張喆 潘華 呂振梅 李莉 衣明紀(jì) 宋愛(ài)琴

［摘要］ 目的 探討血液中25羥維生素D3[25-（OH）D3]水平與患兒急性感染性疾病的關(guān)系。方法 選取我院2021年10月—2022年5月收治的急性感染性疾病患兒114例，根據(jù)患兒感染程度分為一般感染組71例和膿毒血癥組43例，同時(shí)選取我院小兒外科同期收治的非感染性疾病患兒71例作為對(duì)照組。每組患兒再分為嬰兒期（<1歲）、幼兒期（1～3歲）、學(xué)齡前期（4～6歲）、學(xué)齡期（7～14歲）不同年齡段，比較各組不同年齡段患兒血液中25-（OH）D3水平。結(jié)果 膿毒血癥組患兒血清中25-（OH）D3不足及缺乏者顯著高于一般感染組和對(duì)照組（χ2=22.843，P<0.05），一般感染組與對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性（P>0.05）。一般感染組、對(duì)照組學(xué)齡前期、學(xué)齡期患兒血清中25-（OH）D3水平顯著低于嬰兒期、幼兒期（P<0.05），學(xué)齡前期與學(xué)齡期、嬰兒期與幼兒期之間進(jìn)行比較，差異均無(wú)顯著性（P>0.05）。膿毒血癥組各年齡段患兒血清25-（OH）D3水平差異無(wú)顯著性（P>0.05）。不同年齡段的各組患兒比較，膿毒血癥組患兒血清中25-（OH）D3水平顯著低于一般感染組及對(duì)照組（F=7.150～58.410，P<0.05），一般感染組與對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性（P>0.05）。結(jié)論 膿毒血癥患兒血液中25-（OH）D3水平與年齡無(wú)明顯相關(guān)性，但急性感染性疾病患兒血液中25-（OH）D3水平越低，膿毒血癥罹患率越高，對(duì)急性感染性疾病患兒應(yīng)盡早進(jìn)行25-（OH）D3干預(yù)。

［關(guān)鍵詞］ 骨化二醇；感染；膿毒癥；影響因素分析；兒童

［中圖分類(lèi)號(hào)］ R726.3? ? ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［ABSTRACT］ Objective To investigate the association between blood 25-hydroxyvitamin D3 [25-（OH）D3] level and acute infectious diseases in children.? Methods A total of 114 children with acute infectious diseases who were admitted to our hospital from October 2021 to May 2022 were enrolled， and according to the severity of infection， they were divided into common infection group with 71 children and sepsis group with 43 children. At the same time， 71 children with non-infectious diseases who were admitted to Department of Pediatric Surgery in our hospital during the same period of time were enrolled as control group. According to age， each group was further divided into infancy （<1 year）， young childhood （1-3 years）， preschool （4-6 years）， and school-aged （7-14 years） groups， and the serum level of 25-（OH）D3 was compared between different age groups.? Results Compared with the common infection group and the control group， the sepsis group had a significantly higher proportion of children with insufficiency or deficiency of serum 25-（OH）D3 （χ2=22.843，P<0.05）， but there was no significant difference between the common infection group and the control group （P>0.05）. In the common infection group and the control group， preschool and school-aged children had a significantly lower serum level of 25-（OH）D3 than the children in infancy and early childhood （P<0.05）， but there was no significant difference between preschool and school-aged children and between the children in infancy and those in early childhood （P>0.05）. In the sepsis group， there was no significant difference in serum 25-（OH）D3 level between different age groups （P>0.05）. Comparison of children with different ages showed that the sepsis group had a significantly lower serum level of 25-（OH）D3 than the common infection group and the control group （F=7.150-58.410，P<0.05）， but there was no significant difference between the common infection group and the control group （P>0.05）. Conclusion There is no significant correlation between serum 25-（OH）D3 level and age in children with sepsis. For children with acute infectious diseases， the incidence rate of sepsis tends to increase with the reduction in the serum level of 25-（OH）D3， and therefore， 25-（OH）D3 intervention should be performed for children with acute infectious disease as soon as possible.

［KEY WORDS］? Calcifediol; Infections; Sepsis; Root cause analysis; Child

兒童感染性疾病是臨床常見(jiàn)疾病之一[1]，具有起病急、發(fā)展快的特征，若治療不及時(shí)，易引發(fā)不良后果[2-3]。其中膿毒血癥以引起感染者全身性炎癥反應(yīng)為特征，已成為影響全球新生兒和兒童的常見(jiàn)且致命的疾病[4]。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示新生兒和兒童膿毒癥的死亡率為1%～5%，嚴(yán)重膿毒癥的死亡率高達(dá)9%～20%[5]。兒童血液中維生素D缺乏已經(jīng)成為全球的公共健康問(wèn)題[6-7]。美國(guó)一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，2001—2004年約50%的1～5歲兒童和70%的6～11歲青少年存在血液中維生素D不足和缺乏[8]。2021年國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，中國(guó)兒童血液中維生素D缺乏率為27.9%，不足率為31.6%[9]。維生素D是對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，血液中維生素D除調(diào)節(jié)鈣磷代謝、維持骨骼健康的經(jīng)典作用外，還具有重要的調(diào)節(jié)免疫和抗感染作用。兒童血液中維生素D不足會(huì)導(dǎo)致機(jī)體防御能力下降，是影響感染性疾病預(yù)后的主要因素之一[10]。研究顯示，健康兒童血液中維生素D水平與年齡明顯相關(guān)，隨著年齡增長(zhǎng)血液中維生素D水平逐漸下降[11]，但關(guān)于感染性疾病患兒血液當(dāng)中維生素D水平與年齡的相關(guān)性研究報(bào)道較少[12-13]。本研究通過(guò)檢測(cè)急性感染性疾病患兒血清中25-（OH）D3水平，探討患兒血液中25-（OH）D3水平與年齡及感染嚴(yán)重程度的關(guān)系，為探討維生素D制劑在急性感染性疾病患兒病程中的臨床干預(yù)時(shí)機(jī)提供指導(dǎo)和依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取我院2021年10月—2022年5月收治的急性感染性疾病患兒114例，依據(jù)感染嚴(yán)重程度不同分為一般感染組71例和膿毒血癥組43例，膿毒血癥的診斷參考《兒童膿毒性休克（感染性休克）診治專(zhuān)家共識(shí)（2015版）》中的標(biāo)準(zhǔn)[14]，一般感染的診斷參考《實(shí)用兒科學(xué)》第8版中非重癥急性呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]；同時(shí)選取我院小兒外科同期收治的非感染性疾病患兒71例為對(duì)照組。所有患兒納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡28 d～14歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤、自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病者；②患有結(jié)核病者；③患有慢性肝腎疾病、消化道畸形者；④近1月內(nèi)有維生素D、鈣劑、糖皮質(zhì)激素（>1周）、抗癲癇藥物服用史者，或長(zhǎng)期使用免疫抑制劑者；⑤近1月內(nèi)有血液透析史者。

記錄患兒年齡、身高、體質(zhì)量等一般臨床資料，按中國(guó)兒童肥胖診斷評(píng)估與管理專(zhuān)家共識(shí)[16]將患兒分為體質(zhì)量正常患兒和超重或肥胖患兒。一般感染組，男35例，女36例，年齡（60.24±45.60）月，身高（109.69±29.60）cm，體質(zhì)量（23.33±13.24） kg，體質(zhì)量正常患兒59例，超重或肥胖患兒12例；膿毒血癥組男24例，女19例，年齡（53.68±42.44）月，身高（100.08±27.56）cm，體質(zhì)量（19.08±11.26）kg，體質(zhì)量正?；純?8例，超重或肥胖患兒5例；對(duì)照組患兒男39例，女32例，年齡（54.93±41.85）月，身高（107.52±24.00）cm，體質(zhì)量（21.49±11.74）kg，體質(zhì)量正常兒童60例，超重或肥胖兒童11例。三組患兒上述指標(biāo)比較差異無(wú)顯著性（P>0.05）。膿毒血癥組有32例患兒合并臟器功能障礙，19例患兒出現(xiàn)多臟器功能障礙，其中伴有呼吸功能障礙者26例，肝功能不全者16例，心血管系統(tǒng)障礙者10例，腎功能不全者4例，血液系統(tǒng)障礙者6例；一般感染組和對(duì)照組均沒(méi)有臟器功能障礙的患兒。所有的患兒再按照年齡的不同分為嬰兒期（<1歲）、幼兒期（1～3歲）、學(xué)齡前期（4～6歲）及學(xué)齡期（7～14歲）4個(gè)年齡段。

1.2 血清中25-（OH）D3水平的檢測(cè)

所有患兒均于入院24 h內(nèi)采集靜脈血2 mL，置于標(biāo)準(zhǔn)乙二胺四乙酸二鉀抗凝管中，3 000 r/min 離心15 min，分離上層血清并將其保存于－80 ℃冰箱備用。采用酶聯(lián)免疫法按照檢驗(yàn)室統(tǒng)一質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)血清中25-（OH）D3水平。根據(jù)中國(guó)兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)相關(guān)臨床問(wèn)題實(shí)踐指南[17]對(duì)患兒血清中25-（OH）D3水平進(jìn)行評(píng)估，分為充足（≥30 μg/L）和不足及缺乏（<30 μg/L）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以±s表示，兩組組間比較采用t 檢驗(yàn)；多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD法。計(jì)數(shù)資料以例（率）表示，組間比較采用χ2 檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Bonferroni法。以P<0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié)? 果

2.1 患兒感染嚴(yán)重程度與血清中25-（OH）D3水平關(guān)系

膿毒血癥組、一般感染組和對(duì)照組患兒血清中25-（OH）D3水平分別為（11.79±3.58）、（28.87±10.05）和（32.19±10.50）μg/L，三組比較差異具有顯著性（F=79.134，P<0.05），兩兩比較顯示，膿毒血癥組患兒血清中25-（OH）D3水平顯著低于一般感染組及對(duì)照組（P<0.05），一般感染組與對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性（P>0.05）。

膿毒血癥組、一般感染組和對(duì)照組血清中25-（OH）D3不足及缺乏者分別為38例（88.37%）、34例（47.89%）和33例（46.48%），三組患兒比較差異具有顯著性（χ2=22.843，P<0.05），兩兩比較顯示，膿毒血癥組患兒血清中25-（OH）D3不足及缺乏者顯著高于一般感染組和對(duì)照組（P<0.05），一般感染組與對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性（P>0.05）。

2.2 年齡、感染嚴(yán)重程度與血清中25-（OH）D3水平相關(guān)性分析

雙因素方差分析結(jié)果顯示，年齡和感染嚴(yán)重程度對(duì)患兒血清中25-（OH）D3水平均具有明顯影響（F感染嚴(yán)重程度=79.701，F(xiàn)年齡=8.680，P<0.05），年齡及感染嚴(yán)重程度交互對(duì)患兒血清中25-（OH）D3水平無(wú)明顯影響（P>0.05）。單獨(dú)效應(yīng)結(jié)果顯示，一般感染組、對(duì)照組患兒隨著年齡增長(zhǎng)，血清中25-（OH）D3的水平逐漸降低，差異具有顯著意義（F=11.248、11.285，P<0.05），一般感染組、對(duì)照組學(xué)齡前期、學(xué)齡期患兒血清中25-（OH）D3水平顯著低于嬰兒期、幼兒期（P<0.05），學(xué)齡前期與學(xué)齡期、嬰兒期與幼兒期間比較，差異均無(wú)顯著性（P>0.05）。膿毒血癥組患兒隨著年齡的增長(zhǎng)，血清25-（OH）D3水平差異無(wú)顯著性（P>0.05）。不同年齡段的各組患兒比較，隨著感染程度加重，血清中25-（OH）D3水平逐漸降低，其差異具有顯著意義（F=7.150～58.410，P<0.05），膿毒血癥組患兒的血清當(dāng)中的25-（OH）D3水平顯著低于一般感染組以及對(duì)照組（P<0.05），一般感染組與對(duì)照組患兒比較差異無(wú)顯著性（P>0.05）。見(jiàn)表1。

3 討? 論

維生素D是維持機(jī)體代謝的脂溶性維生素，主要來(lái)源于日光照射合成及飲食攝取。近年來(lái)人們對(duì)維生素D的認(rèn)識(shí)逐步增加，發(fā)現(xiàn)其對(duì)機(jī)體的鈣、磷代謝發(fā)揮主要的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)血液中維生素D水平與癌癥、感染和自身免疫性疾病之間也有緊密關(guān)系[18-20]。正常情況下，血液循環(huán)中的25-（OH）D3水平較穩(wěn)定，其半衰期約達(dá)20 d，被認(rèn)為是評(píng)價(jià)體內(nèi)維生素D狀況的重要指標(biāo)[20]。相關(guān)研究結(jié)果表明，維生素D受體（VDR）是介導(dǎo)維生素D下游生物效應(yīng)的重要信號(hào)分子。樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞均表達(dá)VDR，因而維生素D參與了固有免疫和適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)，并發(fā)揮著重要作用[21-23]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)兒童血液中25-（OH）D3水平下降可導(dǎo)致單核細(xì)胞分化、淋巴細(xì)胞吞噬作用減弱以及抗體依賴(lài)性巨噬細(xì)胞數(shù)量減少，從而導(dǎo)致機(jī)體易受病原體侵襲[24-25]。

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)普遍存在兒童血液中維生素D不足和缺乏現(xiàn)象。陳麗娜等[26]調(diào)查了廈門(mén)地區(qū)12 957例健康兒童血液中25-（OH）D3水平狀況，并進(jìn)行了系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，調(diào)查結(jié)果示血液25-（OH）D3缺乏及不足率達(dá)58.18%。研究顯示，膿毒血癥患兒血液中25-（OH）D3缺乏率高達(dá)77.8%[12]。本研究顯示膿毒血癥患兒血液中25-（OH）D3不足及缺乏構(gòu)成比為88.37%，一般感染組患兒血液中25-（OH）D3不足及缺乏構(gòu)成比為47.89%，對(duì)照組兒童血液中的25-（OH）D3不足及缺乏構(gòu)成比則為46.48%，提示本地區(qū)兒童血液中25-（OH）D3缺乏及不足比例比較高。

本研究顯示一般感染組及對(duì)照組學(xué)齡前期及學(xué)齡期患兒血清中25-（OH）D3水平顯著低于嬰幼兒期，與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究一致[11，26]。分析原因可能為，家長(zhǎng)比較重視嬰幼兒期維生素D制劑的補(bǔ)充，而學(xué)齡前期、學(xué)齡期兒童家長(zhǎng)重視程度下降，機(jī)體又處于快速生長(zhǎng)發(fā)育期，對(duì)25-（OH）D3的需求增多，當(dāng)戶(hù)外活動(dòng)時(shí)間減少或飲食獲取不足時(shí)，便可能致血液中25-（OH）D3缺乏或不足。本研究顯示，膿毒血癥組患兒隨著年齡的增長(zhǎng)，血清中25-（OH）D3水平差異無(wú)顯著性，此結(jié)果與國(guó)內(nèi)尹冰如等[12]研究結(jié)果一致，但是與安娜等[27]對(duì)不同年齡段健康兒童血清中25-（OH）D3水平的研究結(jié)果不同。分析原因可能為膿毒血癥患兒機(jī)體處于炎癥反應(yīng)過(guò)度應(yīng)答狀態(tài)，機(jī)體組織細(xì)胞受損，而25-（OH）D3可降低人單核細(xì)胞Toll樣受體的表達(dá)，減輕病原菌誘導(dǎo)的過(guò)度炎癥損傷，導(dǎo)致血清25-（OH）D3大量消耗[25]。

由于本研究以小兒外科住院人群為對(duì)照組，缺乏抽樣代表性，外推人群無(wú)法界定，其調(diào)查結(jié)果能否反映健康患兒25-（OH）D3營(yíng)養(yǎng)狀況有待驗(yàn)證，需要多中心、大樣本的臨床研究提供循證依據(jù)。

綜上所述，膿毒血癥患兒血液中25-（OH）D3水平與年齡無(wú)相關(guān)性，但感染性疾病患兒血液中25-（OH）D3水平越低，罹患膿毒血癥概率越高。對(duì)感染性疾病患兒應(yīng)盡早進(jìn)行25-（OH）D3干預(yù)，以降低患兒膿毒血癥感染風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院科學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)QYFYWZLL27561）。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照《人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書(shū)。

作者聲明：張喆、潘華、呂振梅、李莉、衣明紀(jì)參與了研究設(shè)計(jì)；張喆、宋愛(ài)琴參與了論文的寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波 厲建強(qiáng)）