郭清保 汪匯 段煉

煙霧病(moyamoya disease,MMD)于1969年作為一種獨(dú)立的疾病由Suzuki和Takaku首次報(bào)道并命名[1],并通過五十余年的發(fā)展歷程逐漸被全球所認(rèn)識(shí)。在此過程中,煙霧病的準(zhǔn)確診斷和規(guī)范治療很大程度上依賴于指南的建立和推廣,這些指南由多個(gè)國家、地區(qū)的專家、專業(yè)機(jī)構(gòu)和學(xué)會(huì)共同制訂,包括日本厚生勞動(dòng)省、歐洲神經(jīng)外科學(xué)會(huì)以及中國神經(jīng)外科學(xué)會(huì)等。1997年,日本厚生勞動(dòng)省煙霧病(自發(fā)性基底動(dòng)脈環(huán)閉塞癥)研究委員會(huì)和日本卒中學(xué)會(huì)指導(dǎo)委員會(huì)正式發(fā)布第一版煙霧病指南[2],并于2012年進(jìn)行了二次修訂[3];2021年,該委員會(huì)再次對(duì)煙霧病指南進(jìn)行修訂[4]。日本作為最先描述并診治煙霧病的國家,積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和研究成果,其發(fā)表的一系列重要的診斷指南被廣泛認(rèn)可,作為重要參考,歐洲和中國等國家、地區(qū)的研究者將這些指南與本地人群的臨床特點(diǎn)和實(shí)踐進(jìn)行結(jié)合,制訂了符合當(dāng)?shù)厍闆r的診斷指南。2018年歐洲首次由法國頒布了煙霧病的診療指南[5],并于2023年由歐洲卒中組織(ESO)發(fā)布了最新的煙霧病血管病指南[6]。結(jié)合中國人的自身特點(diǎn),煙霧病和煙霧綜合征診斷與治療中國專家共識(shí)(2017)和煙霧病治療中國專家共識(shí)(2019)也相繼發(fā)布[7-8]。這些指南歸納了煙霧病的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征等,并明確了診斷標(biāo)準(zhǔn),以指導(dǎo)醫(yī)生及時(shí)準(zhǔn)確地作出診斷并評(píng)估病人的病情。同時(shí),指南根據(jù)證據(jù)級(jí)別提供了包括外科手術(shù)和藥物治療等治療建議,通過一般性的原則幫助醫(yī)生制定治療方案。然而,盡管煙霧病指南在臨床診療過程中發(fā)揮了重要的指導(dǎo)作用,但仍然存在一些局限性:首先,由于目前的指南主要是基于回顧性研究結(jié)果和專家共識(shí),缺乏大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的支持;其次,煙霧病具有一定的多樣性和復(fù)雜性,目前的指南主要是基于整體疾病特點(diǎn)和普遍適用的治療原則,缺乏針對(duì)不同病人群體的個(gè)體化治療建議;此外,指南缺乏對(duì)不同治療方式的長期觀察和評(píng)估,無法提供對(duì)治療效果的更加準(zhǔn)確的判斷。因此,指南所提供的治療建議未必適用于每個(gè)個(gè)體,對(duì)于臨床醫(yī)生而言,在遵從煙霧病指南總的治療原則的情況下,應(yīng)綜合評(píng)估,根據(jù)病人的特點(diǎn)來選擇最合適的個(gè)體化治療方案,這對(duì)于改善病人長期預(yù)后、減輕家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)可能具有更積極的意義。

一、提供了煙霧病的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn),但仍無法有效進(jìn)行病情評(píng)估和早期診斷

日本厚生勞動(dòng)省煙霧病(自發(fā)性基底動(dòng)脈環(huán)閉塞癥)研究委員會(huì)于1974年成立,過去的49年里一直專注于煙霧病的診斷和治療。該委員會(huì)在1978年首次提出了煙霧病的診斷標(biāo)準(zhǔn),隨著對(duì)疾病的深入研究和影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,這些診斷標(biāo)準(zhǔn)在指南修訂過程中不斷更新。到2021年,委員會(huì)再次修改了煙霧病的診斷標(biāo)準(zhǔn),以進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性[9]。在1978年首版診斷標(biāo)準(zhǔn)中,煙霧病的主要病變部位描述為“頸內(nèi)動(dòng)脈(internal carotid artery,ICA)的末端、大腦前動(dòng)脈(anterior cerebral artery,ACA)和大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery,MCA)的近端”,而2015年版將其更新為“以頸內(nèi)動(dòng)脈末端為中心的動(dòng)脈”,這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了頸內(nèi)動(dòng)脈末端的狹窄/閉塞性病變是煙霧病的基本病理生理特征。自1978年以來,煙霧病的診斷根據(jù)受累側(cè)別分為兩類,其中雙側(cè)病變被稱為“確診”,而單側(cè)病變被稱為“可能”,但后來的許多研究表明,單側(cè)狹窄的煙霧病演變?yōu)殡p側(cè)狹窄的情況并不少見。因此,煙霧病研究委員會(huì)在2015年的診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂中取消了“確診”和“可能”的分類,該修訂表明了單側(cè)與雙側(cè)病變不再作為煙霧病分型的依據(jù)。在后來的2021年診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂中更進(jìn)一步強(qiáng)調(diào),“無論是雙側(cè)病變還是單側(cè)病變,都可以被診斷為煙霧病”[9]。

然而,這些診斷指南在病情評(píng)估和早期診斷方面仍有一定的局限性。傳統(tǒng)的Suzuki分期是基于腦血管造影對(duì)血管形態(tài)進(jìn)行描述的,即使其已經(jīng)被廣泛接受,但在實(shí)踐中往往能夠觀察到Suzuki分期與臨床表現(xiàn)并不匹配,無法對(duì)煙霧病的嚴(yán)重程度進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估,對(duì)手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇缺乏指導(dǎo)意義。我們?cè)赟uzuki分期的基礎(chǔ)上,以顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)為切入點(diǎn),提出基于顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)代償途徑和范圍,結(jié)合顱底Willis環(huán)周圍病變進(jìn)展情況的新分級(jí)系統(tǒng)[10],該分級(jí)系統(tǒng)與病人臨床癥狀,缺血嚴(yán)重程度,血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)密切相關(guān)。此外,Czabanka等結(jié)合DSA、MRI和Xe-CT提出煙霧病的Berlin分級(jí)系統(tǒng)[11],該分級(jí)與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性也在后續(xù)的研究中得以驗(yàn)證,并且可以對(duì)手術(shù)治療的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。

近年來,影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)一步提升了煙霧病診斷的準(zhǔn)確性,使得我們對(duì)于疾病的認(rèn)識(shí)也更加深入。例如7.0T MRI/MRA比3.0T MRI/MRA具有更好的煙霧狀血管視覺辨識(shí)度,顯示出高場(chǎng)強(qiáng)MRI在煙霧病診斷上的優(yōu)勢(shì)和廣闊的應(yīng)用前景[12]。以往的研究表明,不同序列的MRI可顯示出高空間分辨率的灰質(zhì)和白質(zhì)細(xì)微解剖結(jié)構(gòu)的變化,并可作為煙霧病的客觀證據(jù)[13]。此外,敏感性加權(quán)成像(sensitivity-weighted imaging,SWI)和飛行時(shí)間磁共振血管成像(time-of-flight magnetic resonance angiography,TOF-MRA)可對(duì)出血型煙霧病的出血位點(diǎn)進(jìn)行高重復(fù)性的檢測(cè),是預(yù)測(cè)再出血風(fēng)險(xiǎn)和評(píng)估預(yù)防效果的有力工具[14-15]。有學(xué)者認(rèn)為,在某些情況下,常規(guī)腦血管造影不足以明確鑒別煙霧病和煙霧綜合征,而高分辨率MRI(high-resolution MRI,HRMRI)可以作為輔助手段用于診斷并顯示管壁增厚和疾病活動(dòng)[16]。功能磁共振成像(functional MRI,fMRI)提供了一個(gè)了解大腦各區(qū)域在神經(jīng)、區(qū)域和網(wǎng)絡(luò)水平上的功能連接的機(jī)會(huì),通過靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)的分析可能產(chǎn)生煙霧病認(rèn)知的潛在生物標(biāo)記物[17]。腦血流動(dòng)力學(xué)等神經(jīng)影像學(xué)新技術(shù)的應(yīng)用,更有助于對(duì)煙霧病的病情作出準(zhǔn)確評(píng)估。Lin等[18]通過MRI灌注提出了標(biāo)準(zhǔn)化的達(dá)峰時(shí)間(time to peak,TTP)圖和評(píng)分系統(tǒng)來評(píng)估煙霧病的縱向灌注變化,證實(shí)了術(shù)前灌注狀態(tài)的預(yù)測(cè)價(jià)值。動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling,ASL)作為一種無創(chuàng)檢查手段,也可用于識(shí)別煙霧病病人血運(yùn)重建術(shù)后腦血流、側(cè)支血流、吻合口通暢度等灌注變化[19]。

隨著研究的深入,基于生物標(biāo)志物的診斷方法得到了廣泛應(yīng)用。通過分析病人體液中的特定分子、細(xì)胞或基因,以確定煙霧病的診斷和進(jìn)展程度。例如,血液中炎癥標(biāo)志物的檢測(cè)可以幫助評(píng)估病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后[20]。分子生物學(xué)和基因組學(xué)的進(jìn)展也為煙霧病的診斷提供了新的途徑。通過分析病人的基因組和表觀基因組,可以發(fā)現(xiàn)與煙霧病相關(guān)的基因變異和表觀遺傳修飾[21]。這些信息有助于進(jìn)一步理解煙霧病的病因和發(fā)病機(jī)制,并為早期診斷和治療提供依據(jù)。

二、描述了煙霧病常見的臨床表現(xiàn),同時(shí)應(yīng)關(guān)注認(rèn)知功能損害

煙霧病可以在從兒童到成年期的任何年齡段發(fā)病,臨床表現(xiàn)多種多樣,癥狀的嚴(yán)重程度也不同,具有較大的異質(zhì)性。2012年日本指南將首發(fā)癥狀分為6種類型:出血型、癲癇型、梗塞型、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)型、頻發(fā)TIA型(每月發(fā)作2次或以上)以及其他型。隨著MRI的廣泛應(yīng)用,許多處于無癥狀期或僅表現(xiàn)為頭痛的病人被偶然確診為煙霧病,因此煙霧病的癥狀類型隨后增加了無癥狀型和頭痛型[3]。在缺血型(梗死型、TIA型和頻發(fā)TIA型)和出血型兩種煙霧病最主要的類型中,首發(fā)癥狀表現(xiàn)為肌無力、意識(shí)障礙、頭痛、言語障礙和感覺障礙最為常見,但出血型煙霧病的意識(shí)障礙和頭痛發(fā)生率要高于缺血型煙霧病,而肌無力發(fā)生率要低于缺血型煙霧病。煙霧病的癥狀和病程因首發(fā)年齡和疾病分型而異,兒童煙霧病病人以缺血癥狀,尤其是TIA占主導(dǎo)地位;相比之下,成年病人顱內(nèi)出血多于兒童[22-24]。

然而,各指南中很少提及認(rèn)知功能。隨著腦血流灌注的降低,煙霧病病人可出現(xiàn)認(rèn)知功能損害,主要包括智力、記憶力和行為功能等方面,這尤其是對(duì)于學(xué)齡兒童來說是一個(gè)嚴(yán)重問題。既往研究發(fā)現(xiàn),兒童煙霧病病人智力損害高達(dá)15.4%,是健康兒童的7倍,并且智力降低與腦梗死的存在密切相關(guān),尤其是分水嶺區(qū)梗死[25]。然而煙霧病對(duì)成人智力的影響明顯小于兒童,由此認(rèn)為兒童和成人煙霧病病人智力損傷程度的差異可能與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的成熟度相關(guān),發(fā)育越成熟,其受煙霧病的影響越小;相反,研究發(fā)現(xiàn)煙霧病對(duì)兒童記憶的影響較小,而對(duì)成年病人的記憶力有影響[26-27]。執(zhí)行功能的損害是成人煙霧病病人認(rèn)知損害最重要的方面,表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙綜合征(dysexecutive cognitive syndrome,DCS)[27],其與皮質(zhì)梗塞和白質(zhì)病變密切相關(guān),其中腦白質(zhì)病變對(duì)認(rèn)知功能損害的預(yù)測(cè)作用可能更有優(yōu)于皮質(zhì)梗塞[28]。此外,由認(rèn)知功能損害所導(dǎo)致的生活質(zhì)量的降低也受到廣泛關(guān)注[29]。

煙霧病認(rèn)知功能損害通常與腦卒中定位具有一致性,定位于皮層下白質(zhì)及額葉,并與大腦長期處于低灌注狀態(tài)有關(guān)[30]。此外,在MRI上無明顯缺血、梗塞灶的煙霧病病人中,也發(fā)生了不同程度的認(rèn)知功能損害[31]。上述結(jié)果證實(shí)了慢性低灌注也是煙霧病認(rèn)知功能損害的重要原因。血運(yùn)重建術(shù)可干預(yù)煙霧病病人的認(rèn)知功能損害已得到廣泛認(rèn)同。對(duì)兒童煙霧病病人盡早進(jìn)行有效的手術(shù)可以預(yù)防智力降低,維持或改善患兒術(shù)前的智力水平;同時(shí),存在認(rèn)知功能損害的成人煙霧病病人在血管重建術(shù)后生活質(zhì)量可得到明顯改善[25-26]。因此,早期診斷、早期治療對(duì)改善煙霧病病人的認(rèn)知功能預(yù)后十分重要。

三、提供了關(guān)于煙霧病管理和手術(shù)策略的指導(dǎo),但證據(jù)級(jí)別較低且缺乏個(gè)體化治療建議

自20世紀(jì)60年代,血運(yùn)重建術(shù)成為煙霧病的主要手術(shù)方式,其目的是直接或間接利用頸外動(dòng)脈系統(tǒng)增加顱內(nèi)血流量,從而改善腦血流(cerebral blood flow,CBF)和腦血管儲(chǔ)備能力(cerebrovascular reserve capacity,CVRC)。由于缺乏前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究,目前煙霧病血運(yùn)重建術(shù)的手術(shù)指征更多的是基于專家共識(shí),而不是高水平的證據(jù)。但一些大樣本的手術(shù)病人隊(duì)列研究顯示,直接或間接血運(yùn)重建術(shù)均可顯著減少成人和兒童煙霧病病人缺血性腦血管事件的發(fā)生,并已被大多數(shù)學(xué)者所接受[22,26]。2012年指南首次提出對(duì)缺血癥狀的煙霧病病人行外科血運(yùn)重建術(shù)是有效的(推薦等級(jí):B級(jí))。

出血型煙霧病的手術(shù)指征一直存在爭議。有證據(jù)表明,煙霧病病人在術(shù)后復(fù)查腦血管造影顯示煙霧狀血管減少,動(dòng)脈瘤消失,并且血運(yùn)重建術(shù)降低了側(cè)支血管的血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷[32]。2014年日本的一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明,血運(yùn)重建術(shù)可將再出血率從31.6%降低到11.9%,是目前支持出血型煙霧病手術(shù)治療的最有力證據(jù)[33]。在最近的2021年第三版日本指南中,增加了血運(yùn)重建手術(shù)對(duì)于出血型煙霧病,尤其是后部出血是合理的,以有效預(yù)防出血復(fù)發(fā)(推薦等級(jí):B級(jí))。因此,我們建議出血型煙霧病病人可以積極選擇手術(shù)治療。

各指南并沒有對(duì)兒童煙霧病的手術(shù)指征作單獨(dú)描述。我們認(rèn)為,由于兒童煙霧病病人病情進(jìn)展較快,其手術(shù)指征應(yīng)適當(dāng)放寬。此外,3/4的煙霧病患兒在發(fā)病4年后的學(xué)習(xí)能力低于同齡兒童,因此在不可逆的腦損傷發(fā)生前早期診斷和積極干預(yù)對(duì)于獲得良好的臨床預(yù)后至關(guān)重要[22]。因此,對(duì)于偶然發(fā)現(xiàn)的兒童無癥狀型煙霧病病人,如無血流動(dòng)力學(xué)損害,可選擇保守觀察,但必須密切隨訪跟蹤,當(dāng)發(fā)現(xiàn)有臨床癥狀或血流動(dòng)力學(xué)改變時(shí),建議進(jìn)行積極干預(yù)。

對(duì)于手術(shù)時(shí)機(jī),各指南并未對(duì)其作詳細(xì)描述。我們認(rèn)為,原則上建議在確診后盡早手術(shù);然而在某些情況下,手術(shù)時(shí)間應(yīng)推遲。例如,經(jīng)MRI證實(shí)存在急性或亞急性腦梗死的病人,立即手術(shù)治療可能會(huì)增加圍手術(shù)期卒中的風(fēng)險(xiǎn),因此對(duì)于此類病人建議先進(jìn)行保守治療,大約1-3個(gè)月后根據(jù)自身恢復(fù)情況可以考慮進(jìn)行血運(yùn)重建術(shù)。另外,對(duì)于近期頻發(fā)TIA的病人,我們也不建議立即手術(shù)治療,因?yàn)樯鲜霰憩F(xiàn)反映了病人不穩(wěn)定的腦血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài),增加了圍手術(shù)期發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn),在經(jīng)保守治療癥狀控制穩(wěn)定后進(jìn)行手術(shù)治療。在腦出血急性期,應(yīng)根據(jù)顱內(nèi)血腫的大小和位置,采取保守治療或手術(shù)清除血腫;血腫的清除中應(yīng)盡可能保留顳淺動(dòng)脈以利于后期的血運(yùn)重建;待病情穩(wěn)定、血腫完全吸收后,可考慮擇期進(jìn)行血運(yùn)重建術(shù),通常為血腫清除后的1～3個(gè)月[8]。

血運(yùn)重建術(shù)主要可分為直接血運(yùn)重建術(shù)、間接血運(yùn)重建術(shù)和聯(lián)合(直接+間接)血運(yùn)重建術(shù)。在種類繁多的手術(shù)方式中選擇哪種能夠獲得更好的治療效果常常讓臨床醫(yī)生困惑不已。2021年日本指南提出,在兒童病人中,無論直接或間接血運(yùn)重建術(shù),均可獲得良好的手術(shù)效果,而對(duì)于成年病人而言,單純間接血運(yùn)重建是不夠的,需要直接治療或聯(lián)合手術(shù);此外,聯(lián)合手術(shù)可提供比單純直接手術(shù)范圍更大的側(cè)支循環(huán)。然而指南僅提供了一般性的治療原則,沒有給出具體的個(gè)體化治療建議。我們認(rèn)為,選擇正確的手術(shù)方式需要考慮以下三個(gè)問題首先,要確定技術(shù)相對(duì)簡單、費(fèi)用較低、手術(shù)時(shí)間較短的間接手術(shù)是否能夠提供與直接或聯(lián)合手術(shù)相媲美的結(jié)果;其次,需要考慮聯(lián)合手術(shù)是否能夠提供額外的收益,比如改善認(rèn)知功能等;最后,還要了解這些手術(shù)在風(fēng)險(xiǎn)方面是否存在差異,以及這些風(fēng)險(xiǎn)如何轉(zhuǎn)化為臨床結(jié)果。

對(duì)于直接、間接和聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)之間的比較,當(dāng)前的研究多為回顧性分析,尚缺乏大型、多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證哪種手術(shù)方法最有效。Sun等回顧了47篇報(bào)道的2013例成人煙霧病病人,發(fā)現(xiàn)直接或聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)的效果優(yōu)于間接血運(yùn)重建術(shù)[34]。然而,另一項(xiàng)對(duì)33項(xiàng)研究(5項(xiàng)為兒童)中4197例煙霧病病人的系統(tǒng)性回顧顯示,在10年隨訪期間,間接血運(yùn)重建術(shù)和聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)的手術(shù)結(jié)果沒有顯著差異,但兩者均優(yōu)于直接血運(yùn)重建術(shù),其中成人病人在4年的隨訪期間,間接手術(shù)優(yōu)于直接手術(shù),因此該作者認(rèn)為無論是兒童還是成人煙霧病病人,間接和聯(lián)合血運(yùn)重建術(shù)在遠(yuǎn)期效果中占有優(yōu)勢(shì)[35]。

綜上所述,早期多數(shù)學(xué)者認(rèn)為直接手術(shù)或聯(lián)合手術(shù)優(yōu)于間接手術(shù),特別是對(duì)于成年病人。然而,這一觀點(diǎn)近年來也發(fā)生了變化,現(xiàn)在有學(xué)者認(rèn)為,無論是直接/聯(lián)合手術(shù)還是間接手術(shù)對(duì)病人的長期影響無顯著差異。目前需要一項(xiàng)大樣本的多中心和前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來比較不同手術(shù)方式治療煙霧病的效果,來結(jié)束目前的爭論。但由于客觀條件的限制,在結(jié)果判定過程中也會(huì)出現(xiàn)一些困難和偏差。因此,在最終結(jié)論確定之前,我們建議各煙霧病治療中心結(jié)合自身的經(jīng)驗(yàn)和優(yōu)勢(shì),選擇最合適的手術(shù)方式進(jìn)行個(gè)體化治療,在手術(shù)方式的選擇上不要過度糾纏。對(duì)于煙霧病的治療,應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注圍手術(shù)期的管理和術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防,這可使病人的長期神經(jīng)功能預(yù)后獲益。

四、指南推薦一些藥物可用于對(duì)癥支持治療或圍手術(shù)期管理,但均為C級(jí)推薦,并且部分藥物獲益與風(fēng)險(xiǎn)并存

目前尚無針對(duì)發(fā)病機(jī)制有效控制或逆轉(zhuǎn)煙霧病病情進(jìn)展的藥物。因此,煙霧病的藥物治療主要分為卒中急性期治療、卒中慢性期預(yù)防復(fù)發(fā)治療、無癥狀期治療和圍手術(shù)期管理。既往認(rèn)為煙霧病導(dǎo)致的缺血性卒中是由嚴(yán)重的低灌注引起的,但多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)煙霧病病人的腦血流中存在微栓子,提示動(dòng)脈栓塞也參與了煙霧病缺血事件的發(fā)生[36]。靜脈注射組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)自1996年被批準(zhǔn)用于急性腦梗死的溶栓治療,但其使用指征非常嚴(yán)格,并且由于潛在的出血并發(fā)癥,煙霧病曾被列為rt-PA的使用禁忌之一。而2021年日本指南則指出,在煙霧病導(dǎo)致的缺血性卒中超早期充分評(píng)估出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)后,可以考慮使用rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓(推薦等級(jí):C級(jí))。2022的一項(xiàng)薈萃分析表明,在煙霧病相關(guān)腦梗死中使用溶栓的結(jié)果在特定病例中似乎是有利的[37],這也支持了血栓形成可能是煙霧病卒中的病因之一,但仍需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)這一結(jié)論。綜上所述,在為煙霧病病人做出溶栓治療的臨床決策時(shí),需根據(jù)具體情況謹(jǐn)慎考慮廣泛煙霧狀側(cè)支血管區(qū)域的出血高風(fēng)險(xiǎn)和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡。

在缺血型煙霧病慢性期治療的主要目的是預(yù)防卒中復(fù)發(fā),隨著微血栓機(jī)制的發(fā)現(xiàn),口服抗血小板藥物是治療的選擇之一。2021年日本指南指出抗血小板藥物可作為缺血型煙霧病的藥物治療(推薦等級(jí):C級(jí)),但長期服用具有出血轉(zhuǎn)化的潛在風(fēng)險(xiǎn)。但在國際上,是否應(yīng)該在煙霧病病人中使用抗血小板藥物一直存在爭議。有研究表明,服用阿司匹林可有效降低煙霧病卒中的復(fù)發(fā)率,提高無卒中病人的生存率[38]。然而,一項(xiàng)為期10年的隨訪研究發(fā)現(xiàn),抗血小板治療對(duì)預(yù)防煙霧病病人腦梗死的發(fā)生沒有益處[39]。因此,目前使用抗血小板藥物治療煙霧病僅是基于經(jīng)驗(yàn)。我們建議對(duì)于慢性缺血型煙霧病應(yīng)使用抗血小板藥物,如果病人對(duì)阿司匹林不耐受,或?qū)︻A(yù)防腦缺血發(fā)作無效時(shí),可以考慮使用如氯吡格雷等其他藥物。然而,由于阿司匹林和氯吡格雷長期聯(lián)用會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn),因此不推薦聯(lián)合使用。此外,對(duì)于出血型和無癥狀煙霧病病人,考慮到出血的風(fēng)險(xiǎn)可能增加,應(yīng)謹(jǐn)慎使用抗血小板藥物,尤其是對(duì)于存在廣泛的煙霧狀血管或動(dòng)脈瘤的病人;但對(duì)于有動(dòng)脈硬化(如吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等)高危因素的病人可以酌情使用,其中出血型病人一般在出血3～6個(gè)月后開始服用。

五、煙霧病屬于難治性疾病,指南的制訂需要多學(xué)科合作共同參與,然而目前的指南制訂者仍以神經(jīng)外科醫(yī)生為主

煙霧病是一種難治性疾病,在制訂煙霧病指南時(shí),各個(gè)相關(guān)學(xué)科的專家都應(yīng)參與其中。應(yīng)包括神經(jīng)外科醫(yī)生、神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生、臨床流行病學(xué)研究人員、臨床藥師、康復(fù)、心理、病理及介入放射科醫(yī)生等。多學(xué)科的參與可以綜合各方意見,充分考慮不同角度以制訂更全面指南。2012年日本指南由18位專家制訂,其中12位是神經(jīng)外科醫(yī)生,5位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生和1位流行病專家?？赡墚?dāng)時(shí)的制訂者也意識(shí)到指南的不全面性,專門在附錄2注明指南使用的注意事項(xiàng):(1)病人需要個(gè)體化治療,指南并不是統(tǒng)一適用于所有病人;在治療煙霧病時(shí),應(yīng)優(yōu)先考慮最準(zhǔn)確了解病人臨床狀況的主治醫(yī)師的判斷;(2)未經(jīng)仔細(xì)考慮,不得將本指南用作醫(yī)療檢查評(píng)估、醫(yī)療事故或訴訟的依據(jù);(3)由于病人數(shù)量有限,煙霧病的病因仍然未知,該疾病的許多方面仍未解決,也尚未收集到足夠的證據(jù),因此,在使用指南時(shí)必須意識(shí)到其可能存在許多不準(zhǔn)確之處,內(nèi)容可能并不是最新的或當(dāng)前最佳的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)[3]。2021年日本指南由7位專家制訂,均為神經(jīng)外科醫(yī)生[4]。2023年歐洲指南的編寫主要以回顧文獻(xiàn)為主(共12位專家),參與編寫的10位專家包括6位腦血管病學(xué)家、3位神經(jīng)外科專家和1位遺傳學(xué)家;另外2位方法學(xué)家獨(dú)立支持文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)提取、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和薈萃分析[6]。中國2017年編寫的專家共識(shí)共有25位專家參與,也均為神經(jīng)外科醫(yī)生[7]。我們?cè)?019年組織編寫了新一版的中國專家共識(shí),邀請(qǐng)了6位神經(jīng)內(nèi)科專家、1位兒科專家、1位神經(jīng)介入專家和1位中醫(yī)專家參與,但仍然不夠全面[8]。因此,煙霧病指南的制訂應(yīng)該加強(qiáng)多學(xué)科的合作和共同參與,以提高對(duì)疾病診斷和評(píng)估的準(zhǔn)確性、全面性,并提高管理和治療策略的合理性、有效性,以改善煙霧病病人的治療效果和生活質(zhì)量。同時(shí),相關(guān)機(jī)構(gòu)和組織也應(yīng)支持和鼓勵(lì)跨學(xué)科合作,為煙霧病病人提供更好的醫(yī)療服務(wù)。

綜上,煙霧病指南在診療過程中發(fā)揮著重要的指導(dǎo)作用,但也存在局限性,因此在指南的使用過程中,既要理解指南的普遍適用性,也要重視個(gè)體化的治療原則。為了進(jìn)一步提高指南的指導(dǎo)作用,未來需要對(duì)疾病特征和病理生理機(jī)制展開更為深入的研究,進(jìn)行大規(guī)模多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),并加強(qiáng)多學(xué)科的合作和參與,提供更多的支持和資源,更新并推動(dòng)指南的實(shí)施。通過這些努力克服指南的局限性,不斷吸收最新的研究成果并完善煙霧病指南,提高病人的治療效果和生活質(zhì)量。