邵笛，余天劍，邵志敏

（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺外科/復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院 腫瘤學(xué)系，上海 200032）

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)[1-2]顯示，乳腺癌現(xiàn)已成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤。三陰性乳腺癌 （triple-negative breast cancer，TNBC）[3]被定義為缺乏雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）的乳腺癌亞型，占乳腺癌的10%～20%，通常發(fā)生在年輕女性中，是最具侵襲性的乳腺癌亞型[4-5]。

目前化療仍然是TNBC 主要的系統(tǒng)治療手段，前期其治療方式的進(jìn)步大部分也是通過優(yōu)化化療藥物選擇、次序及劑量來實(shí)現(xiàn)的[6]。在術(shù)前應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物進(jìn)行新輔助化療是TNBC 系統(tǒng)治療的發(fā)展方向[7]。在藥物選擇方面，在標(biāo)準(zhǔn)蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類化療的基礎(chǔ)上，鉑類方案和加用capecitabine 的升級(jí)策略在一些臨床試驗(yàn)中展示出更佳的治療效果，但其最佳應(yīng)用方式以及對(duì)TNBC 患者整體生存的影響仍有待進(jìn)一步探索[8-11]。同時(shí)，探索鉑類方案的臨床試驗(yàn)提示TNBC 的獲益可能與BRCA1/2 突變情況相關(guān)[12]。雖然TNBC 的化療研究進(jìn)展優(yōu)化了其治療策略，然而仍存在選擇性不足、毒性反應(yīng)等問題。因此，深入挖掘針對(duì)TNBC 的靶向性策略尤為重要。

精準(zhǔn)治療是指基于可靠的生物標(biāo)志物，預(yù)測(cè)靶向治療對(duì)特定患者群體的療效，從而給予針對(duì)性手段的腫瘤治療策略。由于對(duì)TNBC 的生物學(xué)本質(zhì)認(rèn)識(shí)不足，其精準(zhǔn)治療策略的開發(fā)落后于其他乳腺癌亞型[13]。然而隨著近年來組學(xué)技術(shù)的蓬勃發(fā)展以及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的深入探索，對(duì)TNBC 內(nèi)部異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)提升了臨床診療中對(duì)TNBC 患者設(shè)計(jì)個(gè)性化治療策略的潛力。對(duì)TNBC 的認(rèn)識(shí)不再停留在其“陰性”表達(dá)的經(jīng)典生物標(biāo)志物，而是致力于從轉(zhuǎn)錄、微環(huán)境、代謝等層面發(fā)掘能夠代表其生物學(xué)特性的“陽性”生物標(biāo)志物。免疫治療在TNBC 治療中的應(yīng)用進(jìn)一步提升了精準(zhǔn)治療的有效性。本文將概述當(dāng)前TNBC 精準(zhǔn)治療的相關(guān)進(jìn)展，希望為后續(xù)TNBC 精準(zhǔn)治療的研究提供參考。

1 TNBC分子分型

當(dāng)前，TNBC 的異質(zhì)性受到了廣泛的認(rèn)識(shí)[14]。通過分析TNBC 內(nèi)在特征，區(qū)分其內(nèi)部不同的分子分型對(duì)TNBC 患者的治療和預(yù)后判斷具有指導(dǎo)意義，例如當(dāng)前應(yīng)用較為廣泛的基于轉(zhuǎn)錄組的VICC分型和復(fù)旦大學(xué)上海癌癥中心（Fudan University Shanghai Cancer Center，F(xiàn)USCC）分型[5]。同時(shí)，隨著多組學(xué)維度的拓展以及分辨率的增加，代謝組、蛋白修飾組、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)的廣泛應(yīng)用使得對(duì)于TNBC 代謝水平、微環(huán)境水平的解析成為可能?；赥NBC 微環(huán)境以及代謝異質(zhì)性的分析也加深了對(duì)于治療耐藥機(jī)制以及相關(guān)治療靶點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步推進(jìn)了TNBC 精準(zhǔn)治療的進(jìn)展。

1.1 轉(zhuǎn)錄組異質(zhì)性

基于表達(dá)譜數(shù)據(jù)的TNBC 分型是最早開展也是應(yīng)用最成熟的精準(zhǔn)分型策略。Lehmann 團(tuán)隊(duì)[15]于2011 年就根據(jù)587 例TNBC 患者腫瘤樣本的基因表達(dá)譜，將TNBC 分為6 種亞型。2016 年，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)型（immunomodulatory，IM） 和間質(zhì)干細(xì)胞型（mesenchymal stem-like，MSL）的轉(zhuǎn)錄物分別來源于微環(huán)境中的淋巴細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞，因此將原先的六分型調(diào)整為四分型[16]。

2019 年復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科團(tuán)隊(duì)[5]基于465 例亞裔女性TNBC 樣本的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，將TNBC 分為4 個(gè)不同的亞型，即雄激素信號(hào)活躍的LAR 亞型，富含生長因子信號(hào)的MES 亞型，富集免疫相關(guān)信號(hào)的IM 型以及免疫相對(duì)抑制的BLIS 亞型。為了將該分型體系應(yīng)用于臨床，研究團(tuán)隊(duì)將AR、CD8、FOXC1 和DCLK1 確定為基于免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）的TNBC 分型生物標(biāo)志物[17]。

基于FUSCC 四分型的“分型而治”策略在FUTURE 傘形臨床試驗(yàn)[18]中已經(jīng)得到論證。2023 年，F(xiàn)UTURE 研究[18]最終分析報(bào)告了多線治療失敗晚期TNBC 患者基于FUSCC 分型進(jìn)行精準(zhǔn)治療的療效結(jié)果。與常規(guī)化療預(yù)期總緩解率為5%～10% 相比，F(xiàn)UTURE 研究的客觀緩解率（objective response rate，ORR） 達(dá)到了29.8%，無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS） 和總生存期（overall survival，OS）的中位值分別為3.4 個(gè)月和10.7 個(gè)月。其中，接受camrelizumab 聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療的IM 亞型，其不僅ORR 達(dá)到43.5%，同時(shí)中位PFS 達(dá)4.6 個(gè)月，中位OS 達(dá)16.1 個(gè)月[18]。 目前團(tuán)隊(duì)正在開展“FUTURE-SUPER”臨床試驗(yàn)[19]，在一線治療中對(duì)轉(zhuǎn)移性TNBC 患者使用基于亞型的精準(zhǔn)治療對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療顯著延長了患者的PFS（11.3 個(gè)月vs. 5.8 個(gè)月）和ORR （80.0%vs. 44.8%），有望將該精準(zhǔn)治療結(jié)果應(yīng)用于更多患者。

1.2 微環(huán)境異質(zhì)性

TNBC 的異質(zhì)性同樣體現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME） 的差異上[20]。TME是腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞、脈管系統(tǒng)和細(xì)胞外成分組成的復(fù)雜系統(tǒng)[21]。在早期TNBC 患者中， 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）和免疫相關(guān)基因表達(dá)特征的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值已得到充分證實(shí)[22]。Gruosso等[23]于2019 年通過免疫細(xì)胞數(shù)量及其空間分布的整合提出了4 種免疫TME 亞型，進(jìn)一步論證腫瘤微環(huán)境細(xì)胞的組成和空間分布同樣是影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素。

近年來，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序讓人們更深入地了解免疫細(xì)胞的復(fù)雜生物學(xué)。Wu 等[24]于2020 年從5 例TNBC 單細(xì)胞測(cè)序樣本中解析到了與細(xì)胞毒性T 細(xì)胞功能障礙和排斥相關(guān)的炎癥樣腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和分化的血管周圍樣細(xì)胞。另一方面，更高的微環(huán)境分辨率使得從其中挖掘影響治療的關(guān)鍵細(xì)胞亞群成為可能。例如，Savas 等[25]通過scRNA-seq 表征T 細(xì)胞異質(zhì)性并鑒定到了與TNBC 免疫治療反應(yīng)相關(guān)的CD8+CD103+組織駐留記憶T 細(xì)胞亞群。

這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了微環(huán)境異質(zhì)性分析所揭示的微環(huán)境細(xì)胞相互作用對(duì)于設(shè)計(jì)精準(zhǔn)治療策略的重要性。對(duì)微環(huán)境特征的深入研究或能發(fā)掘靶向微環(huán)境細(xì)胞的精準(zhǔn)治療策略、克服現(xiàn)有治療耐藥性。

1.3 代謝異質(zhì)性

代謝重編程是癌癥的重要標(biāo)志之一[26]。為了維持持續(xù)增殖和轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷多種代謝適應(yīng)以應(yīng)對(duì)營養(yǎng)缺乏的微環(huán)境。

TNBC 中的代謝重編程值得進(jìn)一步探索。此前的研究利用代謝基因的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)來研究TNBC 的代謝特征，根據(jù)對(duì)脂質(zhì)代謝和糖酵解的依賴性將其分為3 種基于代謝基因的亞型[27]。隨著代謝組學(xué)測(cè)序手段的進(jìn)展，相關(guān)研究將TNBC 代謝組與基因組學(xué)聯(lián)系起來進(jìn)行了全面分析并將TNBC 分為富含神經(jīng)酰胺和脂肪酸的C1、上調(diào)與氧化反應(yīng)和糖基轉(zhuǎn)移相關(guān)代謝物的C2 以及代謝失調(diào)水平最低的C3亞型3 個(gè)不同的代謝組亞組。代謝組數(shù)據(jù)集的分析為TNBC 確定了一些關(guān)鍵的亞型特異性代謝物作為潛在的治療靶點(diǎn)[28]，例如，糖酵解抑制劑和抗PD-1聯(lián)合治療可用于治療糖酵解激活的TNBC，而聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)劑與抗PD-1 療法是靶向脂質(zhì)代謝旺盛的亞型的潛在治療策略[28]。后續(xù)的研究[29]證實(shí)在谷胱甘肽代謝（尤其是GPX4）上調(diào)的LAR 亞型中，GPX4 抑制劑和抗PD-1 聯(lián)合用藥比單一療法具有更好的治療效果。

目前，盡管發(fā)現(xiàn)了許多可靶向的腫瘤相關(guān)代謝分子，但針對(duì)癌癥治療的代謝的臨床試驗(yàn)有時(shí)證明療效并不令人滿意[30]。通過整合多組學(xué)、單細(xì)胞和空間檢測(cè)技術(shù)來識(shí)別更理想的代謝靶點(diǎn)、了解腫瘤內(nèi)部代謝異質(zhì)性，可能是實(shí)現(xiàn)靶向代謝臨床轉(zhuǎn)化的可靠途徑。

2 TNBC相關(guān)靶向治療

2.1 PARP抑制劑

TNBC 中部分患者存在BRCA1/2 基因突變，使得腫瘤細(xì)胞同源重組修復(fù)受損[31-32]。PARP 是修復(fù)DNA 單鏈損傷的關(guān)鍵酶，在BRCA 功能缺陷的腫瘤中采用PARP 抑制劑能夠通過DNA 損傷的過度積累導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[33]。目前，PARP 抑制劑如olaparib 和talazoparib 已被美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）正式批準(zhǔn)用于臨床治療具有BRCA 突變的HER-2 陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[34-35]。

OlympiAD 臨床試驗(yàn)比較了接受olaparib 單藥治療或標(biāo)準(zhǔn)治療HER-2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者療效[34]。在TNBC 患者中，olaparib 雖然延長了OS，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[36]。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，TNBC患者對(duì)olaparib 治療的反應(yīng)與低RAD51 評(píng)分、高TILs 以及高PD-L1 表達(dá)相關(guān)。而OlympiA 臨床試驗(yàn)[37]證實(shí)了olaparib 在攜帶BRCA1/2 胚系突變的早期HER-2 陰性乳腺癌患者輔助治療中的有效性。EMBRACA 臨床試驗(yàn)[35]則評(píng)估了talazoparib 在攜帶BRCA1/2 胚系突變的晚期乳腺癌中的療效，與化療組相比，talazoparib 提升了患者的ORR 以及PFS。此外，NEOTALA 試驗(yàn)[38]探索了對(duì)具有BRCA1/2 胚系突變的HER-2 陰性乳腺癌患者在新輔助治療中單獨(dú)使用talazoparib 顯著提升了患者的病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）。

針對(duì)PARP 抑制劑人群精準(zhǔn)度不足以及耐藥現(xiàn)象，相關(guān)研究[39-40]也正在開發(fā)針對(duì)DNA 損傷修復(fù)的治療提示標(biāo)志物以及改善耐藥的新靶點(diǎn)。例如SWOG1416 臨床試驗(yàn)[39]中，研究者發(fā)現(xiàn)在具有BRCA 樣表型的轉(zhuǎn)移性TNBC 患者中使用veliparib 聯(lián)合順鉑治療提升了患者的PFS，拓寬了PARP 抑制劑的適用人群。而針對(duì)可能通過其他方式進(jìn)行DNA 損傷修復(fù)產(chǎn)生的耐藥，目前也正在探索可靶向的其他DNA 損傷修復(fù)相關(guān)蛋白，例如Aurora 和血管生成激酶ENMD-2076 的小分子抑制劑已在前期研究中取得了不錯(cuò)的結(jié)果[40]。

2.2 PI3K-Akt通路抑制劑

PI3K 通路是調(diào)控腫瘤生物學(xué)行為的重要分子通路[41]。在TCGA 乳腺癌數(shù)據(jù)集中，約有50% 的TNBC 患者存在PI3K 通路相關(guān)分子的突變，提示該群患者可能具有對(duì)PI3K 通路抑制劑治療敏感[42]。

一項(xiàng)針對(duì)HER-2 陰性晚期乳腺癌患者（包含30% TNBC） 的臨床試驗(yàn)[43]顯示，PI3Kα 選擇性抑制劑alpelisib 與白蛋白紫杉醇聯(lián)用具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性（ORR 為65%，中位PFS 時(shí)間為13 個(gè)月），對(duì)于攜帶PIK3CA 激活突變的患者療效尤其顯著。EPIK-B3 Ⅲ期試驗(yàn)?zāi)壳罢谠u(píng)估該治療方案對(duì)患有PIK3CA 激活或PTEN 缺失突變的轉(zhuǎn)移性TNBC 患者的療效（NCT04251533）。而針對(duì)PI3K 通路的下游效應(yīng)分子Akt1、Akt2 和Akt3，LOTUS[44]和P-Akt 臨床試驗(yàn)[45]分別研究了泛Akt 抑制劑ipatasertib 和capivasertib 與紫杉醇聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性TNBC 的效果，結(jié)果顯示，PIK3CA、Akt1 或PTEN 發(fā)生改變的患者PFS 顯著改善。FAIRLANE 臨床研究[46]同樣提示，在具有PI3K 通路相關(guān)突變的患者中ipatasertib 聯(lián)合新輔助化療提升了pCR 率。

當(dāng)前靶向PI3K 通路治療包含了該通路中具有不同功能效應(yīng)的多個(gè)分子的不同突變情況，但在基礎(chǔ)研究層面仍然缺乏對(duì)整體分子通路以及不同可靶向分子的不同突變對(duì)腫瘤特性的區(qū)別影響的認(rèn)識(shí)[47]。后續(xù)的研究需要通過對(duì)不同患者PI3K 通路激活的差異，尋找對(duì)于不同患者靶向PI3K 通路的個(gè)性化優(yōu)選靶點(diǎn)，例如EAY131-Y 試驗(yàn)[48]深入評(píng)估了capivasertib 對(duì)存在Akt1 E17K 突變的多種轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療效果。

2.3 抗雄激素治療

雄激素受體（androgen receptor，AR） 在大約12%的TNBC 中表達(dá)，主要包括轉(zhuǎn)錄組分型中的LAR 亞型[49]。目前已有臨床研究評(píng)估AR 抑制劑用于治療TNBC 的療效。enzalutamide 應(yīng)用于AR 陽性TNBC 患者中表現(xiàn)出良好的臨床療效和耐受性，中位PFS 和OS 分別為3.3 和17.6 個(gè)月[50]。評(píng)估abiraterone 治療AR 陽性晚期TNBC 患者的臨床試驗(yàn)UCBG 12-1[51]表明，接受abiraterone 治療的患者的中位PFS 為7.5 個(gè)月，ORR 為8.22%，臨床受益率（clinical benefit rate，CBR）達(dá)到20%。

目前AR 抑制劑治療TNBC 患者的研究大多為I/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，缺乏Ⅲ/Ⅳ期大樣本數(shù)據(jù)來進(jìn)一步探討AR 抑制劑對(duì)TNBC 患者的有效性。一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[52]（NCT03055312）比較了一線治療中bicalutamide 與化療的療效，可以期待其數(shù)據(jù)能夠用以判斷AR 抑制劑對(duì)轉(zhuǎn)移性LAR 亞型TNBC 患者是否是更優(yōu)解。AR 抑制劑與其他藥物聯(lián)用是否會(huì)帶來更好的臨床效果也是未來的研究方向。 TBCRC032[53]是一項(xiàng)關(guān)于enzalutamide 聯(lián)合PIK3CA 抑制劑taselisibin 治療轉(zhuǎn)移性AR+TNBC 患者的臨床研究，結(jié)果表明，聯(lián)合治療有效提高了TNBC 患者的CBR（35.7%），中位PFS 為3.4 個(gè)月。此外，包括AR 抑制劑聯(lián)合CDK4/6 抑制劑在內(nèi)的聯(lián)用策略在臨床前數(shù)據(jù)已顯示出抗腫瘤作用[54]。相關(guān)臨床試驗(yàn)也已評(píng)估palbociclib 與bicalutamide 聯(lián)合治療AR 陽性患者轉(zhuǎn)移性的有效性，達(dá)到了6 個(gè)月的PFS 大于33% 的目標(biāo)，后續(xù)的研究數(shù)據(jù)仍待公布。

2.4 周期蛋白依賴性激酶抑制劑

周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期各階段轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵酶，持續(xù)激活可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖。CDK 分為2 個(gè)主要亞類，包括直接調(diào)節(jié)細(xì)胞周期各階段的細(xì)胞周期相關(guān)CDK（CDK1、CDK2、CDK4 和CDK6）和轉(zhuǎn)錄相關(guān)CDK（CDK7、CDK8、CDK9、CDK12 和CDK13）。

CDK4/6 抑制劑主要抑制G1-S 期，從而抑制細(xì)胞DNA 復(fù)制過程，是應(yīng)用最廣泛的CDK 抑制劑。在ER 陽性乳腺癌中，CDK4/6 抑制劑已被證實(shí)能夠顯著改善DFS 和OS，尤其是與內(nèi)分泌治療結(jié)合。MONARCH 研究、MONALEESA 研究、PALOMA 研究等都證實(shí)了在ER 陽性乳腺癌中CDK4/6 抑制劑與內(nèi)分泌治療聯(lián)合使用的療效[55-58]。在TNBC 的轉(zhuǎn)錄組分型中，LAR 亞型細(xì)胞周期相關(guān)通路呈現(xiàn)高度激活的狀態(tài)，提示其對(duì)CDK4/6 抑制劑高度敏感。目前多項(xiàng)臨床前試驗(yàn)也表明CDK4/6 與其他靶向藥物聯(lián)合在TNBC 細(xì)胞中發(fā)揮良好的抗腫瘤作用[59]，但在TNBC 中應(yīng)用CDK4/6 抑制劑的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)較少。目前一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性Rb 陽性TNBC 患者接受abemaciclib 單藥治療的研究[60]正在進(jìn)行中（NCT03130439），可以期待后續(xù)結(jié)果指導(dǎo)CDK4/6 抑制劑在TNBC 中的應(yīng)用。

當(dāng)前，針對(duì)多種CDK 的選擇性抑制劑的開發(fā)和探索也正在進(jìn)行中。CDK7 被稱為CDK 激活激酶，具有細(xì)胞周期控制和轉(zhuǎn)錄調(diào)控的雙重功能，是癌癥治療的潛在靶點(diǎn)[61]。CDK7 抑制劑在臨床前試驗(yàn)中已顯示出有希望的體內(nèi)抗癌活性，例如選擇性CDK7 抑制劑SY-5609 聯(lián)合氟維司群顯示出對(duì)卵巢癌、TNBC 和ER 陽性乳腺癌具有顯著的抗腫瘤活性[62-63]。SY-5609 于2020 年1 月進(jìn)入I 期臨床試驗(yàn)，用于治療包括乳腺癌在內(nèi)的晚期實(shí)體瘤（NCT04247126）。

3 免疫治療

與其他類型的乳腺癌相比，TNBC 腫瘤突變負(fù)荷更高、PD-L1 表達(dá)水平更高、免疫細(xì)胞浸潤水平更高，表明抑制PD-1 與PD-L1 的結(jié)合可能是治療TNBC 的一種有前景的方法[64]。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）單藥治療效果有限，ICIs 聯(lián)合療法已使得TNBC 患者從中獲益。后續(xù)研究也發(fā)現(xiàn)了有前途的免疫治療新手段，例如腫瘤疫苗以及細(xì)胞療法等，希望為TNBC 患者提供具有針對(duì)性的免疫治療新方法。

3.1 ICIs

目前，ICIs 包括PD-1 和PD-L1 抑制劑，以及正在研發(fā)中的如LAG3、TIM3 與ICOS 的靶向藥物[65]。其中，PD-1/PD-L1 抑制劑已廣泛應(yīng)用于臨床，但其單藥治療在TNBC 中的效果有限。雖然KEYNOTE-012[66]和KEYNOTE-086[67]中證明在轉(zhuǎn)移性TNBC 中使用pembrolizumab 單藥治療具有抗腫瘤活性和安全性，但在KEYNOTE-119 試驗(yàn)[68]中，與化療相比，pembrolizumab 單藥治療并沒有延長經(jīng)治轉(zhuǎn)移性TNBC 患者的OS，但pembrolizumab 單藥治療療效隨著樣本中PD-L1 表達(dá)的增加而增加，這表明高PD-L1表達(dá)可能與PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療療效相關(guān)[68]。

當(dāng)前研究致力于探索增加PD-1/PD-L1 抑制劑療效的聯(lián)合治療策略。 根據(jù)IMpassion130[69]和KEYNOTE-355 試驗(yàn)[70]結(jié)果，化療聯(lián)合ICIs 治療對(duì)比單純化療提高了晚期TNBC 患者的ORR 同時(shí)降低了疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合新輔助化療治療早期TNBC 同樣展現(xiàn)了良好的效果。KEYNOTE-173[71]、I-SPY2[72]和KEYNOTE-522[73]都證實(shí)了在TNBC 新輔助化療中加入pembrolizumab 能夠產(chǎn)生更好的抗腫瘤活性。另外，在IMpassion031 試驗(yàn)[74]中將化療聯(lián)合atezolizumab 與安慰劑進(jìn)行比較，atezolizumab 組的pCR 高于安慰劑組（分別為58%和41%），且不依賴于PD-L1 的表達(dá)。

除了化療，相關(guān)臨床研究也正致力于開發(fā)ICIs聯(lián)合其他藥物用于治療TNBC，以擴(kuò)大ICIs 治療的受益群體。候選藥物包括目前已有明確的腫瘤治療療效的PARP 抑制劑或抗體偶聯(lián)（antibody-drug conjugate，ADC）藥物[72,75-78]。

3.2 其他免疫治療策略

嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）療法利用基因工程來修飾患者的外周T 細(xì)胞，賦予它們靶向和識(shí)別腫瘤細(xì)胞的特性[79]。已知CAR-T 療法對(duì)血液腫瘤有效，但其對(duì)實(shí)體瘤的療效仍在探索中[80]。針對(duì)ROR1 和MUC1 的CAR-T 療法是TNBC 有希望的治療靶點(diǎn)。靶向ROR1的CAR-T 在TNBC 體內(nèi)模型中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，并具有良好的安全性，相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[81]。此外，靶向EGFR 的CAR-T 在TNBC 中也顯示出潛在的抗腫瘤作用[82]。

腫瘤疫苗是一種新興的免疫治療策略，其作用是將腫瘤抗原引入患者體內(nèi)，激活人體的免疫系統(tǒng)，并產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，殺死腫瘤細(xì)胞[83]。Adagloxad Simolenin 是一種活性抗癌免疫原，其目標(biāo)是Globo-H 抗原[84]。Globo-H 抗原在包括TNBC 在內(nèi)的各種癌癥表面高度表達(dá)，可以作為識(shí)別癌細(xì)胞并消除惡性腫瘤的靶標(biāo)[84]。一項(xiàng)正在進(jìn)行的國際多中心Ⅲ期研究 （NCT03562637）[85]正在評(píng)估抗Globo-H 疫苗在高危早期Globo H 陽性TNBC中的作用。α-乳清蛋白同樣被認(rèn)為是開發(fā)治療和預(yù)防TNBC 疫苗的潛在目標(biāo)。在針對(duì)小鼠模型的一項(xiàng)研究[86]中，α-乳清蛋白工程疫苗可增強(qiáng)乳腺癌的抗腫瘤免疫力，從而預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)。一項(xiàng)I 期臨床試驗(yàn)（NCT04674306）正在確定α-乳清蛋白疫苗治療高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)TNBC 患者的安全性和最佳劑量。

4 ADC

ADC 主要利用抗體作為載體，旨在將靶向治療的選擇性與化療的細(xì)胞毒性結(jié)合起來，將細(xì)胞毒性藥物遞送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[87]。ADC 藥物由三個(gè)主要元素組成：抗體載體、細(xì)胞毒性藥物和合成接頭。目前針對(duì)TNBC 的主要包括靶向滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2 （trophoblast cellsurface antigen 2，Trop-2）以及在HER-2 低表達(dá)腫瘤中靶向HER-2 的ADC 藥物。

4.1 Trop-2

Trop-2 是一種跨膜糖蛋白，由TACSTD2 基因編碼，在TNBC 上高表達(dá)。Trop-2 過度表達(dá)通常預(yù)示著更具侵襲性和更差的預(yù)后[88]。 sacituzumab govitecan（SG）是一種抗體偶聯(lián)藥物，靶向Trop-2抗體通過專有的可水解連接子與SN-38（拓?fù)洚悩?gòu)酶I 抑制劑，irinotecan 的代謝活性產(chǎn)物） 偶聯(lián)。ASCENT 試驗(yàn)[89]證實(shí)，與化療相比，SG 顯著改善多線治療后的轉(zhuǎn)移性TNBC 患者的ORR（35%vs. 5%）、PFS （5.6 個(gè)月vs. 1.7 個(gè)月） 和OS （12.1 個(gè)月vs.6.7 個(gè)月）。此外，對(duì)化療無反應(yīng)的轉(zhuǎn)移性TNBC 患者在SG 治療后同樣體現(xiàn)出PFS 和OS 的顯著改善[89]。ASCENT 研究的成功使SG 成為全球首個(gè)批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性TNBC 的靶向Trop-2 的ADC 藥物。除此之外，BEGONIA 臨床試驗(yàn)[90]也探索了Trop-2 靶向ADC 藥物Dato-DXd 聯(lián)合免疫治療的療效，結(jié)果提示無論P(yáng)D-L1 表達(dá)如何，Dato-DXd 聯(lián)合抗PD-L1 治療都在晚期TNBC 患者一線治療中顯示出穩(wěn)健、持久的抗腫瘤反應(yīng)（ORR： 79%； 95%CI=66.8～88.3）。同時(shí)，幾項(xiàng)探索SG 作為TNBC 新輔助治療方案療效的臨床研究也正在進(jìn)行中，其中，NeoSTAR 研究[91]是首個(gè)在TNBC 新輔助治療中探索SG 治療療效的研究，初步證實(shí)了進(jìn)行4 個(gè)周期的SG 治療后接受手術(shù)的TNBC 患者中pCR 率為30%（NCT04230109）。該臨床試驗(yàn)的后續(xù)結(jié)果有望能夠擴(kuò)展該具有前景的ADC 藥物的適用范圍。

4.2 HER-2靶向ADC

據(jù)報(bào)道，HER-2 低表達(dá)[即IHC （1+） 或IHC（2+）/FISH（-）]的患者約占TNBC 的38%，且具有獨(dú)特的臨床特征。盡管既往研究表明，由trastuzumab 和DM1 組成ADC 藥物T-DM1 在HER-2 低表達(dá)乳腺癌患者中的活性有限，但新型ADC 在HER-2 低表達(dá)患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性。DS-8201a （T-DXd） 是一種HER-2 靶向ADC，由抗HER-2 抗體和拓?fù)洚悩?gòu)酶I 抑制劑DX-8951（DXd） 的衍生物組成。臨床試驗(yàn)[92-93]表明DS-8201a 在HER-2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中表現(xiàn)出可靠的腫瘤抑制活性，并被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性HER-2 陽性乳腺癌。有趣的是，DS-8201a 在HER-2低表達(dá)腫瘤中也表現(xiàn)出抗腫瘤活性[94]。DESTINYBreast 04 試驗(yàn)[95]表明在晚期HER-2 低表達(dá)乳腺癌患者中，與化療相比，DS-8201a 延長了患者的PFS 和OS，而針對(duì)激素受體陰性患者的亞組分析也證實(shí)了其在TNBC 患者中的有效性。目前正在進(jìn)行的DESTINY-Breast08 臨床試驗(yàn)（NCT04556773）旨在評(píng)估DS8201 聯(lián)合方案治療HER-2 低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者的安全性，耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)，針對(duì)TNBC 的實(shí)驗(yàn)組包括DS-8201a 聯(lián)合卡培他濱、durvalumab 與紫杉醇、Akt 抑制劑等，希望為后續(xù)TNBC 的精準(zhǔn)治療帶來新的啟示。

5 結(jié) 語

對(duì)TNBC 生物學(xué)特性的了解有助于識(shí)別其內(nèi)部不同的患者群體，從而推動(dòng)多種靶向療法的開發(fā)。盡管現(xiàn)有研究已經(jīng)探討了TNBC 部分內(nèi)在特征，了解了其分子特征和微環(huán)境結(jié)構(gòu)，但其異質(zhì)性所提示的治療意義仍然值得進(jìn)一步探索。新的藥物治療選擇（如PARP 抑制劑、ADC 藥物、ICIs）也將重新定義TNBC 的治療策略。未來，我們期望通過整合現(xiàn)有的多組學(xué)數(shù)據(jù)，開發(fā)新的靶點(diǎn)，以達(dá)到個(gè)體化精準(zhǔn)治療的目標(biāo)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：邵笛負(fù)責(zé)進(jìn)行材料收集、撰寫文稿；余天劍負(fù)責(zé)對(duì)本文進(jìn)行修改并補(bǔ)充了部分資料；邵志敏負(fù)責(zé)構(gòu)思本文總體框架并對(duì)文稿撰寫進(jìn)行指導(dǎo)。