10.1053/j.gastro.2019.11.312.

［30］

NOUREDDIN M， CHAN JL， BARRADAS K， et al. Attribution of nonalcoholic steatohepatitis as an etiology of cirrhosis for? clinical trials eligibility： recommendations from the multi-stakeholder liver forum［J］. Gastroenterology， 2020， 159（2）： 422-427. DOI： 10.1053/j.gastro.2020.04.039.

［31］TINIAKOS DG， BRAIN JG， BURY YA. Role of histopathology in autoimmune hepatitis［J］. Dig Dis， 2015， 33 （Suppl 2）： 53-64. DOI： 10.1159/000440747.

收稿日期：

2023-01-16；錄用日期：2023-02-20

本文編輯：林姣