顧志榮 ，葛斌 ，鄭修麗 ，薛春苗 ，曹俊嶺

1.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000； 2.北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700；3.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078

中成藥是我國臨床實踐的重要依托形式，在醫(yī)療實踐中發(fā)揮著重要作用。中成藥是一個龐大的藥品門類，目前我國藥品監(jiān)督管理部門批準的中成藥（含中藥注射劑，下同）已超1萬個品種，2020年版《中華人民共和國藥典》（一部）共收載1 617種中成藥[1]，《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準·中藥成方制劑》（1～20冊）共收載4 052種中成藥。中成藥在幾乎所有的疾病門類中均發(fā)揮著重要的治療、預防及保健作用，但目前也存在亂用甚至濫用現(xiàn)象[2]。據(jù)統(tǒng)計，70%以上的中成藥處方及90%以上的中藥注射劑處方由西醫(yī)師開具，由于多數(shù)西醫(yī)師未經(jīng)系統(tǒng)中醫(yī)辨證論治培訓，由此造成中成藥的安全性和有效性備受質(zhì)疑[3]。

近年來，中成藥的循證醫(yī)學研究逐漸開展，越來越多的臨床證據(jù)被確立，同時涌現(xiàn)了大量中成藥臨床應用相關指南、專家共識、專家建議、用藥指導、技術規(guī)范、用藥規(guī)范、指導規(guī)范等（本文統(tǒng)稱“中成藥臨床應用指南類”），本文對上述文獻進行歸納總結，以期了解我國中成藥臨床應用指南類建設的發(fā)展現(xiàn)狀、水平定位及存在的問題，并進行相關分析與思考，為我國中成藥臨床應用指南類建設提供參考。

1 文獻檢索

檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Web of Science核心合集、Google學術搜索、ScienceDirect、PubMed、SpringerLink建庫至2021年12月31日發(fā)表的中成藥臨床應用指南類文獻，同時搜集國家中醫(yī)藥管理局、中華中醫(yī)藥學會、國家衛(wèi)生健康委員會及各省/自治區(qū)/直轄市中醫(yī)藥管理局、衛(wèi)生健康委員會、中醫(yī)藥學會及藥學會等機構發(fā)布的中成藥臨床應用指南類文獻。存在多個版本的，僅統(tǒng)計最新版。采用Endnote X8.2軟件對文獻去重后，進行現(xiàn)狀分析、問題歸納與發(fā)展建議。

2 現(xiàn)狀

2.1 總體情況

目前已發(fā)布的485篇中成藥臨床應用指南類文獻均為中文文獻，其中指南類242篇、專家共識類221篇、技術規(guī)范類15篇、指導意見與建議類7篇。將每類文獻進一步分為疾病治療類、藥物應用類、通則類3個亞類，見表1。可知，我國中成藥臨床應用指南類文獻以指南類與專家共識類最多（共占95.46%），亞類以疾病治療類最多（共占77.11%）。

2.2 發(fā)布時間

我國中成藥臨床應用指南類文獻按發(fā)布時間統(tǒng)計見表2?？芍?，21世紀以來我國中成藥臨床應用指南類建設才真正起步；2010年起，中醫(yī)藥臨床應用指南類文獻發(fā)布數(shù)量快速增長，較2000－2009年增長19.73倍，較1999年及以前增長64.14倍，表明2010年起中成藥臨床應用指南類建設進入快速發(fā)展時期；各時期文獻均以指南類和專家共識類最多。

2.3 疾病分類

參考International Classification of Diseases 11th Edition（國際疾病分類第十一次修訂本，ICD-11）[4]，我國中成藥臨床應用指南類文獻按疾病分類見圖1?？芍?，目前發(fā)布的中成藥臨床應用指南類文獻疾病分類較集中，其中消化系統(tǒng)疾病，呼吸系統(tǒng)疾病，循環(huán)系統(tǒng)疾病，皮膚和皮下組織疾病，泌尿生殖系統(tǒng)疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，內(nèi)分泌、營養(yǎng)和代謝疾病共占83.4%，一定程度上反映了中成藥在大病、慢病的治療、預防及保健方面的優(yōu)勢[5]。同時發(fā)現(xiàn)，在腫瘤、感染性疾病、血液及造血器官疾病和某些免疫機制的疾患、肌肉骨骼系統(tǒng)和結締組織疾病、五官疾病等方面的中成藥臨床應用指南類文獻較少（共占12.7%），建設不足。

圖1 我國中成藥臨床應用指南類文獻疾病分類

2.4 證據(jù)級別及推薦類型

我國中成藥臨床應用指南類文獻按證據(jù)級別及推薦類型統(tǒng)計見表3。

表3 我國中成藥臨床應用指南類文獻證據(jù)級別及推薦類型情況［篇（%）］

其中多數(shù)文獻未采用國際公認的GRADE系統(tǒng)證據(jù)分級和推薦標準：指南類中有54.55%、專家共識類中有78.28%、技術規(guī)范類中有100%、指導意見與建議類中有85.71%。有證據(jù)級別與推薦類型的文獻主要集中在指南類（45.45%）和專家共識類（21.72%），證據(jù)級別及推薦類型描述方法見表4。可知，目前已發(fā)布的中成藥臨床應用指南類文獻對證據(jù)級別及推薦類型的描述方法多達19種，級別劃分及推薦所依據(jù)的證據(jù)類型標準不一。文獻證據(jù)分布見表5。可知，目前我國中成藥臨床應用指南類納入的文獻證據(jù)多為≤50例的臨床觀察及其他類文獻，其中指南類中有79.34%、專家共識類中有75.11%、技術規(guī)范類中有86.67%、指導意見與建議類中有71.43%；納入的文獻證據(jù)中包含至少1項隨機對照試驗（RCT）或Meta分析的，指南類中僅16.94%、專家共識類中僅3.61%、技術規(guī)范類中僅13.33%、指導意見與建議類中僅28.57%。

表4 我國中成藥臨床應用指南類文獻證據(jù)級別及推薦類型描述方法［篇（%）］

表5 我國中成藥臨床應用指南類文獻證據(jù)分布［篇（%）］

3 主要問題

3.1 高質(zhì)量臨床證據(jù)較少

目前發(fā)布的中成藥臨床應用指南類文獻證據(jù)級別普遍較低，證據(jù)納入不夠嚴格，來源于RCT、大規(guī)模真實世界研究等的高級別證據(jù)較少，導致強推薦意見較少，且強推薦意見依據(jù)的證據(jù)不足，多數(shù)強推薦依據(jù)的Ⅰ級或A級文獻僅來自于病例≤50例的臨床觀察，體現(xiàn)出其中指導意見的科學性與可靠性不足。究其原因，部分已上市的中成藥在上市前缺乏系統(tǒng)性臨床研究，部分未經(jīng)嚴格的Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗；而上市后缺乏進一步安全性、有效性再評價及作用機制、藥效成分等深入研究[6]。

3.2 證據(jù)分級和推薦標準缺失或不一

目前，世界范圍內(nèi)指南類制訂須遵循國際公認的GRADE系統(tǒng)證據(jù)分級和推薦標準，但我國中成藥臨床應用指南類中有67.22%（326/485）未采用此標準，導致推薦意見的科學性、權威性與公信力不足。而有證據(jù)分級和推薦標準的指南類文獻，應用GRADE系統(tǒng)的規(guī)范性欠佳，對證據(jù)級別與推薦類型的描述多達19種，證據(jù)納入與推薦強度標準不一，主觀性較強、科學性欠缺，普遍存在主觀提升證據(jù)等級的現(xiàn)象，有77.53%（376/485）的強推薦所依據(jù)的Ⅰ級或A級證據(jù)，僅來自≤50例的臨床觀察及其他文獻，體現(xiàn)出中成藥臨床應用指南類制訂過程的不嚴格與低標準。

3.3 面向西醫(yī)師的指南建設不充分

由于中成藥處方主要由西醫(yī)師開具[4]，因此中成藥臨床應用指南類建設應充分考慮西醫(yī)師群體。目前發(fā)布的中成藥臨床應用指南類文獻，文獻名稱采用中醫(yī)證型和/或中醫(yī)病名的極少，僅有指南類17篇、專家共識類6篇、技術規(guī)范類1篇，占總數(shù)的4.95%。雖然目前發(fā)布的中成藥臨床應用指南類文獻名稱中有95.05%采用了現(xiàn)代醫(yī)學病名，但在實際內(nèi)容中卻多采用中醫(yī)證型和/或中醫(yī)病名的形式描述適應證，而未采用現(xiàn)代醫(yī)學語言描述，因此不便于西醫(yī)師理解、閱讀和使用。

3.4 部分文獻修訂不及時

部分中成藥臨床應用指南類文獻超過10年未修訂，許多也無其他可替代指南類發(fā)布，因此對采用中成藥治療相關疾病的指導性降低，尤其對于采用中醫(yī)藥治療具有優(yōu)勢的病種，文獻舉例見表6。

表6 超過10年未修訂的中醫(yī)藥優(yōu)勢病種中醫(yī)藥臨床應用指南類文獻舉例

3.5 部分優(yōu)勢病種中成藥臨床應用指南類建設薄弱

由圖1可知，中成藥在腫瘤（2.5%）、血液及造血器官疾病和某些免疫機制的疾患（2.9%）、感染性疾病（1.7%）、肌肉骨骼系統(tǒng)和結締組織疾?。?.2%）等疾病上的指南建設較薄弱，相關指導性文獻較少，不利于相關中成藥的安全合理使用及風險管控。

3.6 部分指南制訂者的廣泛性與代表性欠缺

中成藥臨床應用指南類的起草單位及起草專家的廣泛性、代表性欠缺：多集中于發(fā)達地區(qū)的部分醫(yī)療機構及研究團隊，未能采用德爾菲法征集全國更廣泛地區(qū)的醫(yī)療機構及專家意見，而部分專家共識僅由個別單位與人員起草，降低了其科學性、權威性與公信力[7]。

4 建議

4.1 加強中成藥臨床試驗研究、提高臨床證據(jù)

高質(zhì)量指南類建設的基礎在于高質(zhì)量的臨床證據(jù)。目前發(fā)布的中成藥臨床應用指南類文獻編制的規(guī)范性、證據(jù)級別與推薦強度均較低，重要原因之一就是高質(zhì)量的臨床證據(jù)較少，這也是限制中成藥發(fā)展與使用的最大瓶頸。從根本上解決這一問題，需要大力開展符合循證醫(yī)學要求的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的大規(guī)模臨床試驗。對于缺乏系統(tǒng)性臨床研究的已上市中成藥進行安全性、有效性再評價，對于待審批的中成藥嚴格開展和審查其臨床試驗，為我國中成藥臨床應用指南類建設提供更多、更堅實的證據(jù)基礎。

4.2 適度擴大中成藥臨床證據(jù)來源

保持中醫(yī)藥特色與適應循證理念并不沖突，中成藥臨床應用指南類建設可適當側重于臨床證據(jù)的積累過程及證據(jù)類型多元化[8]。根據(jù)中醫(yī)藥自身特點，可在RCT之外適度擴大證據(jù)來源，如來源于古代經(jīng)典名方的中成藥，可納入古代醫(yī)案文獻等相關人用經(jīng)驗作為評價證據(jù)。還可充分利用互聯(lián)網(wǎng)技術，疏通不同醫(yī)療機構、不同地域間的數(shù)據(jù)壁壘，分析我國幾十年來積累的中成藥臨床大數(shù)據(jù)，進行大規(guī)模的真實世界研究并納入證據(jù)來源。

4.3 嘗試建立符合中醫(yī)藥特點的證據(jù)分級和推薦標準

除規(guī)范引入GRADE標準外，更有價值的思路是嘗試建立符合中醫(yī)藥自身特點的證據(jù)分級和推薦標準體系。對此，學術界已開展了一些有益探討，如基于“證據(jù)體”的中醫(yī)藥臨床證據(jù)分級標準[9]。

4.4 加強以現(xiàn)代醫(yī)學語言描述指南內(nèi)容

中成藥臨床應用指南類建設應主要面向西醫(yī)師，采用現(xiàn)代醫(yī)學語言描述適應證，其關鍵難點在于中醫(yī)證型及病名與西醫(yī)病名的轉化。中醫(yī)證型是各種癥狀的高度概括，由于體系不同，辨證用藥對于西醫(yī)師來講往往“晦澀難懂”，但癥狀對于中、西醫(yī)是相通和普適的。因此，在中成藥臨床應用指南類制訂時，應特別注重對臨床癥狀的描述、提取、解讀與總結，與西醫(yī)疾病癥狀相對照或轉化，達到類似辨證的作用。正如張伯禮院士所言，應將中醫(yī)辨證施治表述轉化成按西醫(yī)疾病分型、分期、分證、分癥狀的臨床表達，讓西醫(yī)“看得懂、易掌握、會使用”[10]。另外，目前越來越多的中成藥臨床試驗適應證采用西醫(yī)疾病名，如芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭[11]，參松養(yǎng)心膠囊治療冠心病室性早搏[12]、陣發(fā)性房顫[13]、緩慢性心律失常[14]，參芪降糖顆粒治療2型糖尿病[15]等，在中成藥臨床應用指南類制訂中可直接描述為西醫(yī)病名，或在適應證描述中增加西醫(yī)病名，便于西醫(yī)師理解和使用。

4.5 進一步規(guī)范和完善中成藥說明書

說明書是中成藥的法定用藥依據(jù)，也是指南制訂的重要參考。由于歷史原因及早期臨床試驗限制，部分中成藥說明書表述不夠規(guī)范與詳細，普遍存在信息不完善或項目缺失等情況，如量化表述、藥物相互作用提示、特殊人群用藥等[16]，這些都對指南制訂造成了不便。因此，進一步規(guī)范和完善中成藥說明書，對于促進中成藥臨床應用指南類建設至關重要。應以安全用藥及循證醫(yī)學證據(jù)為“雙核心”，完善不良反應、禁忌、注意事項、特殊人群用藥等項目，明確適應證的現(xiàn)代醫(yī)學病名及不同人群用法用量差異。目前，關于中成藥說明書修訂可參考《上市中成藥說明書安全信息項目修訂技術規(guī)范》系列團體標準[17]。

4.6 根據(jù)最新臨床證據(jù)及時修訂指南

目前，中醫(yī)藥循證醫(yī)學研究得到國家重視與大力支持，2019年成立了中國中醫(yī)藥循證醫(yī)學中心，旨在大力推動中醫(yī)藥循證醫(yī)學發(fā)展，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化及走向世界提供強有力的保障[18]。眾所周知，任何臨床指南或共識都是僅基于當前可得的最佳證據(jù)，必然存在局限性，對于中成藥來說更是如此。因此，根據(jù)最新出現(xiàn)的臨床證據(jù)及時修訂中成藥臨床應用指南類，不斷提高其科學性、實用性至關重要。當前，越來越多的中成藥開展了規(guī)范的RCT研究，安全性、有效性得到了循證醫(yī)學證據(jù)支持[11-12]，為及時修訂相關指南提供了基礎。

4.7 進一步加強中成藥在大病、慢病治療中的指南建設

惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病及并發(fā)癥等大病、慢病是嚴重威脅人類健康、生活質(zhì)量與壽命的疾病群，中醫(yī)藥未病先防、既病防變、急則治標、緩則治本的理念，對于大病、慢病的預防、治療、保健等具有得天獨厚的優(yōu)勢，能夠與現(xiàn)代醫(yī)學互為補充，取長補短，互相促進[19-21]。以腫瘤為例，目前普遍認為，中成藥在輔助治療、協(xié)同減少放化療不良反應、降低放化療劑量、改善患者生活質(zhì)量及控制并發(fā)癥等方面，能夠發(fā)揮明顯優(yōu)勢[22]。中成藥應進一步積極融入大病、慢病的現(xiàn)代規(guī)范化治療體系與治療方案中，努力進行循證醫(yī)學研究，加快中成藥臨床應用指南類建設，為中成藥在大病、慢病治療中發(fā)揮更大作用保駕護航。

4.8 國家層面統(tǒng)一標準，制訂和發(fā)布指南

目前已發(fā)布的中成藥臨床應用指南類文獻，制訂標準不一，質(zhì)量參差不齊，編寫單位紛雜，缺乏統(tǒng)一領導與組織協(xié)調(diào)。應建立統(tǒng)一標準的中成藥臨床應用指南類問題清單，由國家藥典委員會、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局、中華中醫(yī)藥學會等層面統(tǒng)一組織編寫、發(fā)布更多符合國際指南建設標準的、實用性強的中成藥臨床應用指南類文件。

4.9 積極參考應用已發(fā)布指南

目前發(fā)布的中成藥臨床應用指南類文獻，是說明書外中成藥合理用藥的重要參考，對于西醫(yī)師安全合理使用中成藥具有重要的參考價值，能夠對中成藥合理使用起到一定的規(guī)范作用，但在臨床診療中并未得到廣泛的實際應用，因此應進一步在臨床實踐中積極參考使用，并隨時提出修訂意見。此外，國家中醫(yī)藥管理局2017年發(fā)布了《24個專業(yè)105個病種中醫(yī)診療方案（試行）》及《24個專業(yè)105個病種中醫(yī)臨床路徑（試行）》，可以作為中醫(yī)臨床的重要參考，但均無證據(jù)等級與推薦強度描述，普及使用也不夠理想。

5 結語

本文探討了我國中成藥臨床應用指南類建設的發(fā)展現(xiàn)狀、水平定位及存在的問題。目前存在的問題與中成藥的獨特作用特點、上市前及上市后的RCT研究水平、真實世界研究數(shù)據(jù)壁壘、國際和國內(nèi)用藥環(huán)境等客觀條件制約密不可分。隨著我國中成藥循證醫(yī)學研究的發(fā)展、臨床試驗水平的提高及中醫(yī)藥指南制訂標準的逐步規(guī)范化，相信目前存在的問題將逐步得到解決，我國中成藥臨床應用指南類建設必能成為中成藥安全合理使用的重要支撐。