上官雪麗，俞赟豐，姚璐莎，許潛，指導(dǎo)：曠惠桃

湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種免疫介導(dǎo)的慢性和高致殘性的自身免疫性疾病[1]。流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)RA患病率約0.32%～0.36%，女性患病率為男性的3倍，并呈不斷升高趨勢(shì)[2]。RA以關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹和晨僵為主要臨床表現(xiàn)[3]，伴隨C反應(yīng)蛋白（CRP）和紅細(xì)胞沉降率（ESR）升高[4-5]，逐漸形成慢性對(duì)稱性的關(guān)節(jié)滑膜組織炎癥，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形甚至功能障礙[6-7]。據(jù)報(bào)道，我國(guó)RA患者約34.82%為中度疾病活動(dòng)，47.18%為重度疾病活動(dòng)[1]。雖然非甾體類抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素和生物制劑等藥物可在一定程度上減輕RA患者的炎癥反應(yīng)和臨床癥狀，但無(wú)法對(duì)所有患者產(chǎn)生廣泛且持久的療效，長(zhǎng)期服藥還會(huì)增加胃腸道風(fēng)險(xiǎn)[7]，亟待新型策略的干預(yù)。獨(dú)步湯是湖南省名中醫(yī)曠惠桃教授以經(jīng)典名方獨(dú)活寄生湯為基礎(chǔ)加減創(chuàng)制而成的經(jīng)驗(yàn)方，具有補(bǔ)益肝腎、益氣養(yǎng)血、祛風(fēng)除濕之功，主治RA肝腎不足證，臨床療效顯著[8-9]。本研究探討?yīng)毑綔?lián)合常規(guī)西藥治療RA肝腎不足證的臨床療效和安全性，以冀為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1－12月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院RA患者60例。在分配隱藏的狀態(tài)下，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各30例。試驗(yàn)組男性10例，女性20例，平均年齡（39.57±8.21）歲，平均病程（9.40±6.37）年；對(duì)照組男性10例，女性20例，平均年齡（39.97±8.78）歲，平均病程（10.23±6.10）年。2組性別、年齡、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（HN-LL-KY-2020-004-07）。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2010年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）與美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）建立的《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)》[10]：關(guān)節(jié)受累、滑膜炎持續(xù)時(shí)間、血清學(xué)指標(biāo)、急性期反應(yīng)物等綜合評(píng)分≥6分。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《國(guó)際中醫(yī)臨床實(shí)踐指南 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（2019-10-11）》[11]制定肝腎不足證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：關(guān)節(jié)腫脹或僵硬變形，關(guān)節(jié)疼痛，腰背酸痛或腰膝酸軟；次癥：足跟痛，潮熱盜汗，眩暈耳鳴，夜尿多或尿頻；舌脈：舌紅，苔白或少，脈細(xì)數(shù)。符合主癥2項(xiàng)或主癥、次癥各1項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可明確辨證。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～59歲；③病程2年以上；④自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他風(fēng)濕免疫疾病；②合并心、肝、腎等其他器官或系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病；③妊娠期、哺乳期患者等特殊人群；④對(duì)本研究所用中藥或西藥過(guò)敏；⑤近1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素。

1.6 治療方法

對(duì)照組予常規(guī)西藥治療：甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，批號(hào)036211104），10 mg/次，1次/周，口服；艾拉莫德片（海南先聲藥業(yè)有限公司，批號(hào)42-210903），25 mg/次，2次/d，口服；葉酸片（福州海王福藥制藥有限公司，批號(hào)21030120），10 mg/次，1次/周，口服；美洛昔康片（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批號(hào)D52705），7.5 mg/次，口服，按需用藥：視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分≥5分時(shí)按標(biāo)準(zhǔn)服用美洛昔康片，VAS評(píng)分≤4分時(shí)停用美洛昔康片。

試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予獨(dú)步湯：獨(dú)活10 g，桑寄生10 g，杜仲10 g，秦艽10 g，牛膝10 g，黃芪15 g，桂枝5 g，白芍15 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，甘草5 g。中藥飲片由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院提供，醫(yī)院煎藥房煎煮，每劑2袋，每袋200 mL，每次1袋，2次/d，于早晚餐后半小時(shí)服用，2次服藥間隔10 h。

2組療程均為12周，原則上療程結(jié)束前5 d全部患者停用美洛昔康片。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候評(píng)分

參照《國(guó)際中醫(yī)臨床實(shí)踐指南 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（2019-10-11）》[11]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[12]制定中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。于治療前和治療結(jié)束后次日清晨進(jìn)行評(píng)分，按癥狀的無(wú)、輕、中、重，主癥分別計(jì)0、2、4、6分，次癥分別計(jì)0、1、2、3分。各項(xiàng)得分之和為中醫(yī)證候積分。

1.7.2 主要癥狀和體征

于治療前和治療結(jié)束后次日清晨觀察2組患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、晨僵時(shí)間、VAS評(píng)分和28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28），評(píng)估患者臨床癥狀緩解情況。①關(guān)節(jié)腫脹數(shù)：28個(gè)關(guān)節(jié)中發(fā)生腫脹的關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)。②關(guān)節(jié)壓痛數(shù)：28個(gè)關(guān)節(jié)中存在壓痛的關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)。③晨僵時(shí)間：晨起時(shí)關(guān)節(jié)從僵硬恢復(fù)至正?；顒?dòng)的時(shí)間。④VAS評(píng)分：2～4分代表輕度疼痛，5～7分代表中度疼痛，8～9分代表重度疼痛，分值越高表明疼痛越顯著[13]。⑤DAS28：以關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、ESR為依據(jù)，采用MedSci設(shè)計(jì)的DAS28計(jì)算程序進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。DAS28>5.1分為重度活動(dòng)，3.2分

1.7.3 血生化指標(biāo)

于治療前和治療結(jié)束后次日清晨采集2組患者空腹靜脈血5 mL，由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)。采用魏氏法檢測(cè)ESR、免疫比濁法檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、ELISA檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）[14]，以綜合評(píng)估患者炎癥水平和疾病活動(dòng)度。

1.7.4 止痛藥應(yīng)用情況

向2組患者發(fā)放美洛昔康片使用登記表，要求在治療過(guò)程中記錄每次服用美洛昔康片的時(shí)間和VAS評(píng)分，在治療結(jié)束后次日收集登記表并統(tǒng)計(jì)服用美洛昔康片的人數(shù)和總頻次[15]。用藥頻次比率（%）=用藥總次數(shù)÷（患者例數(shù)×天數(shù)）×100%。

1.7.5 不良反應(yīng)

比較2組治療過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)，在治療前和治療結(jié)束后次日清晨檢測(cè)血、尿、糞常規(guī)，肝功能（天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶），腎功能（尿酸、肌酐、腎小球?yàn)V過(guò)率）和心電圖，統(tǒng)計(jì)各類不良反應(yīng)的頻次并比較不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[12]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：主要癥狀和體征改善率≥75%，ESR、hs-CRP水平顯著改善或降至正常；有效：主要癥狀和體征改善率≥30%，ESR、hs-CRP水平有改善；無(wú)效：主要癥狀和體征改善率<30%，ESR、hs-CRP水平無(wú)改善?？傆行剩?）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)或t'檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以方格表表示，采用Fisher確切概率法檢驗(yàn)。α=0.05為差異性界定標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

試驗(yàn)組總有效率為96.67%（29/30），對(duì)照組為76.67%（23/30），2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組RA肝腎不足證患者臨床療效比較（例）

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較

2組治療前中醫(yī)證候積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與本組治療前比較，2組治療后中醫(yī)證候積分明顯下降（P<0.05）；2組治療后比較，試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組RA肝腎不足證患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

表2 2組RA肝腎不足證患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05

組別試驗(yàn)組對(duì)照組例數(shù)30 30治療前15.43±3.28 15.60±3.94治療后5.67±1.86#*9.97±3.85#

2.3 2組治療前后主要癥狀和體征比較

2組治療前關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、晨僵時(shí)間、VAS評(píng)分、DAS28比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與本組治療前比較，2組治療后上述指標(biāo)均明顯降低（P<0.05）；2組治療后比較，試驗(yàn)組上述指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組RA肝腎不足證患者治療前后主要癥狀和體征比較（±s）

表3 2組RA肝腎不足證患者治療前后主要癥狀和體征比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05

組別試驗(yàn)組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后例數(shù)30 30 30 30關(guān)節(jié)腫脹數(shù)/個(gè)8.93±3.25 2.23±1.43#*8.90±3.81 3.80±2.11#關(guān)節(jié)壓痛數(shù)/個(gè)11.43±4.12 2.33±1.42#*11.57±4.29 3.87±2.30#晨僵時(shí)間/min 76.73±19.99 26.53±13.09#*73.77±23.43 37.43±19.22#VAS評(píng)分5.17±2.07 1.57±1.38#*5.23±1.70 2.70±1.68#DAS28 6.04±0.52 3.41±0.55#*6.03±0.52 3.96±0.51#

2.4 2組治療前后血生化指標(biāo)比較

2組治療前ESR、hs-CRP、IL-6比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與本組治療前比較，2組治療后ESR、hs-CRP、IL-6明顯降低（P<0.05）；與對(duì)照組治療后比較，試驗(yàn)組ESR、hs-CRP、IL-6均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2組RA肝腎不足證患者治療前后血生化指標(biāo)比較（±s）

表4 2組RA肝腎不足證患者治療前后血生化指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05

組別試驗(yàn)組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后例數(shù)30 30 30 30 ESR/（mm/h）45.70±7.74 19.73±6.53#*44.63±8.23 25.47±9.40#hs-CRP/（mg/L）20.95±8.11 4.35±1.87#*20.87±9.43 7.22±4.80#IL-6/（mg/L）32.49±9.97 11.68±5.27#*31.80±9.08 16.37±8.36#

2.5 2組止痛藥應(yīng)用情況

試驗(yàn)組美洛昔康片用藥人數(shù)比率為56.67%（17/30），用藥頻次比率為4.44%（112/2 520）；對(duì)照組美洛昔康片用藥人數(shù)比率為76.67%（23/30），用藥頻次比率為14.92%（376/2 520）。2組美洛昔康片用藥人數(shù)比率相當(dāng)（P>0.05），試驗(yàn)組用藥頻次比率低于對(duì)照組（P<0.05）。

2.6 2組不良反應(yīng)比較

2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。試驗(yàn)組發(fā)生不良反應(yīng)1例，為惡心和腹瀉。對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)7例，其中5例為惡心、嘔吐和厭食，1例為腹瀉，1例為腹脹和肝功能異常（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶65 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶40 U/L）。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%（1/30），對(duì)照組為23.33%（7/30），試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 2組RA肝腎不足證患者不良反應(yīng)比較（例）

3 討論

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“痙病”“歷節(jié)病”等范疇。《素問(wèn)·痹論篇》有“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”，首次提出“痹”的概念，并指出痹證的病因?yàn)轱L(fēng)寒濕邪侵襲。又云“榮者，水谷之精氣也……衛(wèi)者，水谷之悍氣也……逆其氣則病，從其氣則愈，不與風(fēng)寒濕氣合，故不為痹”，《靈樞·陰陽(yáng)二十五人》亦載“血?dú)饨陨賱t無(wú)須，感于寒濕則善痹”，認(rèn)為營(yíng)衛(wèi)不和、氣血虧虛是痹證的重要前提?！督饏T要略心典·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治第五》謂“歷節(jié)者，蓋非肝腎先虛，則雖得水氣，未必便入筋骨”，指出肝腎虧虛為痹證發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在因素。曠教授認(rèn)為，RA是一種免疫介導(dǎo)的主要影響滑膜關(guān)節(jié)的多系統(tǒng)炎癥性疾病，本質(zhì)上是一種自身免疫性疾病，故當(dāng)根源于內(nèi)在臟腑與氣血失調(diào)，而肝腎不足即是RA發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素和必然結(jié)果，根于肝腎，合于氣血，傷于風(fēng)寒濕邪。RA為慢性疾病，病程較長(zhǎng)，病情反復(fù)、失于調(diào)養(yǎng)則久病及腎，肝腎同源，衰則同衰，肝主筋、腎主骨，肝腎不足勢(shì)必筋骨衰弱、無(wú)力抗邪，風(fēng)寒濕邪趁虛而入，痹阻筋骨，發(fā)為RA。當(dāng)風(fēng)、寒、濕邪痹阻筋骨之時(shí)，肝腎兩臟必然鼓舞一身之氣血抗邪，正氣內(nèi)耗，則肝腎虧虛和氣血不足更甚。正氣與風(fēng)、寒、濕邪相爭(zhēng)，無(wú)力驅(qū)邪外出，最終形成肝腎虧虛、氣血不足、風(fēng)寒濕痹并存狀態(tài)[16]。因此曠教授主張臨證治以補(bǔ)益肝腎、益氣養(yǎng)血、祛風(fēng)除濕，方用獨(dú)步湯加減。

獨(dú)步湯由獨(dú)活寄生湯加減而成，黃芪兼具益氣、養(yǎng)血、利水、通痹之功，故用黃芪易人參、茯苓以增通痹之效；桂枝具有助陽(yáng)化氣、溫經(jīng)通脈之效，且肉桂辛熱易傷陰血，故用桂枝易肉桂以助通脈之功；《本草經(jīng)疏》謂“諸病血虛痙急”，故去防風(fēng)以防耗傷陰血；患者久病，長(zhǎng)期服用西藥易損傷肝腎功能，故去細(xì)辛以減腎毒性；患者長(zhǎng)期服用抗風(fēng)濕藥，胃腸道風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，故去熟地黃以防滋膩礙胃，遂成獨(dú)步湯。獨(dú)步湯方中獨(dú)活性味辛溫，長(zhǎng)于去除深伏筋骨之風(fēng)寒濕邪，為祛風(fēng)除濕通絡(luò)之主藥；桑寄生功專補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，亦能祛風(fēng)除濕通絡(luò)，共為君藥。杜仲、牛膝補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)壯筋骨以增補(bǔ)益肝腎之功，秦艽散寒除濕以長(zhǎng)祛風(fēng)除濕之用，三者助君藥?kù)铒L(fēng)除濕、補(bǔ)益肝腎，共為臣藥。黃芪、當(dāng)歸、川芎、白芍，寓當(dāng)歸補(bǔ)血湯合四物湯之意，黃芪益氣養(yǎng)血，當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)血，川芎行氣活血，白芍養(yǎng)血斂陰，黃芪與當(dāng)歸合為當(dāng)歸補(bǔ)血湯大補(bǔ)氣血，當(dāng)歸、川芎、白芍合為四物湯滋養(yǎng)陰血，此四味為佐藥，共奏益氣養(yǎng)血之效，既是補(bǔ)益正氣之法，又有養(yǎng)血祛風(fēng)之理，《醫(yī)宗必讀·卷十》載“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”。桂枝亦為佐藥，功用有三：一者溫經(jīng)通脈以助祛風(fēng)寒濕，《本草綱目》載其“治一切風(fēng)冷風(fēng)濕，骨節(jié)攣痛”；二者溫陽(yáng)化氣以助氣血化生，《名醫(yī)方論》謂之“陽(yáng)之動(dòng)，始于溫，溫氣得而谷精運(yùn)”；三者與白芍配伍，寓桂枝湯調(diào)和營(yíng)衛(wèi)之意，此即《素問(wèn)·痹論篇》“逆其氣則病，從其氣則愈，不與風(fēng)寒濕氣合，故不為痹”。甘草為使，調(diào)和諸藥，兼補(bǔ)脾益氣之功。諸藥合用，共奏補(bǔ)益肝腎、益氣養(yǎng)血、祛風(fēng)除濕之效，肝腎得補(bǔ)、氣血榮養(yǎng)、風(fēng)寒濕祛，則RA趨于緩解。

本研究顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組（P<0.05），中醫(yī)證候積分、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、晨僵時(shí)間、VAS評(píng)分、DAS28均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。炎癥反應(yīng)是RA發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，試驗(yàn)組ESR、hs-CRP、IL-6均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。試驗(yàn)組美洛昔康片用藥頻次比率明顯低于對(duì)照組（P<0.05），提示中藥能有效緩解患者疼痛癥狀，降低患者使用止痛藥的頻率。因此，在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合獨(dú)步湯可有效減輕RA患者癥狀體征、炎癥水平和止痛藥依賴，具有顯著獲益。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)7例，均存在胃腸道反應(yīng)，表明胃腸道反應(yīng)可能是常規(guī)西藥治療的主要不良反應(yīng)，而作為基礎(chǔ)抗風(fēng)濕藥物的甲氨蝶呤的主要不良風(fēng)險(xiǎn)即是胃腸道事件。新近研究顯示，在甲氨蝶呤基礎(chǔ)上聯(lián)用艾拉莫德不會(huì)增加胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高和肝損傷等風(fēng)險(xiǎn)[17]，本研究選擇艾拉莫德片與甲氨蝶呤片聯(lián)用意在控制RA患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。曠教授強(qiáng)調(diào)獨(dú)步湯聯(lián)合常規(guī)西藥的目的不僅是提高RA的臨床療效，也可降低胃腸道反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量。曠教授建議在疾病緩解期繼用獨(dú)步湯，每劑分2～3 d服用，后續(xù)研究將探索獨(dú)步湯用于RA緩解期患者的獲益。

綜上所述，獨(dú)步湯聯(lián)合常規(guī)西藥可有效減輕RA患者的臨床癥狀和炎癥反應(yīng)，提高臨床療效，減少不良反應(yīng)。