鄧志瑩　郭宗君　廖萍萍　唐思思　王超

［摘要］ 目的 探討血漿中中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、淋巴細胞/單核細胞比值（LMR）與2型糖尿病（type 2 diabete mellitus，T2DM）頸動脈粥樣硬化（CAS）的關(guān)系。方法 選擇2021年8月—2022年10月就診于我院內(nèi)分泌科及保健科的211例T2DM患者作為試驗組，根據(jù)是否合并CAS將試驗組患者分為CAS組（136例）和非CAS組（75例）；另選取同期我院健康體檢中心的47例健康體檢者作為對照組。收集并比較3組患者的一般資料及血常規(guī)、血生化等實驗室檢查結(jié)果，采用Pearson相關(guān)分析法分析血漿NLR、LMR與T2DM CAS患者各臨床指標的相關(guān)性，采用多因素logistic回歸分析T2DM患者CAS的影響因素。結(jié)果 3組受試者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病程、收縮壓、血漿中的中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、NLR、LMR及空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平比較差異有顯著性（χ²=33.651、14.038，F(xiàn)=4.714～68.693，H=6.192～112.809，P<0.05）。Pearson相關(guān)分析顯示，試驗組患者血漿NLR與FBG、HbA1c水平呈正相關(guān)性（r=0.232、0.273，P<0.05）；試驗組患者血漿LMR與HDL-C水平呈正相關(guān)性（r=0.155，P<0.05），與病程、收縮壓及血漿TC、FBG、HbA1c水平呈負相關(guān)性（r=－0.353～－0.131，P<0.05）。多因素logistic回歸分析顯示，年齡、病程、LMR、NLR和HbA1c均為T2DM CAS的影響因素（P<0.05）；受試者工作特征曲線示血漿NLR、LMR水平評估T2DM患者合并CAS風險的曲線下面積均＞0.70，評估價值較高。結(jié)論 T2DM人群中血漿NLR和LMR水平與CAS的發(fā)生顯著相關(guān)，利用血漿NLR、LMR水平在一定程度上可以預(yù)測T2DM合并CAS的發(fā)生。

［關(guān)鍵詞］ 糖尿病，2型；中性白細胞；淋巴細胞計數(shù)；頸動脈疾病

［中圖分類號］ R587.1;R543.4

［文獻標志碼］ A

ASSOCIATION OF PERIPHERAL BLOOD NEUTROPHIL-TO-LYMPHOCYTE RATIO AND LYMPHOCYTE-TO-MONOCYTE RATIO WITH CAROTID ATHEROSCLEROSIS IN PATIENTS IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS ＼ DENG Zhiying， GUO Zongjun， LIAO Pingping， TANG Sisi， WANG Chao （Department of Geriatrics， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266100， China）

［ABSTRACT］ Objective To investigate the association of plasma neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR） and lymphocyte-to-monocyte ratio （LMR） with carotid atherosclerosis （CAS） in type 2 diabetes mellitus（T2DM）. Methods A total of 211 T2DM patients who attended Department of Endocrinology and Department of Health Care in our hospital from August 2021 to October 2022 were enrolled as experimental group， and according to the presence or absence of CAS， the experimental group was further divided into CAS group with 136 patients and non-CAS group with 75 patients. A total of 47 individuals who underwent physical examination in Physical Examination Center of our hospital during the same period of time were enrolled as control group. The three groups were compared in terms of general information and laboratory examination results including routine blood test and blood biochemistry. The Pearson correlation analysis was used to investigate the correlation of NLR and LMR with the clinical indices of T2DM patients with CAS， and the multivariate logistic regression analysis was used to investigate the influence factors for CAS in T2DM patients. Results There were significant differences between the three groups in age， body mass index， course of disease， systolic pressure， plasma neutrophil count， lymphocyte count， monocyte count， NLR， LMR， fasting blood glucose （FBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， total cholesterol （TC）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， and low-density lipoprotein cholesterol （χ²=33.651，14.038，F(xiàn)=4.714-68.693，H=6.192-112.809，P<0.05）. The Pearson correlation analysis showed that in the experimental group， plasma NLR was positively correlated with FBG and HbA1c （r=0.232，0.273，P<0.05）; plasma LMR was positively correlated with HDL-C （r=0.155，P<0.05） and was negatively correlated with course of di-sease， systolic pressure， TC， FBG， and HbA1c （r=-0.353--0.131，P<0.05）. The multivariate logistic regression analysis showed that age， course of disease， LMR， NLR， and HbA1c were influence factors for CAS in T2DM patients （P<0.05）， and the receiver operating characteristic （ROC） curve showed that the level of plasma NLR and LMR， with an area under the ROC curve of >0.70， had a relatively high value in evaluating the risk of CAS in T2DM patients Conclusion The level of plasma NLR and LMR are significantly associated with the development of CAS in T2DM patients and can predict the development of T2DM with CAS to a certain extent.

［KEY WORDS］ Diabetes mellitus， type 2; Neutrophils; Lymphocytecount; Carotid artery diseases

2型糖尿病（type 2 diabete mellitus，T2DM）是中老年人常見的慢性病之一，長期的慢性高血糖狀態(tài)易導致動脈粥樣硬化發(fā)生。近年來學界對糖尿病加速動脈粥樣硬化的機制有了更深的認識。糖尿病合并頸動脈粥樣硬化（CAS）的發(fā)病原因復雜，包括血糖升高、血脂異常、胰島素外激素分泌變化和促炎狀態(tài)等^[1-2]。研究表明，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在動脈硬化過程中起到核心作用，其互為因果、相互促進，形成惡性循環(huán)，最終加重靶器官損害^[3-5]。在各種炎癥標志物中，白細胞及白細胞亞型（包括中性粒細胞、單核細胞以及淋巴細胞）均與CAS的發(fā)生有關(guān)^[6]。中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）和淋巴細胞/單核細胞比值（LMR）屬于新型慢性炎癥標志物，兩者過去常被當作腫瘤及其預(yù)后標志物^[7-8]。

大量研究證實，T2DM患者出現(xiàn)腦血管事件的關(guān)鍵病理因素為CAS，而血漿NLR、LMR作為能夠有效反映炎癥的指標，在對動脈粥樣硬化相關(guān)疾病的評估方面，具有很重要的價值^[9-10]。目前臨床關(guān)于T2DM患者血漿NLR、LMR與CAS相關(guān)性的研究較少，本研究擬探討血漿NLR、LMR與T2DM合并CAS的關(guān)系，旨在為T2DM合并CAS的臨床預(yù)防、診療及監(jiān)測提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年8月—2022年10月于我院內(nèi)分泌科及保健科住院的T2DM患者作為試驗組?；颊呒{入標準：①符合2020年《中國2型糖尿病防治指南》^[11]T2DM診斷者；②臨床資料完整者。排除標準：①T1DM患者；②患有精神疾病不能配合者；③合并急性并發(fā)癥或急、重度感染，或患有實體腫瘤、血液病者；④近6個月發(fā)生過急性心腦血管事件或合并下肢動脈閉塞者；⑤入組2個月內(nèi)有糖皮質(zhì)激素或非甾體類抗炎藥物使用者。根據(jù)患者是否合并CAS將試驗組患者分為CAS組和非CAS組，另外選取同期于我院健康體檢中心的體檢健康者作為對照組。

分別收集3組受試者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓史、高脂血癥史、糖尿病史及入院時的體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血壓、血常規(guī)指標[中性粒細胞計數(shù)（NEUT）、淋巴細胞計數(shù)（LYM）以及單核細胞計數(shù)（MONO）]、血生化指標[高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖（FBG）以及糖化血紅蛋白（HbA1c）]檢查結(jié)果以及頸動脈彩色超聲的檢查結(jié)果。

1.2 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以x?±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P₂₅，P₇₅）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，兩兩比較采用Bonferroni檢驗。計數(shù)資料以例（率）表示，組間比較采用χ²檢驗。采用Pearson相關(guān)分析法進行指標間的相關(guān)性分析，采用多因素logistic回歸進行危險因素分析，并繪制受試者工作特征（ROC）曲線。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組受試者一般資料比較

本研究共納入受試者258例，其中試驗組受試者211例（CAS組136例，非CAS組75例），對照組受試者47例。3組受試者的年齡、BMI、病程、收縮壓、FBG以及血漿中NEUT、LYM、MONO、NLR、LMR、HbA1c、TC、LDL-C水平比較，差異均有顯著性（χ²=33.651、14.038，F(xiàn)=4.714～68.693，H=6.192～112.809，P<0.05），其中CAS組受試者年齡、病程、收縮壓及血漿NEUT、NLR水平均顯著高于非CAS組及對照組，BMI、血漿LYM、LMR水平均顯著低于非CAS組及對照組（P<0.05）；非CAS組受試者的高齡患者構(gòu)成比、BMI、收縮壓、FBG及血漿NEUT、MONO、NLR、HbA1c水平均顯著高于對照組，血漿中LYM、LMR、TC、LDL-C、HDL-C水平顯著低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 試驗組受試者血漿NLR、LMR與各臨床指標的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析顯示，試驗組受試者的血漿NLR與FBG、HbAc1水平呈正相關(guān)（r=0.232、0.273，P<0.05）；試驗組受試者血漿LMR與HDL-C水平呈正相關(guān)（r=0.155，P<0.05），與病程、收縮壓、FBG及血漿TC、HbAc1水平均呈負相關(guān)（r=－0.353～－0.131，P<0.05）。

2.3 影響T2DM合并CAS的logistic回歸分析

以是否發(fā)生CAS為因變量，以試驗組受試者的年齡、BMI、病程、收縮壓、FBG及血漿NLR、LMR、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c為自變量，校正混雜因素影響后發(fā)現(xiàn)，年齡、病程、LMR、NLR和HbA1c為T2DM合并CAS影響因素（P<0.05）。見表2。

2.4 血漿NLR、LMR評估T2DM合并CAS的ROC曲線

將T2DM是否合并CAS作為狀態(tài)變量繪制ROC曲線，血漿NLR、LMR評估T2DM合并CAS風險的曲線下面積（AUC）分別為0.760和0.706，靈敏度分別為80.10%和79.4%，特異度分別為61.5%和54.1%。見表3、圖1。

3 討論

T2DM是一種慢性炎癥性疾病，而炎癥是血管斑塊形成、破裂和發(fā)生急性心血管事件的關(guān)鍵因素。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，炎癥的血漿標志物可較好協(xié)

助臨床識別包括動脈粥樣硬化在內(nèi)的相關(guān)炎性疾病^[12]。動脈粥樣硬化是T2DM最常見的并發(fā)癥之一，超半數(shù)的T2DM患者可患有動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化常引起心、腦嚴重并發(fā)癥而導致患者死亡^[13]。CAS是全身動脈粥樣硬化在頸動脈的表現(xiàn)，T2DM合并CAS患者受到多種因素影響，其中除年齡和病程等因素外，血漿中多種炎癥因子濃度的升高也可促使T2DM患者血管病變的形成^[14]。本研究中CAS組受試者的血漿中的NEUT、MONO水平顯著高于非CAS組及對照組，血漿LYM水平顯著低于非CAS組及對照組；非CAS組受試者血漿NEUT、MONO水平顯著高于對照組，血漿LYM水平顯著低于對照組。多項研究表明T2DM的血管并發(fā)癥與糖毒性和脂毒性密切相關(guān)，高血糖可導致線粒體功能障礙，引發(fā)氧化應(yīng)激，進而增加活性氧的產(chǎn)生；而高脂血癥則通過脂肪組織釋放促炎細胞因子導致血管內(nèi)皮的損傷^[15]。本研究并未顯示出T2DM患者的血糖和血脂與CAS的關(guān)聯(lián)性，推測可能與樣本量偏小或試驗組受試者服用降糖及降脂藥有關(guān)。本研究結(jié)果顯示CAS組受試者血漿NLR顯著高于非CAS組及對照組，血漿LMR顯著低于非CAS組及對照組；非CAS受試者血漿NLR高于對照組，血漿LMR低于對照組。說明炎癥因子參與了T2DM合并CAS的發(fā)生和發(fā)展，而且炎癥負荷越高的T2DM患者，越易發(fā)生CAS。本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，試驗組受試者血漿NLR與FBG、HbAc1水平呈正相關(guān)；血漿LMR與HDL-C水平呈正相關(guān)，與病程、收縮壓、FBG及血漿TC、HbAc1水平呈負相關(guān)，提示外周血NLR和LMR與血糖、血脂升高等導致T2DM合并CAS的影響因素具有一定關(guān)系。

動脈粥樣硬化在老年人中發(fā)病率較高，60歲以上老年糖尿病患者血管病變患病率高達80%。本研究顯示年齡是T2DM合并CAS的獨立危險因素，這與高齡激活慢性炎癥小體，減弱各種抗炎機制，加速血管老化均有關(guān)，與既往研究結(jié)果相符^[16]。此外，T2DM病程也是T2DM合并CAS的獨立危險因素，T2DM病程延長使得機體長期處于高血糖狀態(tài)，與體內(nèi)蛋白質(zhì)、脂肪酸等共同作用，產(chǎn)生糖基化終末產(chǎn)物、激活血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激反應(yīng)，加速了CAS的發(fā)生發(fā)展^[17]。血漿HbA1c水平是反映機體血糖調(diào)節(jié)的一個重要指標。本研究結(jié)果顯示血漿HbA1c水平升高是T2DM合并CAS的影響因素，與既往研究結(jié)果一致^[18]。吸煙、血脂升高、血壓升高及BMI異常是T2DM合并CAS的獨立危險因素，本研究并未得出上述結(jié)論，分析原因可能由于該樣本中肥胖率和吸煙比率比較低，且部分患者使用了降壓、降脂藥物，使血壓以及血脂水平得到改善有關(guān)^[19-20]。

CAS的形成過程是復雜的，慢性炎癥目前被認為是T2DM合并CAS的原因之一^[21]。本研究結(jié)果表明，血漿NLR升高以及LMR降低是T2DM合并CAS的影響因素。本研究使用ROC曲線分析了血漿NLR、LMR對T2DM合并CAS的診斷價值，其結(jié)果顯示血漿NLR、LMR對診斷T2DM合并CAS的AUC分別為0.760、0.706，提示診斷具有一定準確性。血漿NLR、LMR可作為新型全身慢性炎癥標志物，考慮可能存在以下幾種機制：①中性粒細胞活化后釋放大量蛋白水解酶、花生四烯酸、活性氧，導致血管內(nèi)皮損傷、斑塊破裂^[22]。同時脂質(zhì)水平升高激活了血管內(nèi)皮細胞和中性粒細胞，促進中性粒細胞與其他不同亞型的白細胞如單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等的相互作用，進一步加重了血管內(nèi)皮功能障礙并促進粥樣斑塊壁的炎癥反應(yīng)^[23-24]。②淋巴細胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細胞，與CAS發(fā)生密切相關(guān)，較低的淋巴細胞代表了機體免疫力低下的一種狀態(tài)，免疫功能受損會降低機體抗炎能力，淋巴細胞總數(shù)下降，T淋巴細胞亞群比例失衡，導致炎癥的發(fā)生^[25-26]。③單核細胞可以被多種炎性因子激活進入血液系統(tǒng)，進而發(fā)育成巨噬細胞，吞噬脂質(zhì)，形成泡沫細胞，從而發(fā)展成CAS^[27-28]。血漿中NLR和LMR整合了上述兩種白細胞亞型的信息，可以比較穩(wěn)定地反映機體的炎癥狀態(tài)，避免了單獨白細胞亞型在感染、脫水情況下絕對值可能受到影響的弊端。

綜上所述，T2DM人群中血漿NLR和LMR與CAS的發(fā)生顯著相關(guān)，但兩者能否作為CAS嚴重程度的獨立預(yù)測指標，還需要進一步的研究。血漿NLR、LMR等常規(guī)檢測，不僅簡單快速，并且方便獲得，經(jīng)濟成本低。本研究不足之處是小樣本的回顧性研究，且未進行基礎(chǔ)性的實驗研究以闡明其具體機制，仍需要后期進行大樣本、更深入的基礎(chǔ)和臨床研究加以證實。

倫理批準和知情同意：本研究涉及的所有試驗均已通過青島大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的審核批準（文件號QYFYWZLL27758）。所有試驗過程均遵照《人體醫(yī)學研究的倫理準則》的條例進行。受試對象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：鄧志瑩、郭宗君、唐思思、王超參與了研究設(shè)計；鄧志瑩、郭宗君、廖萍萍參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 厲建強）