韓佳澎，余鋰鐳

神經(jīng)調(diào)控是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、研究神經(jīng)功能的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，相關(guān)技術(shù)在醫(yī)學(xué)及生命科學(xué)研究中被廣泛應(yīng)用，部分較為成熟的調(diào)控技術(shù)已經(jīng)用于臨床實(shí)踐改善患者神經(jīng)功能，起到治療疾病的作用。傳統(tǒng)的調(diào)控手段如使用電極直接在神經(jīng)組織附近產(chǎn)生干預(yù)電場(chǎng)，或以非接觸方式直接使用光、磁場(chǎng)或超聲波來(lái)調(diào)控神經(jīng)。在此基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的，以納米技術(shù)為代表的新一代無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)高空間分辨率和細(xì)胞類型特異性的調(diào)控。在這些技術(shù)中，納米材料將遠(yuǎn)程傳輸?shù)恼{(diào)控信號(hào)（如光、磁或超聲波信號(hào)）轉(zhuǎn)換為局部刺激信號(hào)（如電場(chǎng)或熱）以刺激神經(jīng)元。納米材料表面修飾技術(shù)等材料生物相容性技術(shù)的發(fā)展，讓細(xì)胞類型特異性靶向遞送等手段變?yōu)榭赡躘1-3]，進(jìn)一步擴(kuò)展了精準(zhǔn)神經(jīng)調(diào)控的應(yīng)用前景。本綜述側(cè)重于納米材料引導(dǎo)的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)機(jī)制研究進(jìn)展，主要涉及光電、光熱、磁電、磁熱和聲電轉(zhuǎn)換等機(jī)制，并對(duì)相關(guān)技術(shù)的醫(yī)學(xué)應(yīng)用提出了展望。

1 用于神經(jīng)調(diào)控的納米材料

神經(jīng)調(diào)控作為一項(xiàng)重要技術(shù)應(yīng)用于改善神經(jīng)功能障礙和糾正神經(jīng)系統(tǒng)疾病中神經(jīng)回路的信號(hào)紊亂[4]。例如，神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)功能的恢復(fù)以及帕金森病、特發(fā)性震顫、肌張力障礙、癲癇、抑郁癥和強(qiáng)迫癥的治療方面均具有較為廣泛的應(yīng)用[5]。在外周，人體多個(gè)重要器官的正常生理功能受到內(nèi)源性和外源性自主神經(jīng)系統(tǒng)的支配。因此針對(duì)外周神經(jīng)的調(diào)控技術(shù)也具備廣泛的臨床應(yīng)用前景。傳統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)控手段如迷走神經(jīng)刺激，由于受到通過(guò)組織的電場(chǎng)強(qiáng)衰減的限制，通常需要通過(guò)手術(shù)將電極放置在與目標(biāo)神經(jīng)組織緊密接觸的位置[5]。因此，傳統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)控手段面臨著植入電極的長(zhǎng)期生物安全性和手術(shù)引起的創(chuàng)傷等問(wèn)題[6]。

為了更好解決這些問(wèn)題，在相關(guān)領(lǐng)域研究中，近年來(lái)取得了一些突破。由于光、熱和化學(xué)遺傳工具的出現(xiàn)，微創(chuàng)和細(xì)胞特異性神經(jīng)調(diào)控策略已經(jīng)成為可能[7-9]。借助對(duì)光、熱或特定化學(xué)物質(zhì)作出響應(yīng)的離子通道，研究者可以通過(guò)外部刺激選擇性地激發(fā)或抑制神經(jīng)元。雖然許多基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)研究證實(shí)這些技術(shù)在動(dòng)物模型中的應(yīng)用已經(jīng)成為可能，但轉(zhuǎn)染離子通道等技術(shù)往往依賴基因工程來(lái)實(shí)現(xiàn)，從動(dòng)物模型到臨床的轉(zhuǎn)化仍存在根本性的挑戰(zhàn)。此外還存在其他問(wèn)題，例如調(diào)控技術(shù)的時(shí)效性和轉(zhuǎn)化率，這在化學(xué)和熱遺傳學(xué)中表現(xiàn)得較為突出。雖然光遺傳學(xué)與前兩者相比具有較高的時(shí)間精度，但它仍然需要植入光纖或 LED 設(shè)備等有效手段將光照射到目標(biāo)部位[10]。此外，將外來(lái)離子通道插入細(xì)胞膜[11]，可能改變?cè)屑?xì)胞功能，進(jìn)一步限制了其臨床應(yīng)用的可行性。

納米材料在神經(jīng)系統(tǒng)中有多種應(yīng)用，如作為藥物遞送手段等[12-13]。在這些納米藥物中，材料通常經(jīng)過(guò)預(yù)處理或修飾來(lái)發(fā)揮作用，且通常在植入體內(nèi)后不需要接收外部輸入信號(hào)。相反，用于神經(jīng)刺激的納米材料必須充當(dāng)應(yīng)用能量場(chǎng)的換能器以實(shí)現(xiàn)神經(jīng)刺激。因此，適用于神經(jīng)刺激的材料需要具備特定的理化特征。

神經(jīng)刺激干預(yù)的第一步需要選擇合適的調(diào)控信號(hào)輸入刺激以及適當(dāng)?shù)捻憫?yīng)納米材料。通常用于響應(yīng)刺激、完成信號(hào)轉(zhuǎn)換的納米材料多為金屬或無(wú)機(jī)化合物納米材料[14]。目前的遠(yuǎn)程信號(hào)傳輸方法包括光熱、光機(jī)械、光電、光化學(xué)、磁熱、磁電或聲電相互作用等[2-3,15]。對(duì)輸入信號(hào)和轉(zhuǎn)換材料的進(jìn)一步優(yōu)化是空間選擇性。根據(jù)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和輸入信號(hào)穿透組織的能力，空間選擇性可以通過(guò)局部給予刺激信號(hào)或納米材料的局部定植來(lái)實(shí)現(xiàn)。值得注意的是，在相當(dāng)一部分實(shí)驗(yàn)中，起到神經(jīng)調(diào)控作用的機(jī)械、熱和電磁效應(yīng)都在納米級(jí)尺度發(fā)揮作用[14]，因此，針對(duì)這些用于神經(jīng)刺激的納米材料探究它們起到神經(jīng)激活作用的具體機(jī)制是具有實(shí)際意義的。

2 納米材料參與神經(jīng)調(diào)控的主要機(jī)制

2.1 光電效應(yīng)

量子點(diǎn)（QD）是一類直徑為 2～6 nm 的半導(dǎo)體納米粒子[16]。這類材料具有量子限制效應(yīng)，具備光電轉(zhuǎn)導(dǎo)特性，這使得它們具備作為光調(diào)控神經(jīng)刺激介質(zhì)的潛力[3,17-19]。有相關(guān)研究已經(jīng)初步驗(yàn)證了 QD 這類材料在光學(xué)神經(jīng)刺激技術(shù)中的潛在應(yīng)用價(jià)值[20-21]。

在特定激發(fā)波長(zhǎng)的光照下，激發(fā)的 QD 會(huì)產(chǎn)生偶極矩和電場(chǎng)[22]。研究提示它們的光電轉(zhuǎn)導(dǎo)可以產(chǎn)生足夠的局部電場(chǎng)來(lái)激活電壓門(mén)控離子通道，從而具備激活神經(jīng)元的可能性[19]。目前的研究主要使用兩種修飾策略將 QD 靶向至神經(jīng)元表面[20]：第一種方法是通過(guò)抗體或肽鏈修飾 QD，將其結(jié)合到神經(jīng)元膜上[19]；第二種方式是將 QD 固定在特定材料基底上，之后將其貼附于神經(jīng)元表面[17-19]。

通過(guò)將抗體或肽鏈修飾的 QD 直接結(jié)合到神經(jīng)元細(xì)胞膜表面從而調(diào)控神經(jīng)存在一定的不足。由于 QD 可能被神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)化，以及抗體結(jié)合缺乏特異性靶向，QD 和神經(jīng)元細(xì)胞膜之間難以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的光電轉(zhuǎn)導(dǎo)界面[19-20]。另一類研究中通過(guò)將 QD 連接到載體上以構(gòu)建薄膜，從而避免材料內(nèi)化問(wèn)題，但這一嘗試僅實(shí)現(xiàn)了短期的調(diào)控穩(wěn)定性：有研究驗(yàn)證了逐層組裝的 Hg-Te-QD 多層膜產(chǎn)生的光電流可以激發(fā)神經(jīng)母細(xì)胞瘤 NG108 細(xì)胞的動(dòng)作電位，從而激活神經(jīng)元細(xì)胞[18]。在其他的研究中，研究人員還分別使用 Cd-Te-QD膜、Cd-Se-QD 膜和 Cd-Se-QD 探針等與前列腺癌 LnCap細(xì)胞及皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞等構(gòu)建了材料-細(xì)胞膜光電介導(dǎo)平面[19]。在光照下，響應(yīng)細(xì)胞均表現(xiàn)出去極化或超極化，且在去極化的皮層神經(jīng)元中觀察到了誘發(fā)動(dòng)作電位。

然而，這些 QD 薄膜的刺激效率和可靠性仍需要進(jìn)一步改進(jìn)[19]。有研究指出，QD 介導(dǎo)的光電效應(yīng)只能使得一小部分（約 11%）的細(xì)胞被激發(fā)[18]。此外，一些神經(jīng)元在刺激下表現(xiàn)為去極化，而另一些則是超極化，細(xì)胞之間存在一定差異[19]。有研究通過(guò)將 Cd-Se/Cd-S 核-殼半導(dǎo)體納米棒化學(xué)偶聯(lián)到碳納米管上構(gòu)建復(fù)合膜，從而改善相關(guān)性能[17]，這些薄膜在 405 nm 波長(zhǎng)的脈沖光下可以激活缺乏發(fā)達(dá)光感受器的小雞視網(wǎng)膜。這類材料具有相對(duì)好的生物相容性。然而，由于光源組織穿透力有限，這一研究目前僅較多用于淺表的神經(jīng)刺激[23]。

2.2 光熱效應(yīng)

溫度變化會(huì)引起神經(jīng)元活動(dòng)的變化，這種變化源自細(xì)胞膜的內(nèi)在特性或膜蛋白的溫度敏感性。研究顯示，神經(jīng)元組織上的空間局部溫度梯度是導(dǎo)致膜電容增加和動(dòng)作電位的原因[24]。相反，由于離子通道的調(diào)節(jié)作用，緩慢和長(zhǎng)時(shí)間的加熱會(huì)抑制神經(jīng)元活動(dòng)。此外，瞬態(tài)受體電位香草素（TRPV）的特定溫度敏感性[25]也是另一個(gè)廣泛研究的神經(jīng)元調(diào)控的觸發(fā)器。

為了產(chǎn)生局部熱量來(lái)刺激神經(jīng)元，納米顆粒被用作光吸收劑以將光轉(zhuǎn)化為熱量[26]。由于局部表面等離子體共振，金納米材料特別適合作為神經(jīng)刺激的光吸收劑[27]。在共振頻率的光源照射下，金納米材料中的電子會(huì)發(fā)生振蕩和碰撞，產(chǎn)生光熱效應(yīng)[28-29]。

涂有二氧化硅的金納米棒已被觀察到成功在體外激活大鼠聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元[30]。在共振波長(zhǎng)為 780 nm 的脈沖激光照射下，這些金納米棒激活附近的神經(jīng)元，與激光脈沖的持續(xù)時(shí)間呈線性相關(guān)。此外研究人員還發(fā)現(xiàn)內(nèi)化的金納米棒在共振波長(zhǎng) 780 nm 近紅外的連續(xù)和脈沖照射下，促進(jìn)了NG108-15 細(xì)胞突觸向外生長(zhǎng)并誘導(dǎo) Ca2+內(nèi)流[31-33]。在近紅外共振波長(zhǎng)為 980 nm 的脈沖激光照射下，注射了金納米棒的坐骨神經(jīng)對(duì)復(fù)合動(dòng)作電位激活的響應(yīng)快了近 6 倍，動(dòng)作電位閾值下降了 3 倍。因此，這一方法可以大大降低激光刺激的功率和持續(xù)時(shí)間，從而顯著降低組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)在體動(dòng)物研究中，研究者將聚乙二醇修飾的PEG-AuNRs 注射入犬的左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)中，并用 810 nm近紅外光對(duì)其進(jìn)行照射，發(fā)現(xiàn)光熱效應(yīng)可逆地抑制了星狀神經(jīng)節(jié)功能及活性，顯著降低了心肌缺血后的室性心律失常事件，還發(fā)現(xiàn)星狀神經(jīng)節(jié)中的 c-fos 蛋白表達(dá)有所降低，給未來(lái)自主神經(jīng)無(wú)創(chuàng)光學(xué)調(diào)控提供了解決方案[34]。

對(duì)于這些光熱神經(jīng)刺激，金納米棒的內(nèi)化仍然是一個(gè)顯著的問(wèn)題，常常造成結(jié)果多變、現(xiàn)象不統(tǒng)一以及組織損傷等不足[30-31]。研究顯示，金納米棒內(nèi)化可能使得脈沖激光輻照度增強(qiáng)時(shí) Ca2+內(nèi)流減少[32]。也有研究觀察到通過(guò)靜電結(jié)合到神經(jīng)元膜上的金納米棒對(duì)海馬、皮層和嗅球神經(jīng)元產(chǎn)生了抑制作用[35]。這些現(xiàn)象推測(cè)可能是由溫度敏感的抑制性TREK-1 通道造成的。因此，另一個(gè)挑戰(zhàn)是精確確定納米材料光熱調(diào)控的不同作用通路，從而可以精確控制神經(jīng)元反應(yīng)。

2.3 磁電效應(yīng)

磁電納米粒子通常由多鐵性材料制成，表現(xiàn)出很強(qiáng)的磁電耦合且具有磁電效應(yīng)，這類材料可以將磁場(chǎng)轉(zhuǎn)換為電場(chǎng)。基于這種效應(yīng)，有研究人員提出了使用磁電納米粒子控制電壓門(mén)控離子通道進(jìn)行神經(jīng)刺激的想法[36]。理論分析已經(jīng)證明了其用于深部腦刺激的可能性。使用核殼結(jié)構(gòu)的磁電納米粒子 CoFe2O4-BaTiO3在小鼠體內(nèi)進(jìn)行了驗(yàn)證，說(shuō)明了這類材料在低強(qiáng)度磁場(chǎng)下具備調(diào)節(jié)深部腦回路的能力[37]。但在這方面仍需要更多的研究來(lái)評(píng)估其理化特性的穩(wěn)定性以及長(zhǎng)期體內(nèi)生物相容性、安全性的可行性。

2.4 磁熱效應(yīng)

廣泛使用的超順磁性納米粒子可以通過(guò)磁熱轉(zhuǎn)換將交變磁場(chǎng)轉(zhuǎn)化為局部熱量[38]，從而實(shí)現(xiàn)磁熱神經(jīng)刺激技術(shù)[8,39-40]。有研究使用鏈霉抗生物素蛋白修飾超順磁性 MnFe2O4納米顆粒，再使用基因工程使神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)溫度門(mén)控TRPV1 離子通道以及錨定蛋白生物素化肽，使得納米顆?？梢园邢蚪Y(jié)合到目標(biāo)神經(jīng)元膜上[8]。在應(yīng)用射頻磁場(chǎng)后，通過(guò)磁熱轉(zhuǎn)導(dǎo)的局部熱效應(yīng)誘導(dǎo) Ca2+通過(guò) TRPV1 離子通道流入，使神經(jīng)元去極化并實(shí)現(xiàn)了激發(fā)動(dòng)作電位。

由于 TRPV1 離子通道可以通過(guò)基因工程在整個(gè)組織的目標(biāo)細(xì)胞中均勻表達(dá)，由超順磁性納米粒子實(shí)現(xiàn)的磁熱神經(jīng)刺激可以實(shí)現(xiàn)對(duì)靶細(xì)胞群的均勻刺激[8,40]。盡管光熱和磁熱刺激都使用熱效應(yīng)作為局部刺激信號(hào)，但后者對(duì)目標(biāo)神經(jīng)元進(jìn)行了遺傳修飾，以實(shí)現(xiàn)特定的細(xì)胞組織靶向[8,39-40]。但因?yàn)槭褂昧嘶蚬こ滩⑶?TRPV1 離子通道本身對(duì)于 Ca2+的高滲透性，其他溫度門(mén)控離子通道正在逐漸探索應(yīng)用中[36]。

2.5 聲電效應(yīng)

壓電材料是具有壓電效應(yīng)的材料的統(tǒng)稱，當(dāng)壓電材料在機(jī)械作用下發(fā)生形變，其兩個(gè)相對(duì)表面就會(huì)出現(xiàn)正負(fù)相反電荷，它們可以將機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)換成電信號(hào)。由于壓電材料的特性，將壓電材料置于生物組織后，即可將超聲等機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化成為電信號(hào)，在局部產(chǎn)生電磁場(chǎng)（EMF）。有證據(jù)顯示，EMF 可以影響細(xì)胞表面的多種電壓門(mén)控離子通道，影響細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)離子的流入流出，從而調(diào)控細(xì)胞的功能與活性[41]，這一機(jī)制被廣泛應(yīng)用于壓電材料的神經(jīng)調(diào)控中。2015年的一項(xiàng)研究中，研究者用壓電納米材料四方鈦酸鋇納米粒子（BTNPs）處理 SH-SY5Y 神經(jīng)元樣細(xì)胞后施加超聲波處理，粒子動(dòng)力學(xué)熒光成像提示了鈣和鈉通量方面的顯著細(xì)胞反應(yīng)。使用適當(dāng)?shù)淖铚┛梢则?yàn)證這一過(guò)程是由電壓門(mén)控膜通道激活引起的。當(dāng)使用立方非壓電鈦酸鋇納米粒子處理細(xì)胞，這一現(xiàn)象消失，證明了神經(jīng)元樣細(xì)胞壓電刺激的假說(shuō)[42]。此后，Rojas 等[43]的研究證實(shí)，將壓電鈦酸鋇納米粒子吸附在神經(jīng)元膜后，超聲可以激活帶有壓電材料的特定神經(jīng)元細(xì)胞，隨超聲的停止激活效應(yīng)即可恢復(fù)，對(duì)于無(wú)壓電納米顆粒的神經(jīng)元或帶有非壓電納米顆粒的神經(jīng)元，超聲不能激活神經(jīng)元，充分說(shuō)明了壓電材料的神經(jīng)調(diào)控具有高度特異性和選擇性。2020 年的一項(xiàng)研究將這一技術(shù)運(yùn)用于調(diào)控具體神經(jīng)疾病模型中，碳外殼壓電 BaTiO3納米粒子進(jìn)入帕金森病模型斑馬魚(yú) TH 神經(jīng)元后，可在超聲的誘導(dǎo)下影響電壓敏感 L 型鈣離子通道，影響神經(jīng)細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，調(diào)節(jié)受損黑質(zhì)神經(jīng)元可塑性，改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的癥狀[44]。此后的一項(xiàng)動(dòng)物研究中，研究人員將殼聚糖修飾的 BaTiO3納米粒子注入比格犬的心臟右下神經(jīng)節(jié)叢中，通過(guò)超聲介導(dǎo)的方式，激活神經(jīng)節(jié)活性，成功降低了實(shí)驗(yàn)犬房顫模型下的心室率[45]。這一系列實(shí)驗(yàn)充分預(yù)示了壓電納米材料在神經(jīng)調(diào)節(jié)方面的前景。預(yù)計(jì)在不久的未來(lái)，壓電材料有望作為一種有效的器官自主神經(jīng)調(diào)控手段，用于更多臨床疾病診治的相關(guān)研究與轉(zhuǎn)化。

3 納米材料用于神經(jīng)調(diào)控的潛在臨床價(jià)值與展望

在這篇綜述中，我們討論了目前用于神經(jīng)刺激的新型納米材料的作用機(jī)制。大多數(shù)納米材料對(duì)神經(jīng)的調(diào)控都是通過(guò)直接影響神經(jīng)元細(xì)胞膜表面的離子通道的開(kāi)閉來(lái)實(shí)現(xiàn)的，僅有部分納米材料通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)部的 pH、活性氧等來(lái)實(shí)現(xiàn)神經(jīng)調(diào)控。雖然通過(guò)納米材料進(jìn)行神經(jīng)刺激的領(lǐng)域還處于起步階段，但隨著納米材料和神經(jīng)生物學(xué)的快速發(fā)展，越來(lái)越多的靶向離子通道的刺激響應(yīng)納米粒子被開(kāi)發(fā)出來(lái)。新型刺激響應(yīng)納米材料作為一種潛在的調(diào)控手段或研究工具，極大地推動(dòng)了醫(yī)學(xué)的多學(xué)科領(lǐng)域非遺傳性神經(jīng)調(diào)控的研究進(jìn)展，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效治療以及理解人類神經(jīng)系統(tǒng)的深層運(yùn)行機(jī)制提供了越來(lái)越多的可能性。從臨床轉(zhuǎn)化前景來(lái)看，通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)離子通道和采用特定的納米顆粒，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了新的見(jiàn)解。然而，這種基于非遺傳神經(jīng)調(diào)控的功能性無(wú)機(jī)納米顆粒仍處于起步階段，未來(lái)發(fā)展仍存在諸多挑戰(zhàn)，包括功能性刺激響應(yīng)型生物納米材料的合理設(shè)計(jì)、神經(jīng)刺激和納米粒子對(duì)信號(hào)通路的靶向效應(yīng)的機(jī)制探索，以及臨床的長(zhǎng)期生物學(xué)效應(yīng)和安全性評(píng)價(jià)幾個(gè)方面。

在納米材料的合理設(shè)計(jì)以及信號(hào)選擇方面，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的許多納米顆粒從機(jī)制上大概可以分為兩類，一類如光熱調(diào)控中的金納米棒，具有單一信號(hào)的轉(zhuǎn)化作用，而另一類納米顆粒，如超聲/電轉(zhuǎn)換中的核殼結(jié)構(gòu)壓電納米顆粒是兩種或多種具有不同信號(hào)轉(zhuǎn)換能力的納米顆粒組合而成的，這類材料往往可以通過(guò)接受不同的信號(hào)產(chǎn)生效應(yīng)，或是接受某一類型的外源性刺激后產(chǎn)生多重不同機(jī)制。由于針對(duì)這些納米顆粒的設(shè)計(jì)往往是針對(duì)其他領(lǐng)域的相關(guān)研究而開(kāi)展的，設(shè)計(jì)者可能因?qū)I(yè)背景而缺乏針對(duì)具體臨床問(wèn)題的敏感性，在設(shè)計(jì)時(shí)更傾向于開(kāi)發(fā)用于多樣化場(chǎng)景的納米顆粒，所以限制了相關(guān)材料的醫(yī)學(xué)應(yīng)用場(chǎng)景開(kāi)發(fā)。后續(xù)應(yīng)更多地關(guān)注探索專門(mén)適用于某些具體臨床問(wèn)題子領(lǐng)域的多功能納米顆粒，而不是針對(duì)性較弱的通用型材料。此外應(yīng)用于神經(jīng)調(diào)控材料的另一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)是材料類型從無(wú)機(jī)納米顆粒擴(kuò)展到雜化有機(jī)-無(wú)機(jī)材料，甚至純有機(jī)系統(tǒng)。無(wú)機(jī)納米材料由于其優(yōu)異的轉(zhuǎn)換和傳輸物理信號(hào)的功能，一直是刺激響應(yīng)納米顆粒的優(yōu)先選項(xiàng)。然而，無(wú)機(jī)納米材料較差的生物相容性和靶向性也限制了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的深入研究和臨床轉(zhuǎn)化，因此有必要將它們與生物相容性有機(jī)基團(tuán)或抗體等有機(jī)納米結(jié)構(gòu)相結(jié)合，形成有機(jī)-無(wú)機(jī)雜化納米顆粒。這些技術(shù)瓶頸與局限性都對(duì)相關(guān)領(lǐng)域的交叉學(xué)科發(fā)展提出了要求。

另一個(gè)主要的技術(shù)難點(diǎn)在實(shí)現(xiàn)具體的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化上。包括納米材料精準(zhǔn)靶向、微創(chuàng)遞送的方式；納米材料接收到調(diào)控信號(hào)后產(chǎn)生的刺激信號(hào)對(duì)神經(jīng)元本身興奮性或抑制性變化的精確控制等。由于這是一類新興技術(shù)，目前尚無(wú)有效的手段或材料能解決這些具體的應(yīng)用問(wèn)題。關(guān)于細(xì)胞類型或組織類型的特異性，許多相關(guān)研究的解決方案是通過(guò)基因編輯在靶細(xì)胞上表達(dá)高度特異性的分子（例如，外源離子通道），隨后通過(guò)匹配抗體修飾納米顆粒與這些分子結(jié)合。隨著未來(lái)人類基因編輯技術(shù)的進(jìn)步，這一過(guò)程可能會(huì)變得更加安全可靠，有助于解決這個(gè)問(wèn)題。

在可以預(yù)見(jiàn)的未來(lái)，通過(guò)納米材料進(jìn)行非遺傳性的神經(jīng)調(diào)控作為一個(gè)新興且前景廣闊的跨學(xué)科領(lǐng)域，在各種神經(jīng)疾病的神經(jīng)調(diào)節(jié)和治療方面顯示出巨大的前景。其中一些神經(jīng)疾病可能無(wú)法用傳統(tǒng)方法治療，如帕金森、阿爾茨海默等神經(jīng)退行性疾病，基于外源性刺激通過(guò)功能性納米顆粒對(duì)特定離子通道的調(diào)控，有望找到遠(yuǎn)程、非侵入性的治療新手段。其次，由于神經(jīng)調(diào)節(jié)方法，如離子通道的刺激和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，總是作用于神經(jīng)系統(tǒng)的深層運(yùn)行過(guò)程，因此除了旨在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究外，還有望使用相關(guān)納米材料的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)更廣泛和詳細(xì)地探索人類神經(jīng)元的運(yùn)作機(jī)制。同時(shí)作為一種潛在的神經(jīng)科學(xué)研究工具，可用于神經(jīng)調(diào)控的刺激響應(yīng)型功能納米顆粒，還有望實(shí)現(xiàn)其他器官和系統(tǒng)的自主神經(jīng)功能調(diào)控，包括但不限于心血管系統(tǒng)的心律失常類疾病、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病等?；诩{米材料的神經(jīng)干預(yù)在臨床上目前還處于早期階段，隨著技術(shù)進(jìn)步，未來(lái)有必要開(kāi)發(fā)以基因治療、生物化學(xué)材料修飾等手段為輔助的特異性干預(yù)方法，優(yōu)化已有的干預(yù)手段，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)相關(guān)材料的應(yīng)用轉(zhuǎn)化。