龔雨薇， 張華林

（寧夏醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，銀川 750004）

皮膚作為人體最大的器官，在保護(hù)人體器官和組織、防止感染、維持水和電解質(zhì)平衡以及調(diào)節(jié)體溫等方面起著至關(guān)重要的作用，同時(shí)還維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[1]。而皮膚又相當(dāng)脆弱，在日常生活中會(huì)不可避免地受到創(chuàng)傷。皮膚創(chuàng)傷不僅會(huì)給患者帶來(lái)痛苦，影響患者健康，面部皮膚創(chuàng)傷還會(huì)影響患者心理和精神健康。創(chuàng)面愈合是一個(gè)極其復(fù)雜的、動(dòng)態(tài)的過(guò)程，如何有效促進(jìn)創(chuàng)面的愈合、預(yù)防感染，是創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域的一個(gè)重要課題。敷料作為創(chuàng)面修復(fù)過(guò)程中必不可少的覆蓋物，應(yīng)能有效預(yù)防細(xì)菌感染，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，維持局部傷口濕潤(rùn)，為創(chuàng)面提供一個(gè)具有適宜的溫度和濕度的“創(chuàng)面小氣候”[2]。隨著醫(yī)療水平的提高和生物材料科學(xué)的發(fā)展，功能性敷料逐漸成為創(chuàng)面愈合的研究熱點(diǎn)。功能性敷料中止血材料、抗菌藥物、生長(zhǎng)因子（growth factors，GFs）等的加入，使敷料不再局限于保護(hù)創(chuàng)面，還具有填充、止血、抗感染、促愈合等功能，而且可將兩種以上材料結(jié)合在一起形成復(fù)合敷料，以滿(mǎn)足創(chuàng)傷修復(fù)更全面的需求。因此，研制開(kāi)發(fā)出性能更加優(yōu)良的醫(yī)用敷料，對(duì)創(chuàng)面進(jìn)行及時(shí)、高效的處理，既有臨床應(yīng)用價(jià)值，也有一定的社會(huì)意義。現(xiàn)就功能性敷料的類(lèi)型、負(fù)載藥物以及研究與應(yīng)用進(jìn)展等方面作一綜述，為構(gòu)建新型載藥的雙層復(fù)合功能性敷料奠定理論基礎(chǔ)。

1 皮膚創(chuàng)傷修復(fù)的機(jī)制

1.1 創(chuàng)面愈合的過(guò)程和機(jī)制

創(chuàng)傷的自我修復(fù)與組織再生是復(fù)雜的細(xì)胞過(guò)程，包括GFs、趨化因子、細(xì)胞因子以及其他信號(hào)分子之間的相互作用[3]。創(chuàng)面愈合的過(guò)程是連續(xù)而相互交叉的，大致可分為4 個(gè)時(shí)期——凝血期、炎癥期、增殖期和重塑期[4]。凝血期：血管收縮使血流減少，伴隨著血液凝固因子的激活與釋放，血小板連接封閉破損的血管，從血管中滲出的血液形成血凝塊，成為一道物理屏障，以有效抵御病原菌的入侵，并為進(jìn)入的炎性細(xì)胞提供支架[4-5]。炎癥期：中性粒細(xì)胞立即浸潤(rùn)到血凝塊中，作為抵御細(xì)菌的第一道防線。在損傷后48～96 h，單核細(xì)胞浸潤(rùn)，并在創(chuàng)面轉(zhuǎn)化為組織激活的巨噬細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞能夠清除創(chuàng)傷處殘留的細(xì)菌、異物及壞死組織[4，6]。增殖期：主要有角質(zhì)形成細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞參與。創(chuàng)面處成纖維細(xì)胞增殖，分泌細(xì)胞外基質(zhì)，引導(dǎo)膠原蛋白沉積，從而形成富含新生血管的肉芽組織。成纖維細(xì)胞生成因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）和血管內(nèi)皮GFs 作為血管GFs 共同刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生。血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移分化形成了微血管，為創(chuàng)面提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)了創(chuàng)面的代謝。創(chuàng)面邊緣的角質(zhì)細(xì)胞在損傷炎癥刺激下，由邊緣開(kāi)始，在新形成的細(xì)胞外基質(zhì)上遷移。當(dāng)缺損創(chuàng)面被角質(zhì)形成細(xì)胞覆蓋，則遷移停止，隨后開(kāi)始角質(zhì)化，恢復(fù)表皮屏障[5-7]。重塑期：成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并逐漸減少。膠原沉積總量不再增加。多余的細(xì)胞外基質(zhì)逐漸分解。肉芽組織內(nèi)血管和水分減少，被重塑為富含膠原蛋白的瘢痕組織[7-8]。綜上所述，創(chuàng)面愈合是非常復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過(guò)程，這就要求在修復(fù)創(chuàng)傷時(shí)，使用的敷料應(yīng)能夠盡可能地主動(dòng)促進(jìn)組織再生，并具備抗菌性能，以有效預(yù)防炎癥期發(fā)生感染。

1.2 “濕性愈合”理論

1962 年，Winter 博士在Nature 雜志首次公開(kāi)提出“濕性愈合環(huán)境理論”，通過(guò)其研究證實(shí)：通透性高、能保持濕潤(rùn)的敷料可加速傷口愈合過(guò)程[9]。營(yíng)造有利于傷口愈合的微環(huán)境，如低氧、適度濕潤(rùn)、溫度和pH 值接近健康人體皮膚等，并可通過(guò)活性成分促進(jìn)傷口壞死組織進(jìn)一步軟化、溶解和清除[10]。局部低氧環(huán)境能上調(diào)細(xì)胞因子的合成，并刺激其產(chǎn)生更多的細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)毛細(xì)血管的生成，同時(shí)增進(jìn)成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)潛力，避免衰老[11]。在濕潤(rùn)環(huán)境中，各種酶及酶的活化因子可被滲液激活，從而加速創(chuàng)面中纖維蛋白和壞死組織的溶解[12]，有效預(yù)防結(jié)痂及瘢痕的發(fā)生，為創(chuàng)面愈合提供最適宜的微環(huán)境[13]。

在濕性愈合環(huán)境理論指導(dǎo)下，各種敷料和傷口處理方法得到了改良，通過(guò)運(yùn)用各種濕性敷料保持創(chuàng)面適當(dāng)?shù)臐駶?rùn)環(huán)境，可避免粘連創(chuàng)面，減少更換敷料的頻次，減輕創(chuàng)面的疼痛，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

2 促創(chuàng)面愈合的功能性敷料

2.1 功能性敷料的概念

醫(yī)用敷料通常被定義為包扎傷口的用品，是用以覆蓋瘡、傷口或其他損傷的醫(yī)用材料。傳統(tǒng)敷料如紗布、棉墊等容易導(dǎo)致滋生細(xì)菌、粘連傷口，更換時(shí)會(huì)帶來(lái)二次創(chuàng)傷，且功能單一，在愈合過(guò)程中只有一個(gè)被動(dòng)的和保護(hù)性的作用，不能響應(yīng)傷口的變化過(guò)程，也不能持續(xù)遞送藥物以增強(qiáng)愈合能力[14]。自濕性愈合環(huán)境理論提出以來(lái)，為改進(jìn)傳統(tǒng)敷料的不足，功能性敷料這一概念應(yīng)運(yùn)而生。功能性敷料作為暫時(shí)性皮膚替代物，不僅具有保護(hù)創(chuàng)面、止血、防止感染、促進(jìn)創(chuàng)面愈合等作用，還可維持局部濕潤(rùn)環(huán)境，釋放藥物，而且兼具抗炎殺菌、促進(jìn)細(xì)胞增生和引導(dǎo)皮膚重建等功能[15]。

2.2 功能性敷料促創(chuàng)面愈合的機(jī)制

利用其密閉和保濕的原理，使創(chuàng)面免受外部環(huán)境的影響，創(chuàng)造創(chuàng)面低氧環(huán)境，促進(jìn)毛細(xì)血管生成；可以激活并釋放組織內(nèi)源性膠原酶，發(fā)揮酶學(xué)清創(chuàng)作用，有助于清除毒素和壞死組織；能刺激多種GFs 釋放并上調(diào)其活性，強(qiáng)化GFs 與靶細(xì)胞的相互作用；功能性敷料所創(chuàng)造的局部濕潤(rùn)的微環(huán)境能減少新生上皮組織和敷料粘連，防止神經(jīng)末梢外露和壞死，減輕患者痛苦；濕潤(rùn)的微酸環(huán)境還可以抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，并且能促進(jìn)白細(xì)胞介導(dǎo)的宿主吞噬細(xì)胞發(fā)揮作用，從而提高局部殺菌效果[2，16]。

2.3 理想功能性敷料的要求

理想的功能性敷料需要具備以下條件[10，15，17-19]：1）能創(chuàng)造濕潤(rùn)的愈合環(huán)境，并能促進(jìn)GFs 釋放以及成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞生長(zhǎng)；2）具有保濕、吸濕性能，可吸收傷口過(guò)多的滲液，有利于引流；良好的透氣性，具有隔熱、氣體互換的能力；3）生物相容性好，對(duì)人體無(wú)毒、無(wú)刺激性，不引起過(guò)敏或免疫反應(yīng)；4）合適的機(jī)械性能，具有適宜的強(qiáng)度、厚度、張力、彈性和韌性，便于操作和固定；5）抗菌、抑菌性能好，可有效預(yù)防創(chuàng)面感染及保護(hù)創(chuàng)面不受繼發(fā)感染；6）易更換，減少換藥時(shí)的二次損傷，減輕患者疼痛；7）具有止血作用，能加速傷口血液凝固；8）成本適中，使用方便，容易儲(chǔ)存和滅菌，貨架期長(zhǎng)。

3 功能性敷料的分類(lèi)

目前應(yīng)用于創(chuàng)傷修復(fù)的功能性敷料，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和成分的不同，可以分為單一型敷料和復(fù)合型敷料，單一型敷料又包括天然敷料和合成敷料，復(fù)合型敷料則由兩種或兩種以上材料復(fù)合而成[5]。

3.1 單一型敷料

3.1.1 天然敷料 天然敷料包括傳統(tǒng)材料（紗布、棉麻等）和新型材料（膠原、殼聚糖、海藻酸鹽及其改良的產(chǎn)品等）。傳統(tǒng)敷料雖然有滲出液吸收能力強(qiáng)、制作簡(jiǎn)單、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)，但其吸收能力太強(qiáng)可能導(dǎo)致傷口過(guò)于干燥，從而影響細(xì)胞存活和組織再生，容易滋生細(xì)菌，粘連傷口，更換時(shí)易造成二次創(chuàng)傷等，因此不利于創(chuàng)面的愈合[5，19]。

基于膠原蛋白的傷口敷料長(zhǎng)期以來(lái)一直用于覆蓋燒傷創(chuàng)面和治療潰瘍，常被制備成薄膜、海綿、水凝膠等形態(tài)應(yīng)用于臨床，具有獨(dú)特的實(shí)用和經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)[20]。膠原敷料主要有良好的生物相容性、生物降解性和較低的免疫原性，且具有止血、促進(jìn)血液凝固的作用，能促進(jìn)組織修復(fù)。然而，其機(jī)械性能弱、穩(wěn)定性差，對(duì)細(xì)菌屏障功能差，且不能完全吸收滲出物[19]。為彌補(bǔ)膠原敷料的不足，常需對(duì)其進(jìn)行改性，又由于膠原能適度交聯(lián)，常將其與其他材料復(fù)合，制作成復(fù)合敷料以改善其機(jī)械性能。

殼聚糖是從甲殼類(lèi)動(dòng)物和真菌的殼中提取甲殼素，經(jīng)脫乙?；玫降纳锞酆衔?。殼聚糖具有生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用所需的基本固有特性，如生物相容性、生物降解性、抗菌性、無(wú)毒性、止血性、抗氧化性等，使其在天然聚合物中廣受關(guān)注[21]。此外，殼聚糖還具有刺激肉芽組織形成，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，促進(jìn)組織修復(fù)和加速創(chuàng)面愈合的作用，在敷料中能充分發(fā)揮優(yōu)勢(shì)。殼聚糖是良好的藥物載體，將其作為主要基質(zhì)，并同時(shí)負(fù)載或交聯(lián)其他藥物或材料以增強(qiáng)自身生理活性[22]。例如，Mohandas 等[23]構(gòu)建了殼聚糖-透明質(zhì)酸/血管內(nèi)皮GFs 負(fù)載的纖維蛋白納米粒子復(fù)合海綿，結(jié)果表明，在該材料上培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖良好，呈毛細(xì)血管樣，證實(shí)了該材料在創(chuàng)面愈合中具有誘導(dǎo)血管生成的潛力。

海藻酸鹽是從褐藻中分離出來(lái)的一種天然多糖共聚物，具有良好的生物相容性和可降解性，在自然界中是可再生資源，用于傷口表面是安全、無(wú)毒的。此外，海藻酸鹽是一種水溶性聚合物，具有很強(qiáng)的保水能力[24]，可以吸收大量的創(chuàng)面滲出物，并能有效保留創(chuàng)面滲液，創(chuàng)造局部濕潤(rùn)的傷口愈合環(huán)境，加快表皮細(xì)胞遷移速度，促進(jìn)GFs 的釋放，刺激細(xì)胞增殖，增強(qiáng)白細(xì)胞功能，以促進(jìn)最佳愈合[25]。因此，近年來(lái)，海藻酸鹽作為一種新型材料在醫(yī)用敷料領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。海藻酸鹽敷料常被制備成具有多孔結(jié)構(gòu)的海綿形態(tài)，還可負(fù)載藥物，作為緩釋材料，用于不同創(chuàng)面的處理。例如，Dai 等[26]制備了負(fù)載姜黃素的殼聚糖-海藻酸鈉可生物降解海綿，結(jié)果表明，該海綿可能是良好的緩釋藥物載體，且姜黃素的加入對(duì)于傷口愈合具有一定的促進(jìn)作用。

3.1.2 合成敷料 合成敷料以高分子材料為主要原料，可根據(jù)敷料所需的物理和化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行設(shè)計(jì)和制備，獲得可生物降解、力學(xué)性能優(yōu)良、生物相容性好和加工性能優(yōu)良的敷料材料[27]。該類(lèi)敷料常用聚氨酯、聚乙烯醇、聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物［poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA］等材料制成，主要以薄膜、泡沫、水凝膠等形式作為醫(yī)用敷料。此類(lèi)敷料的最大特點(diǎn)是抗張強(qiáng)度大，可為創(chuàng)面在吸收期創(chuàng)造微濕、微酸和低氧環(huán)境，使傷口更易愈合[28]。

在這些材料中，PLGA 材料由乳酸和羥基乙酸聚合而成，具有良好的生物相容性、力學(xué)性能和降解性能，并且其降解速率可以通過(guò)調(diào)節(jié)單體比例來(lái)控制[29]。PLGA 已獲得美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如藥物負(fù)載、組織工程等，也常用于制備創(chuàng)面敷料。但由于其表面親水性差、細(xì)胞親和力弱，常需通過(guò)改性或共混提高其親水性或細(xì)胞黏附性[30]。Peng 等[31]通過(guò)靜電紡絲法制備了負(fù)載青蒿素的PLGA 共混膜，絲素蛋白的加入增強(qiáng)了細(xì)胞的黏附性和增殖性，而PLGA 也彌補(bǔ)了絲素蛋白力學(xué)性能的不足，PLGA和絲素蛋白被用作傷口敷料的基質(zhì)，有助于青蒿素的分散而顯示出有效的抗炎特性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該膜能夠縮短創(chuàng)面模型的炎癥周期，促進(jìn)皮膚再生，可以作為慢性傷口愈合的敷料。Zhang[32]成功制備了PLGA/多壁碳納米管（multi-walled carbon nanotubes，MWNTs）復(fù)合膜，MWNTs 有著超強(qiáng)的力學(xué)性能，同時(shí)具備高強(qiáng)度、高彈性和高剛度，可以極大改善復(fù)合膜的強(qiáng)度和剛性，且具有良好的生物相容性和優(yōu)異的生物醫(yī)學(xué)性能。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該復(fù)合膜表現(xiàn)出了良好的親水性和機(jī)械性能。此外，碳納米管的表面具有很強(qiáng)的載帶藥物能力，且有優(yōu)越的跨膜性，能輕松進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部[33]。魏延傳[34]的研究表明，靜電紡絲制備的MWNTs/PLGA 納米纖維膜還具備藥物緩釋的效果。因此，有望構(gòu)建以PLGA/MWNTs 復(fù)合膜為支架，同時(shí)負(fù)載生物活性物質(zhì)（如GFs 等）或藥物，從而構(gòu)建有利于傷口愈合的敷料材料。

3.2 復(fù)合型敷料

近年來(lái)，創(chuàng)面敷料逐漸向多功能集成方向發(fā)展，形成了復(fù)合型敷料。復(fù)合型敷料通常是將天然高分子材料與合成高分子材料經(jīng)各種技術(shù)方法復(fù)合而成，一般具有雙層結(jié)構(gòu)，它彌補(bǔ)了單一型敷料的不足，功能更加全面。天然材料制成的敷料大部分吸收性好，具有良好的生物相容性及生物學(xué)活性，但是機(jī)械性能較差。合成高分子材料隔絕性能好、機(jī)械強(qiáng)度好，但是吸收性能較差[35]。通過(guò)材料的復(fù)合，使各材料能取長(zhǎng)補(bǔ)短，最大化發(fā)揮各自?xún)?yōu)勢(shì)。在復(fù)合敷料中，雙層材料相輔相成，外層材料多選用聚氨酯、聚乙烯醇等薄膜，其表面空隙較小，可防止體液流失和外界細(xì)菌侵入，起到屏障保護(hù)的作用。內(nèi)層材料主要為生物高分子材料，如膠原、殼聚糖等經(jīng)化學(xué)修飾的天然生物高分子材料，可促進(jìn)細(xì)胞的黏附生長(zhǎng)，有利于創(chuàng)面修復(fù)[19]。

4 載藥功能性敷料及載藥形式

功能性敷料通常會(huì)將藥物（如GFs 或抗菌劑）負(fù)載到基質(zhì)材料中，不僅能讓基質(zhì)材料提供適宜愈合的環(huán)境，還能使藥物在創(chuàng)面處持續(xù)釋放，有利于控制感染和促進(jìn)愈合。

4.1 功能性敷料的負(fù)載藥物

4.1.1 GFs GFs 是內(nèi)源性信號(hào)分子，調(diào)節(jié)傷口愈合過(guò)程（如遷移、增殖和分化）所需的細(xì)胞反應(yīng)[36]?，F(xiàn)已證實(shí)，GFs 缺乏是導(dǎo)致慢性創(chuàng)傷發(fā)展的關(guān)鍵因素之一，因此外源性GFs 有可能用于傷口治療，以加速創(chuàng)面愈合[37]。目前已知參與傷口愈合過(guò)程的主要GFs 包括血小板源性GFs、表皮GFs、FGF、血管內(nèi)皮GFs 等。其中，F(xiàn)GF 在創(chuàng)傷修復(fù)中扮演著重要角色，F(xiàn)GF-1、FGF-2、FGF-7、FGF-10 和FGF-22 都在皮膚損傷時(shí)表達(dá)。FGF-1指酸性FGF，F(xiàn)GF-2 指堿性FGF，由炎性細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生，有助于再上皮化、血管生成和肉芽組織形成。2005 年，重組人成纖維細(xì)胞生成因子1（recombinant human fibroblast growth factor 1，rh-FGF1）由中國(guó)科學(xué)家開(kāi)發(fā)，并被原中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，成為世界上第一個(gè)上市的FGF-1 藥物[38]。FGF-1 具有促分裂原作用，可促進(jìn)多種不同類(lèi)的細(xì)胞增殖，在發(fā)育和形態(tài)發(fā)生的各個(gè)階段以及血管生成和傷口愈合過(guò)程中都起到作用。FGF－1 作為創(chuàng)傷愈合的組織修復(fù)因子，可用于皮膚損傷、燒燙傷、潰瘍、褥瘡等各種創(chuàng)傷創(chuàng)面的治療[39]。然而，施用于傷口部位的外源性GFs 具有低生物活性和可用性，容易被蛋白酶水解，在周?chē)M織中滲透相當(dāng)緩慢，常需反復(fù)給藥，而局部GFs 濃度過(guò)高可能會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重不良反應(yīng)[40]。傷口敷料可以作為GFs 的理想遞送平臺(tái)，在傷口附近進(jìn)行控制遞送，避免或減少副反應(yīng)和非靶點(diǎn)的暴露[37]。因此，常將GFs 整合至以天然或合成高分子材料為基質(zhì)的傷口敷料中，以其作為藥物釋放載體。He 等[41]將GFs1 負(fù)載至絲素蛋白水凝膠，結(jié)果表明，絲素蛋白水凝膠產(chǎn)生的FGF-1 濃度逐漸增加，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，適合用于藥物遞送，且該水凝膠在改善傷口整體愈合方面具有優(yōu)勢(shì)，顯著縮短了創(chuàng)面實(shí)現(xiàn)完全閉合所需的時(shí)間。

4.1.2 抗菌藥物 傷口感染的常見(jiàn)病原菌主要為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌[42]。為了減少傷口感染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)避免全身用藥帶來(lái)的不良反應(yīng)，常需使傷口敷料上負(fù)載抗菌藥物，用以控制藥物釋放，維持創(chuàng)面局部有效濃度。近年來(lái)，治療傷口常用的抗菌藥物有抗菌肽、含銀化合物、中藥等。此外，抗生素也是敷料常選用的負(fù)載藥物，一般以氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、氯霉素等廣譜抗生素為主[43]。例如，程鳳[44]將鹽酸環(huán)丙沙星和鹽酸莫西沙星引入殼聚糖/聚氧化乙烯納米纖維中，利用抗菌藥物和殼聚糖的協(xié)同抗菌作用，提高材料的抗菌性能。Echague 等[45]在一種傷口敷料TheraGauze 中測(cè)試了16 種抗菌劑，評(píng)估其對(duì)多種常見(jiàn)傷口感染細(xì)菌的局部抗菌活性。研究結(jié)果顯示，妥布霉素、葡萄糖酸氯己定和載銀的TheraGauze 敷料在體外似乎具有最佳的抗菌性能，在體內(nèi)可能具有極好的安全性。妥布霉素是一種氨基糖苷類(lèi)抗生素，能用于治療多種細(xì)菌感染，尤其是革蘭陰性菌（如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌及肺炎桿菌等）引起的感染。過(guò)去由于氨基糖苷類(lèi)藥物的腎毒性和耳毒性，使其在臨床上的應(yīng)用受到限制。但作為一類(lèi)耐藥率低、敏感性高的傳統(tǒng)抗菌藥物，氨基糖苷類(lèi)藥物近年來(lái)重新獲得了關(guān)注[46]。Ogier 等[47]研究發(fā)現(xiàn)，兩周內(nèi)每日靜脈注射妥布霉素或阿米卡星，并未誘發(fā)小鼠明顯的高頻聽(tīng)力損失，小鼠耐受性良好。梁麗媚[48]制備的海藻酸鈉抗菌敷料中，通過(guò)固相改性的方法原位接枝妥布霉素，制備出了海藻酸鈉-妥布霉素綴合物，賦予海藻酸鈉抗菌活性的同時(shí)，避免妥布霉素發(fā)生不良反應(yīng)。

4.2 功能性敷料的載藥形式

功能性敷料的負(fù)載藥物可以通過(guò)多種成型方法加入敷料中，常見(jiàn)的載藥形式可以概括為浸漬涂層法、分散嵌入法、復(fù)合包裹法等。浸漬涂層法是敷料最簡(jiǎn)單的載藥方法，且可以應(yīng)用于現(xiàn)有敷料成型后的載藥處理。分散嵌入法通常是將藥物溶液與載體材料的溶液混合，再通過(guò)溶液澆鑄、靜電紡絲、冷凍干燥等方法制備而得。而乳液靜電紡絲和同軸靜電紡絲法可以制備出具有核－殼結(jié)構(gòu)的載藥納米纖維，負(fù)載藥物可以被包裹進(jìn)納米顆粒中，此即復(fù)合包裹法，有利于降低藥物的早期突釋率，使藥物更平穩(wěn)地釋放[49]。靜電紡絲是一種生產(chǎn)連續(xù)纖維的方法，近年來(lái)，它已被廣泛用于制備各種由納米/微米纖維組成的組織工程聚合物支架。目前許多聚合物材料，如聚乳酸、聚己內(nèi)酯、PLGA 等已成功電紡成納米纖維支架[50]，再將其與天然高分子材料（如膠原、殼聚糖、海藻酸鹽等）結(jié)合可制備生物降解型藥物緩釋材料[51]。例如，Li 等[52]通過(guò)靜電紡絲法將莫匹羅星和鹽酸利多卡因均勻地分別摻入聚己內(nèi)酯和殼聚糖中，制備出一種多功能雙層納米纖維支架，作為傷口敷料的潛在材料。其體外釋藥的結(jié)果顯示，莫匹羅星在前6 h 內(nèi)釋放總含量的57%，隨著持續(xù)釋放，在接下來(lái)的114 h 內(nèi)，又有30%從該敷料中釋放出來(lái)，表明其具有藥物緩釋性。

近年來(lái)，以微球?yàn)榘幬锏妮d體來(lái)控制藥物釋放的速度的一種新型給藥方式受到了廣泛關(guān)注。海藻酸鈣微球（alginate microspheres，AMs）作為載體之一是目前研究的熱點(diǎn)。AMs 可作為一種瞬態(tài)掩膜來(lái)保護(hù)不穩(wěn)定的包被藥物，其控釋和靶向藥物遞送可以通過(guò)復(fù)合物的精心設(shè)計(jì)以及制造過(guò)程中工藝參數(shù)的調(diào)整來(lái)實(shí)現(xiàn)。并且藥物釋放后，海藻酸鹽被降解為水溶性低聚物，由于其具有可生物降解性，海藻酸鹽被代謝并從體內(nèi)排出[53]。賀少鵬[54]制備了負(fù)載鹽酸阿霉素的AMs，其實(shí)驗(yàn)證明，以AMs 為載體，最高可以得到83.2%的釋放率，在初期突釋后大約4 h 即進(jìn)入緩釋階段。且在保證微球功能的前提下，微球直徑越小功效越好。因此，有望將載藥的AMs 加入敷料中，使功能性敷料達(dá)到更好的控釋和緩釋效果。

5 載藥復(fù)合功能性敷料的研究與應(yīng)用

近年來(lái)，對(duì)醫(yī)用敷料的研究越來(lái)越多元化，功能也越來(lái)越全面，各種雙層甚至多層的載藥復(fù)合功能性敷料層出不窮，開(kāi)發(fā)出兼具功能性、抗菌性、安全性的敷料是未來(lái)的發(fā)展方向。Priya 等[55]設(shè)計(jì)了一種雙層復(fù)合敷料，外層以聚乙烯吡咯烷酮碘為抗菌層，內(nèi)層以明膠為促皮膚再生層，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其抗菌性能、釋藥性能良好，還能促進(jìn)細(xì)胞的黏附和增殖，有效促進(jìn)創(chuàng)面愈合。Kimna 等[56]制備了載慶大霉素的玉米醇溶蛋白雙層抗菌膜，膜層模擬表皮，以覆蓋創(chuàng)面，提供機(jī)械支持，纖維層模擬真皮層纖維結(jié)構(gòu)，保證了細(xì)胞增殖的高表面積，并通過(guò)該雙層材料結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)了慶大霉素的早期緩釋。Tavakoli 等[57]制備了載鹽酸四環(huán)素的聚乙烯醇-聚丙烯酸雙層水凝膠復(fù)合材料，其研究結(jié)果顯示，聚丙烯酸的添加改善了溶脹、黏附和生物相容性，而聚乙烯醇的機(jī)械性能大致保持不變。此外，該水凝膠對(duì)pH 值變化表現(xiàn)出一定程度的敏感性，隨著pH 值的增加，鹽酸四環(huán)素的釋放量也增加。鐘紅榮等[58]以絲素蛋白/葡萄糖海綿為底層吸收層，聚氨酯膜為表層保護(hù)層，將二者通過(guò)醫(yī)用熱熔膠粘連制備成了一種功能性的雙層敷料。聚氨酯薄膜既有阻菌性能，又能避免單一的海綿材料水分揮發(fā)過(guò)快。底層的多孔海綿結(jié)構(gòu)能夠增強(qiáng)敷料的吸水、保水性能，并有利于細(xì)胞增殖、黏附，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。邱玉宇[10]構(gòu)建了一種多層復(fù)合創(chuàng)傷敷料，以細(xì)菌纖維素/滌綸非織造布復(fù)合膜為多層創(chuàng)傷敷料的骨架層，并作為靜電紡絲的接收板，以玉米醇溶蛋白/乙基纖維素/王不留行黃酮為底面促愈層，以玉米醇溶蛋白/乙基纖維素/光敏劑為表面保護(hù)層。其研究結(jié)果表明，該敷料能創(chuàng)造濕性愈合微環(huán)境，同時(shí)伴隨藥物的穩(wěn)定持續(xù)釋放，可能通過(guò)激活PI3K/Akt 信號(hào)通路，促進(jìn)傷口愈合。孫瑋[59]以鹽酸環(huán)丙沙星的殼聚糖/聚乙烯醇纖維膜為抗菌層，海藻酸鈉/羧甲基纖維素鈉氣凝膠為吸濕層及無(wú)紡布膠布為支撐層，制備多層載藥復(fù)合敷料。其研究結(jié)果顯示，該敷料吸濕、保濕及抗菌性能良好。

目前創(chuàng)面敷料的發(fā)展相當(dāng)迅速，各種新型復(fù)合材料接連問(wèn)世，功能也不斷完善，呈現(xiàn)出一種由單層向雙層甚至多層的多功能化發(fā)展趨勢(shì)。隨著醫(yī)學(xué)事業(yè)的發(fā)展、生物材料科學(xué)的進(jìn)步以及對(duì)創(chuàng)傷修復(fù)機(jī)制和促創(chuàng)面愈合因素的研究越來(lái)越深入，負(fù)載藥物、多種材料、敷料形式、復(fù)合結(jié)構(gòu)等諸多因素被納入研究范圍，力求研發(fā)出功能更加全面的敷料。