相宇 張穎 易致 楊成青 李菲 薛姣 劉凱璇 宋振鳳

［摘要］ 偏頭痛是一種兒童常見的失能性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重影響著兒童的身心健康。近年來兒童偏頭痛發(fā)病率及致殘率逐年增高，但其發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚。本文詳細(xì)綜述了兒童偏頭痛的臨床表現(xiàn)和最新的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，總結(jié)其病理生理學(xué)機(jī)制及遺傳學(xué)研究進(jìn)展，并探討了兒童偏頭痛的急性治療、預(yù)防性治療以及其他最新治療方法。

［關(guān)鍵詞］ 偏頭痛；診斷；病因?qū)W；治療學(xué)；兒童；綜述

［中圖分類號(hào)］ R747.2;R748? ? ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［ABSTRACT］ Migraine is one of the most common disabling neurological diseases in children and seriously affects the physical and mental health of children. The incidence and disability rates of migraine are gradually increasing in recent years， but its pathogenesis remains unclear. This article mainly reviews the clinical manifestations of pediatric migraine and the latest classification and diagnostic criteria， summarizes the pathophysiological mechanism of pediatric migraine and genetic research advances， and discusses the acute treatment， preventive treatment， and latest treatment methods for pediatric migraine.

［KEY WORDS］ Migraine disorders; Diagnosis; Etiology; Therapeutics; Child; Review

偏頭痛是一種常見的致殘性原發(fā)性頭痛障礙疾病[1]。2016年全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，偏頭痛是致殘的第二大原因，其致殘率超過所有其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的總和[2]。兒科總體偏頭痛患病率約為7.7%，5～10歲兒童的患病率為5%，青少年的患病率約為15%，并且隨著年齡的增長呈上升趨勢(shì)[3-4]，嚴(yán)重影響兒童的生活質(zhì)量，正確的診治對(duì)患兒自身、家庭、學(xué)校以及社會(huì)均有重要意義。本文以《國際頭痛分類第3版（ICHD-3）》[1]、《美國兒童青少年偏頭痛的緊急治療指南》[5]、《美國預(yù)防兒童偏頭痛藥物治療指南》[6]、《中國偏頭痛防治指南》[7]、《中國偏頭痛診治指南（2022版）》[8]為依據(jù)，綜述了兒童偏頭痛的臨床表現(xiàn)和最新的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，總結(jié)其病理生理學(xué)機(jī)制及遺傳學(xué)研究進(jìn)展，并探討了兒童偏頭痛的急性治療、預(yù)防性治療以及其他最新治療方法。

1 偏頭痛的診斷評(píng)估

偏頭痛分為無先兆偏頭痛和有先兆偏頭痛兩種主要類型[1]。無先兆偏頭痛是有特征性頭痛表現(xiàn)和伴隨癥狀的一種臨床綜合征，通常為反復(fù)頭痛發(fā)作，每次持續(xù)約4～72 h，頭痛表現(xiàn)為單側(cè)、搏動(dòng)性、中重度疼痛或進(jìn)行日常體力活動(dòng)時(shí)頭痛加重，常伴有對(duì)光或聲音敏感，以及惡心、嘔吐、皮膚痛覺超敏等癥狀[1，9]。需要注意的是小于18歲的患者雙側(cè)頭痛較多見，兒童偏頭痛可持續(xù)2～72 h，如果患者在頭痛發(fā)作過程中入睡，醒后頭痛消失，則頭痛結(jié)束時(shí)間按睡醒時(shí)間估算[1]。有先兆偏頭痛主要表現(xiàn)為頭痛發(fā)作前或發(fā)作時(shí)出現(xiàn)短暫的可完全恢復(fù)的視覺、感覺或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[1]。視覺先兆是最常見的先兆表現(xiàn)[1]，部分患者可能將視覺先兆描述為眼前出現(xiàn)鋸齒狀線條或閃爍的燈光[9]，可應(yīng)用視覺先兆評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)估。其次為感覺先兆，患者常描述為身體某一部位的麻木感，可伴隨其他癥狀出現(xiàn)，也可單獨(dú)出現(xiàn)[1，9]。臨床少見的先兆癥狀為語言障礙，通常表現(xiàn)為失語，但失語類型難以區(qū)分[3]。

偏頭痛的診斷主要依據(jù)患者提供的頭痛病史，借助頭痛日記來記錄頭痛的模式和頻率及其伴隨癥狀（如惡心、畏光和畏聲）以及急性藥物使用情況，可幫助臨床醫(yī)師更好地使用ICHD-3標(biāo)準(zhǔn)來明確診斷[10]，兒童可采用畫畫的方式來描述頭痛特點(diǎn)。通過使用偏頭痛篩查工具，可以提高偏頭痛的診斷率。臨床常用的篩查工具有三項(xiàng)ID偏頭痛問卷和五項(xiàng)偏頭痛篩查問卷（MS-Q）[10]。

患有偏頭痛的兒童均應(yīng)進(jìn)行全面的神經(jīng)系統(tǒng)查體。對(duì)于有偏頭痛病史且神經(jīng)系統(tǒng)查體正常兒童，通常不需要進(jìn)行神經(jīng)影像學(xué)檢查[11]。對(duì)于有癲癇病史、近期頭部外傷史、頭痛的性質(zhì)或持續(xù)時(shí)間有明顯變化、有局部神經(jīng)功能缺損癥狀或者眼科檢查發(fā)現(xiàn)視乳頭水腫的患者，則應(yīng)該考慮進(jìn)行神經(jīng)影像學(xué)檢查[11-12]。

2 偏頭痛發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制

目前關(guān)于偏頭痛發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制尚無統(tǒng)一觀點(diǎn)，主要的假說有血管源學(xué)說、神經(jīng)源學(xué)說、三叉神經(jīng)血管學(xué)說。血管源學(xué)說認(rèn)為血管的異常舒縮是導(dǎo)致偏頭痛發(fā)生的主要原因。但近年來隨著技術(shù)的發(fā)展，許多研究都顯示偏頭痛發(fā)作期的血管直徑與發(fā)作間期無明顯差異。如2018年CHEN等[13]通過采用結(jié)構(gòu)和3D偽連續(xù)動(dòng)脈旋轉(zhuǎn)標(biāo)記（3D pc-ASL）技術(shù)，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者發(fā)作期未觀察到大腦灌注明顯下降的現(xiàn)像。目前已較少單獨(dú)采用該理論解釋偏頭痛。

神經(jīng)源學(xué)說認(rèn)為皮質(zhì)擴(kuò)散抑制（CSD）是偏頭痛患者主要的病理生理改變[14-15]。CSD是由皮質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中緩慢傳播的去極化波引發(fā)的，隨后是超極化波以3～5 mm/min的速度穿過皮質(zhì)，這一過程伴隨著離子穩(wěn)態(tài)的巨大變化和神經(jīng)遞質(zhì)釋放[16]。影像學(xué)證實(shí)CSD可以導(dǎo)致大腦受累半球的初始低灌注和隨后發(fā)生的高灌注[17]。根據(jù)目前研究，CSD被認(rèn)為是導(dǎo)致偏頭痛先兆癥狀的主要病理生理學(xué)機(jī)制[18-19]。

三叉神經(jīng)血管學(xué)說認(rèn)為：一方面，內(nèi)源性或者外源性因素刺激顱內(nèi)疼痛敏感組織（包括顱內(nèi)大血管、硬腦膜等），激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，釋放多種血管活性神經(jīng)肽，其中包括P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、神經(jīng)激肽A，引發(fā)瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促使血管擴(kuò)張、血管壁通透性增加，致血漿蛋白滲出，肥大細(xì)胞脫顆粒，多種細(xì)胞因子釋放，產(chǎn)生無菌性神經(jīng)源性炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致頭痛發(fā)作[20-21]；另一方面，內(nèi)源性鎮(zhèn)痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)通過5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)的疼痛傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用，如果該系統(tǒng)功能發(fā)生異常，將導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作[18]。

3 偏頭痛發(fā)生的遺傳學(xué)研究

偏頭痛患者中，有家族史的比例較高，估計(jì)遺傳率約為42%[22]。然而，確定偏頭痛的相關(guān)基因仍然是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)[15]?；谌巳旱碾p生子和家系研究表明，偏頭痛是一種復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征可能源于基因-基因和基因-環(huán)境的相互作用，但也可能還存在著其他未知因素[15，22]。全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了大約40個(gè)與偏頭痛相關(guān)的基因位點(diǎn)[23]。目前已經(jīng)明確基因位點(diǎn)的偏頭痛單基因遺傳病有常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病、視網(wǎng)膜血管病伴白質(zhì)腦病、家族性睡眠后期綜合征和偏癱型偏頭痛[19]。遺傳學(xué)研究顯示，偏頭痛大多為多基因遺傳，但偏頭痛相關(guān)的單基因綜合征除外，如家族性偏癱性偏頭痛（FHM）[24]。FHM是一種罕見的單基因常染色體顯性偏頭痛亞型[14]，該病3個(gè)主要致病基因?yàn)镃ACNA1A（FHM 1型）、ATP1A2（FHM 2型）以及SCN1A（FHM 3型）[24]。

4 兒童偏頭痛的治療

兒童偏頭痛的治療應(yīng)包括識(shí)別誘發(fā)因素、急性期治療及預(yù)防性治療3個(gè)部分。

4.1 兒童偏頭痛誘發(fā)因素的識(shí)別

識(shí)別偏頭痛的誘發(fā)因素對(duì)患兒的治療非常重要。偏頭痛的誘發(fā)因素很多，主要分為心理誘因、生理誘因和環(huán)境誘因。心理誘因包括壓力（如患兒繁重的課程安排、與同齡人間的競(jìng)爭壓力等）、焦慮和抑郁（如父母關(guān)系不和導(dǎo)致家庭關(guān)系緊張、父母對(duì)患兒過高的要求標(biāo)準(zhǔn)等）；生理誘因包括發(fā)燒、疲勞、睡眠不足等；環(huán)境誘因包括熒光燈、強(qiáng)光、閃爍光、氣壓變化、高海拔或海拔變化、強(qiáng)烈氣味以及快速溫度變化等[12]。既往研究顯示，兒童偏頭痛與睡眠障礙呈現(xiàn)雙向關(guān)聯(lián)[25-26]，即兒童偏頭痛可導(dǎo)致睡眠障礙，睡眠障礙又可反向加重兒童偏頭痛，因此行為干預(yù)（如行為認(rèn)知療法）可能對(duì)治療兒童偏頭痛和睡眠障礙均有效。準(zhǔn)確識(shí)別兒童偏頭痛的誘發(fā)因素，并盡量避免誘發(fā)因素的刺激，可幫助患兒降低偏頭痛發(fā)作頻率，但無法完全消除偏頭痛。而充足的睡眠、健康的飲食、適當(dāng)?shù)捏w育活動(dòng)、合理的時(shí)間規(guī)劃等生活方式的調(diào)整均可有效預(yù)防偏頭痛的發(fā)作。

4.2 兒童偏頭痛急性期的治療

臥床休息可以緩解輕度偏頭痛患兒的急性期頭痛的癥狀[10]，患兒頭痛發(fā)作時(shí)，在黑暗、安靜環(huán)境中休息可有效減輕癥狀[3]。當(dāng)患兒偏頭痛發(fā)作不能耐受或持續(xù)頭痛加重時(shí)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行藥物治療[3]。急性期治療的目標(biāo)是通過選擇正確的治療藥物來降低患者頭痛的程度和持續(xù)時(shí)間，提高患者的生存質(zhì)量，同時(shí)應(yīng)為患者及其家屬提供頭痛急性發(fā)作時(shí)的應(yīng)急處理方案[27]。

4.2.1 一線藥物 目前國內(nèi)外強(qiáng)力推薦的兒童偏頭痛急性期治療一線藥物為非甾體抗炎藥，包括布洛芬、阿司匹林和雙氯芬酸[10]。對(duì)乙酰氨基酚可以用于３個(gè)月以上嬰兒，布洛芬可用于6個(gè)月以上兒童，萘普生可用于6歲以上或者體質(zhì)量25 kg以上的兒童[7]。

4.2.2 二線藥物 非處方鎮(zhèn)痛藥不能充分緩解頭痛時(shí)，應(yīng)服用曲坦類藥物（5-羥色胺1B/1D受體激動(dòng)劑）。目前，對(duì)于12歲及以上兒童，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)使用阿莫曲坦、舒馬曲坦和佐米曲坦，對(duì)于6～17歲兒童，批準(zhǔn)使用利扎曲坦[5]。目前在我國上市的二線藥物僅為舒馬曲坦、佐米曲坦和利扎曲坦，但只有利扎曲坦說明書中提及可用于6～17歲兒童，其他兩種藥物均不推薦兒童使用。

曲坦類藥物禁忌證較多，如禁用于缺血性心臟病、冠狀動(dòng)脈狹窄、偏癱或基底偏頭痛的患者[5]。雖然這些禁忌證在兒童中并不常見，但也應(yīng)引起臨床醫(yī)師注意，以免導(dǎo)致患者病情惡化。

4.2.3 三線藥物 當(dāng)二線藥物治療失敗（至少連續(xù)3次應(yīng)用二線藥物治療且每次治療足療程，但偏頭痛仍沒有緩解或效果不明顯），或者有曲坦類藥物使用禁忌時(shí)，臨床醫(yī)師可以嘗試使用5-羥色胺1F受體激動(dòng)劑（Ditans）或CGRP受體拮抗劑（Gepants）治療急性期的偏頭痛患兒[10]。拉米地坦是唯一獲批應(yīng)用于成人急性偏頭痛治療的5-羥色胺1F受體激動(dòng)劑[10]，針對(duì)兒童的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，體質(zhì)量15～40 kg患兒使用100 mg的劑量和體質(zhì)量＞40 kg患兒使用200 mg劑量，其安全性和耐受性與成人相當(dāng)[28]，但還需要進(jìn)一步試驗(yàn)明確該藥物在兒童中的安全性[29]?？笴GRP單克隆抗體已被證明對(duì)成人偏頭痛治療有效，但長期的安全性數(shù)據(jù)以及針對(duì)兒童患者的數(shù)據(jù)尚不明確[30-31]。

4.3 兒童偏頭痛的預(yù)防性治療

兒童偏頭痛預(yù)防性治療的目的是減少偏頭痛發(fā)作的頻率、持續(xù)時(shí)間或嚴(yán)重程度，而不是治愈偏頭痛[24]。臨床醫(yī)生應(yīng)將此目的告知患兒及其家屬，以便能在治療預(yù)期方面達(dá)成一致。何時(shí)開始患兒的偏頭痛預(yù)防性治療，各個(gè)國家不盡相同，但通常建議對(duì)每月至少有2 d偏頭痛發(fā)作且治療后仍不能進(jìn)行正常生活和學(xué)習(xí)的偏頭痛患兒進(jìn)行預(yù)防性治療[24]。

美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)和美國頭痛學(xué)會(huì)共同發(fā)布的預(yù)防兒童偏頭痛的藥物治療指南中，綜合分析了預(yù)防性藥物的證據(jù)分級(jí)[6]，該指南推薦應(yīng)用阿米替林聯(lián)合行為認(rèn)知療法來預(yù)防偏頭痛（A級(jí)），但在應(yīng)用阿米替林時(shí)需告知患兒及其家屬阿米替林的潛在不良反應(yīng)，如有自殺的風(fēng)險(xiǎn)，并取得患兒及其家屬積極配合[6]。氟桂利嗪是非選擇性鈣離子通道阻滯劑，口服氟桂利嗪與安慰劑相比可有效降低偏頭痛發(fā)作頻率，最常見的不良事件是鎮(zhèn)靜和體質(zhì)量增加，目前對(duì)于氟桂利嗪的兒科用量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[32]。多項(xiàng)尼莫地平預(yù)防偏頭痛的研究結(jié)果，均未能顯示出其療效優(yōu)于安慰劑，因此不推薦臨床使用[7]。在兒童中使用托吡酯、阿米替林和普萘洛爾進(jìn)行預(yù)防性藥物治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少。在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，托吡酯和阿米替林預(yù)防8～17歲患者偏頭痛的效果并不優(yōu)于安慰劑[24]。對(duì)預(yù)防性用藥產(chǎn)生應(yīng)答的定義通常為頭痛頻率減少至少50%[11]。專家建議應(yīng)用偏頭痛預(yù)防治療藥物時(shí)通常需要6～8周的滴定時(shí)間，以減少因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥[33]。大多數(shù)臨床醫(yī)師建議在達(dá)到緩解后繼續(xù)進(jìn)行6～12個(gè)月的維持治療，之后才是藥物減量階段，最后在患者偏頭痛無復(fù)發(fā)的情況下停藥[11]。

4.4 兒童偏頭痛的最新治療策略

在過去的5年中，偏頭痛的治療取得了巨大進(jìn)展，基于病理生理學(xué)機(jī)制的新型治療方法減輕了患者的頭痛癥狀，降低了患者的治療費(fèi)用。外周神經(jīng)阻滯療法和肉毒毒素治療針對(duì)成人偏頭痛患者療效顯著，但其在兒童偏頭痛中的有效性還需要更多高質(zhì)量證據(jù)支持[34]。肉毒毒素已獲批用于成人的慢性偏頭痛治療，然而，一項(xiàng)應(yīng)用肉毒毒素治療兒童偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，肉毒毒素對(duì)偏頭痛的治療并沒有顯著療效[3，26]。目前上市的可用于治療偏頭痛的電裝置（如三叉神經(jīng)電刺激器、無創(chuàng)迷走神經(jīng)刺激器、單脈沖經(jīng)顱磁模擬器遠(yuǎn)程神經(jīng)電調(diào)節(jié)裝置等）在臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)較少，且其在兒童中的有效性尚無證據(jù)支持[26，34]。未來可在藥物難以緩解的偏頭痛患兒中嘗試使用電設(shè)備進(jìn)行臨床試驗(yàn)。目前最有希望的新治療靶點(diǎn)是調(diào)節(jié)下丘腦活動(dòng)以及參與疼痛傳遞的離子通道[35]。后續(xù)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)偏頭痛分子機(jī)制的研究，以開辟有效預(yù)防偏頭痛的新途徑[35]。

綜上所述，兒童偏頭痛的診斷依據(jù)主要來源于兒童及其監(jiān)護(hù)人的病史詢問。兒童可通過寫頭痛日記、畫畫等方式來記錄頭痛的特征。對(duì)于偏頭痛的病理生理機(jī)制研究目前尚未完全清楚，CSD可能會(huì)導(dǎo)致先兆癥狀，三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活可能是偏頭痛的潛在機(jī)制。兒童偏頭痛的治療包括識(shí)別誘因、急性期治療、預(yù)防性治療。識(shí)別兒童偏頭痛的誘發(fā)因素并盡量避免，可幫助患兒降低偏頭痛發(fā)作頻率。急性期及時(shí)治療及預(yù)防性治療可改善患兒生活質(zhì)量及致殘率。新型治療方法目前已在成人偏頭痛患者中取得較好治療效果，但在兒童偏頭痛患者中應(yīng)用的安全性和有效性證據(jù)較少。未來，還需在成人試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，開展更多的、針對(duì)兒童偏頭痛患者的臨床試驗(yàn)研究，深入探討偏頭痛的分子機(jī)制，以確定潛在的治療靶點(diǎn)，并根據(jù)每例患者的偏頭痛具體特征制定個(gè)體化治療方案。

作者聲明：相宇、張穎、易致、楊成青、李菲、薛姣、劉凱旋參與了研究設(shè)計(jì)；相宇、宋振鳳、張穎參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。所有作者均聲明不存在相關(guān)利益沖突。

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（本文編輯 耿波 厲建強(qiáng)）