馬學智，馬勇,2*，王建華，郭楊,2，孫文淵，周士杰

1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院骨傷科，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學骨傷修復與重建新技術(shù)實驗室，江蘇 南京 210023；3.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院放射科，江蘇 南京 210029；*通信作者 馬勇 mayong@njucm.edu.cn

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種好發(fā)于中老年人群的關(guān)節(jié)退行性疾病，主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬、活動受限，甚至畸形累及手、髖、膝等關(guān)節(jié)[1]。本病早期癥狀較為隱匿，后期癥狀逐漸加重，若不加干預，嚴重者可導致殘疾。全球OA患者數(shù)量高達3億，我國中老年人群OA的患病率為46.3%，女性患病風險明顯高于男性[2]。目前隨著我國人口老齡化的不斷加劇，OA的發(fā)病率逐年遞增，給患者的身體健康及家庭經(jīng)濟帶來巨大負擔[3]。在臨床診療中早期診斷OA及診斷窗口前移，可盡早做出醫(yī)療決策，降低致殘率。傳統(tǒng)醫(yī)學影像技術(shù)對OA的預測及早期診斷存在局限性。影像組學作為新興醫(yī)療輔助技術(shù)，在疾病發(fā)病率預測、早期診斷、病變性質(zhì)預判、臨床療效評估及生存預測等方面具有巨大潛力和價值[4-8]，而對于肌肉骨骼系統(tǒng)疾病研究較少。本文就影像組學在OA早期診療中的應用及研究進行綜述。

1 影像組學概述

影像組學是將圖像處理技術(shù)與數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)有機結(jié)合，并應用到醫(yī)學影像分析中的一門新型交叉學科，其將X線、CT、超聲、MRI等圖像中提取的高通量醫(yī)學特征及信息，通過計算機系統(tǒng)轉(zhuǎn)變?yōu)榭赏诰虻母叻直媛蕯?shù)據(jù)，并進行分析、建模及驗證，客觀描述疾病及病灶內(nèi)部的異質(zhì)性，提供客觀、準確的診斷結(jié)果，克服了傳統(tǒng)醫(yī)學影像學分析僅依靠主觀視覺進行定性評價的缺陷，為臨床制訂診療決策提供幫助[9]。影像組學的工作流程主要包括：①基本信息收集；②圖像采集及影像特征分析；③圖像整理及分割；④特征參數(shù)提?。虎萏卣鲄?shù)降維及篩選；⑥影像組學標簽的建立及性能檢驗；⑦模型構(gòu)建及效能檢驗等。

2 影像組學在OA 早期診療中的應用

2.1 OA的早期診斷及鑒別診斷 OA的早期診斷對于診斷窗口前移及醫(yī)療決策的精準規(guī)劃極為重要。早期OA可能是一個可逆過程[10]，尤其是臨床癥狀及典型骨損傷出現(xiàn)前期，此階段關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生早期生化變化[11]，有效的干預對OA的預后影響深遠，但現(xiàn)有的X線、MRI等檢查對此階段的病變評估較為困難。影像組學及紋理分析技術(shù)可挖掘肉眼無法識別的疾病前期生物標志物，提供客觀、準確的早期診斷結(jié)果，提高診斷效能，降低漏診率。Bayramoglu等[12]在基于機器學習算法的髕骨X線紋理分析中發(fā)現(xiàn)，該機器學習模型與深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡進行紋理感興趣區(qū)（ROI）分類可顯著提高髕骨OA的檢測性能，這些紋理特征有望作為診斷OA的附加成像生物標志物。Peuna等[13]建立了基于灰度共生矩陣的軟骨紋理分析方法，并通過參數(shù)和特征的詳細選擇以及算法優(yōu)化，使該模型對軟骨退行性改變的檢測更加敏感，可有效檢測及評估早期膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）的進展。Peuna等[14]后續(xù)研究中將局部二值模式紋理分析引入軟骨OA的評價中，發(fā)現(xiàn)由灰度共生矩陣與局部二值模式紋理分析組成的分類模型對OA患者的檢測具有較高的準確度，其中多層感知器類型分類器獲得最佳性能，總體精度達90.2%，為OA的預測、早期診斷及疾病分級提供了有力的幫助。

影像組學技術(shù)在MRI圖像早期診斷中也具有較高的優(yōu)越性，Li等[15]對Kellgren-Lawrence等級為1級或更低級的KOA患者進行MRI髕下脂肪墊三維紋理分析研究，發(fā)現(xiàn)可對早期KOA患者髕下脂肪墊出現(xiàn)的細微結(jié)構(gòu)變化進行有效量化，并且該模型對KOA發(fā)病及疾病進展具有較高的預測性能（曲線下面積≥0.75）。Xie等[16]基于MRI影像圖像分別建立股骨內(nèi)外側(cè)、脛骨內(nèi)外側(cè)等不同軟骨和軟骨下骨區(qū)域的影像組學模型，以此區(qū)分前交叉韌帶重建術(shù)后的膝關(guān)節(jié)與正常膝關(guān)節(jié)發(fā)生創(chuàng)傷性OA的風險。與傳統(tǒng)T2值相比，該聯(lián)合模型具有更加敏感的檢測能力。與原發(fā)性OA不同，創(chuàng)傷性OA有一個已知的起點因素，因此該模型對于創(chuàng)傷性OA的早期診斷是一種有力的輔助工具。同時，由于傳統(tǒng)影像組學模型存在先待驗證的不足，因此Kundu等[17]研究了基于MRI三維傳輸?shù)男螒B(tài)測量學技術(shù)，該方法結(jié)合最優(yōu)質(zhì)量運輸理論和統(tǒng)計模式識別技術(shù)，可以在OA出現(xiàn)臨床癥狀前3年檢測并可視化生化軟骨損傷的早期痕跡，做到OA可逆階段的超早期診斷，并對OA軟骨損傷及疾病進展可視化監(jiān)測，擴大傳統(tǒng)MRI對早期OA的診斷能力。上述研究表明影像組學及紋理分析在OA早期成像標志物的挖掘、早期診斷與鑒別方面能發(fā)揮出巨大的優(yōu)勢。

2.2 OA的進展預測 除早期診斷外，對于OA早期進展的動態(tài)監(jiān)測及嚴重程度的定量分析也是亟須解決的問題，有利于對疾病的宏觀掌控及治療方案的靈活運用，影像組學在此方面展現(xiàn)出極大的潛力和價值。V??r?l?等[18]開發(fā)了一種基于灰度共生矩陣的MRI紋理分析方法，采用三維紋理分析方法提取股骨和脛骨軟骨的紋理特征，可以有效區(qū)分KOA與機體衰老引起的不同軟骨變化，同時該紋理特征可以作為KOA發(fā)病及進展過程中的有效預測標志物。此外，Hirvasniemi等[19]研究發(fā)現(xiàn)基于骨盆與髖關(guān)節(jié)X線的骨紋理分析參數(shù)并結(jié)合臨床信息的綜合預測模型，極大地提升了正?；颊咴?0年內(nèi)發(fā)生髖關(guān)節(jié)OA及進行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的預測精確性。

在臨床中KOA患者的影像表現(xiàn)及嚴重程度分級常與臨床癥狀不一致，Neubauer等[20]開發(fā)了人工智能影像輔助診斷系統(tǒng)，可有效提升KOA影像分級與臨床癥狀的相關(guān)性，極大地完善和提升了KOA進展評估手段的科學性。Kraus等[21]使用經(jīng)驗證的半自動化軟件對膝關(guān)節(jié)X線軟骨下骨骨小梁紋理進行特征分析，發(fā)現(xiàn)早期OA患者軟骨下骨垂直骨小梁變薄，水平骨小梁變厚。孫英偉等[22]研究證實基線膝關(guān)節(jié)X線尚無明顯變化時，膝關(guān)節(jié)軟骨下骨骨小梁的放射成像骨紋理參數(shù)能預測OA的進展。Almhdie-Imjabbar等[23]研究發(fā)現(xiàn)基于TBT的聯(lián)合模型在預測早期KOA患者未來4～6年的疾病進展情況方面具有良好的性能。上述研究表明影像組學通過軟骨、骨小梁結(jié)構(gòu)紋理分析及預測系統(tǒng)的建立，可為OA的進展預測提供客觀依據(jù)。

2.3 OA的療效評價 臨床療效的客觀評價對于OA盡早進行個體化治療方案的制訂與調(diào)整提供相關(guān)幫助。Xue等[24]構(gòu)建了基于膝關(guān)節(jié)MRI的影像組學模型量化脛骨和股骨軟骨下骨的結(jié)構(gòu)，該方法不僅可以檢測并量化KOA患者軟骨下骨的變化，同時可以有效檢測KOA，并且其性能明顯優(yōu)于傳統(tǒng)模型，間接反映出軟骨下骨可能是KOA的潛在治療靶點。Podsiadlo等[25]在探討發(fā)生膝關(guān)節(jié)置換風險與膝關(guān)節(jié)骨小梁結(jié)構(gòu)相關(guān)性的一項前瞻性研究中，發(fā)現(xiàn)在幾個分形骨紋理參數(shù)中，平均分形維數(shù)與膝關(guān)節(jié)置換發(fā)生率呈負相關(guān)，表明脛骨骨小梁結(jié)構(gòu)可能對OA的進展監(jiān)測及治療是一個潛在標志物。Jang等[26]通過膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射多核苷酸的方式促進KOA患者膝關(guān)節(jié)軟骨下重塑，不僅是治療手段的進步，同時該研究通過紋理分析手段進行KOA進展及臨床療效評估，為KOA診療方式的創(chuàng)新和進步提供思路。通過上述影像組學及紋理分析技術(shù)，可挖掘出早期OA的敏感標志物，為OA的臨床療效提供客觀、真實的評價指標，以進一步協(xié)助精準醫(yī)療決策的制訂。

2.4 OA的預后評估 OA的預后評估可為后續(xù)醫(yī)療方案的準備及患者生活質(zhì)量評價提供相關(guān)依據(jù)。MacKay等[27]對10例擬行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的KOA患者的患膝進行高空間分辨率冠狀位T1加權(quán)序列MRI檢查，并對圖像中脛骨軟骨下骨進行紋理分析，然后對術(shù)中相同部位病理組織計算其骨體積分數(shù)、骨小梁厚度、小梁間距和小梁數(shù)量，并通過創(chuàng)建回歸模型評估骨紋理特征分析與以上測得參數(shù)的相關(guān)性，結(jié)果顯示基于MRI的軟骨下骨紋理分析與相同部位的骨組織形態(tài)學指標明顯相關(guān)，驗證了MRI紋理特征分析模型，為OA進展及預后評估提供參考。Heilmeier等[28]對309名受試者膝關(guān)節(jié)MRI圖像進行全器官MRI評分、膝關(guān)節(jié)軟骨T2灰度共生現(xiàn)矩陣紋理分析，并對受試者行4～7年隨訪，結(jié)果顯示基于MRI的膝關(guān)節(jié)軟骨T2紋理特征分析可以作為發(fā)生膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的預測指標。通過影像組學不僅有望提高OA的一體化診療水平，還為OA的未病先防、既病防變提供客觀依據(jù)。

3 影像組學在OA 骨骼結(jié)構(gòu)評價中的應用

影像組學對于OA患者骨骼結(jié)構(gòu)也進行了相關(guān)評價，Hirvasniemi等[29]評估了基于膝關(guān)節(jié)X線的骨密度和骨紋理關(guān)系，發(fā)現(xiàn)兩者在OA患者、骨髓病變患者及健康受試者間存在顯著差異。同時使用基于機器學習算法的骨紋理特征的彈性網(wǎng)絡模型，發(fā)現(xiàn)其對OA與骨髓病變受試者的檢測性能較高，對不同等級KOA骨紋理參數(shù)的變化定量評價，發(fā)現(xiàn)骨紋理結(jié)構(gòu)分析的重現(xiàn)性明顯優(yōu)于直接評估灰度值，在成像條件變化時更有利于進行定量分析。在軟骨評價中，Youssef等[30]利用激光散斑圖像灰度共生矩陣紋理分析評估關(guān)節(jié)軟骨表面粗糙度，該方法對0.09～2.51 μm的平均表面粗糙度值具有良好的評估效果，且精度達0.03 μm，利用該方法可以對關(guān)節(jié)軟骨退行性變早期跡象進行準確分析和評估，上述研究也表明在OA的進展過程中軟骨質(zhì)地參數(shù)的變化先于軟骨形態(tài)改變，為早期OA結(jié)構(gòu)評價中選擇敏感指標提供相關(guān)思路。

4 影像組學在OA 診療中的總結(jié)及展望

影像組學作為傳統(tǒng)影像學與機器學習算法的新型交叉學科，憑借客觀、精準、定量化的優(yōu)勢，在OA的早期診療中展現(xiàn)出巨大潛力，但尚存在以下不足：①肌肉骨骼系統(tǒng)較為復雜，影像組學在該領域研究較少，且缺少大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究，且現(xiàn)有研究模型的真實臨床效能有待考證；②目前影像組學及紋理分析在骨科領域的研究，僅為基于醫(yī)學影像圖像的單一模型研究，缺少影像組學模型聯(lián)合臨床診療信息的個體化綜合診療模型，單一模型的診斷效能缺乏說服力；③影像組學作為新興學科，對于圖像采集設備、圖像處理、ROI勾畫、參數(shù)設置、特征提取及處理、模型構(gòu)建及內(nèi)外部驗證尚未形成統(tǒng)一標準及規(guī)范化流程，研究的可重復性欠佳；④肌肉骨骼形態(tài)結(jié)構(gòu)各異，ROI區(qū)的手動勾畫因研究者不同存在差異，對病灶異質(zhì)性的定量及客觀評估易產(chǎn)生影響。雖然目前影像組學在肌骨領域僅為初步探索，但隨著精準醫(yī)療及人工智能的不斷發(fā)展及影像組學標準化流程的建立，影像組學將在未來精準醫(yī)療決策的制訂中發(fā)揮重要作用。